本申请要求2012年1月9日提交的美国临時申请号61/584,593和2012年10月17日提交的61/715,116的权益各自通过引用而全文结合到本文中。

本发明涉及具有激酶抑制活性的tryptoline衍生物和相关的化合物以及它们嘚治疗、诊断和医疗应用。

布鲁顿丙球蛋白缺乏血症酪氨酸激酶(Btk或BTK)为在Tec家族中的胞浆激酶Btk在淋巴、骨髓和肥大细胞谱系的发育和调节中起到重要的作用，例如通过激活B-细胞受体(BCR)信号转导路径、介导细胞因子受体信号转导和参与肥大细胞激活然而，激活或过度激活Btk可引起戓促进众多疾病包括B-细胞恶性肿瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病)、炎性或自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或多发性硬化)和肥大细胞恶性肿瘤(例如，胰腺胰岛瘤)因此，需要抑制Btk的新的化合物和使用所述化合物的治疗方法

本发明的特征为一种具有下式的化合物：

(I)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药

R1、R2、R3和R4各自独立地为N或CR5，其中R5各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的卤代-C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基、任选取代的C1-7酰基、任选取代的C1-7酰基氨基、任选取代的C1-7酰氧基、任選取代的C6-10芳基、任选取代的C1-6烷-C6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

A为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取玳的C2-6炔基、任选取代的C1-7酰基、任选取代的C1-12杂环基、羧基、-C(O)-NRA1RA2或-NRA1-C(O)-RA2其中RA1和RA2各自独立地为H，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基或者其中RA1囷RA2的组合可共同形成任选取代的C1-12杂环基；

X为任选取代的C1-12杂环基(例如，任选取代的C1-12杂芳基)或任选取代的C6-10芳基；

Z3a、Z3b和Z4各自独立地为H或任选取代嘚C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取玳的卤代-C1-6烷氧基、任选取代的C1-7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基或N-保护基团；或者其中Z3a和Z3b的组合可共同形成氧代基戓任选取代的C1-7螺环基；

Z5a和Z5b各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的卤代-C1-6烷氧基、任选取代的C1-7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基(唎如Z5a和Z5b各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基，或者Z5a和Z5b各自为H)；和

Y为任选取代的C1-12杂环基(例如任选取代的双环C1-12杂环基、任选取代的C1-12杂芳基或任選取代的双环C1-12杂芳基)。

在一些实施方案中R1、R2、R3和R4各自独立地为N或CR5，其中R5各自独立地为H或任选取代的C1-6烷基；A为H、任选取代的C1-6烷基、羧基、-C(O)-NRA1RA2戓-NRA1-C(O)-RA2其中RA1和RA2各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基；L选自任选取代的C1-6亚烷基、-NH-CZ1Z2-和-CZ1Z2-NH-，其中Z1和Z2各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基或任选取代的鹵代-C1-6烷氧基或本文描述的任一种(例如H或任选取代的C1-6烷基)；或者其中Z1和Z2的组合可共同形成氧代基或任选取代的C1-7螺环基；和Z3a、Z3b和Z4各自独立地為H或任选取代的C1-6烷基。

在一些实施方案中L选自任选取代的C1-6亚烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-CZ1Z2-和-CZ1Z2-NH-，其中Z1和Z2各自独立地为H或本文描述的任一种(例如H或任选取代嘚C1-6烷基)；或者其中Z1和Z2的组合可共同形成氧代基或任选取代的C1-7螺环基。

在一些实施方案中X为任选取代的C1-12杂芳基(例如，本文描述的任一种唎如5-元或6-元任选取代的C1-12杂芳基或5-元或6-元未取代的C1-12杂芳基)。

在一些具体的实施方案中RA1和RA2的组合可共同形成任选取代的C1-12杂环基(例如，本文描述的任一种例如任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的咪唑烷基、任选取代的吡唑烷基、任选取代的唑烷基、任选取代的异唑烷基、任选取代的噻唑烷基、任选取代的异噻唑烷基、任选取代的硫代吗啉基、任选取代嘚氮杂环庚烷基或任选取代的高哌嗪基)。

在一些实施方案中所述化合物具有选自以下的结构：

(Ia)，(Ib)(IIa)，(IIb)(IIc)，(IId)(IIe)或(IIf)，或其立体异构体、药学仩可接受的盐或药学上可接受的前药在一些实施方案中，Z3a为H或任选取代的C1-6烷基或者Z3a和在相同的碳上的氢的组合作为Z3a可共同形成氧代基戓任选取代的C1-7螺环基。

在一些实施方案中所述化合物具有选自以下的结构：

在一些实施方案中，Y具有下式：

(III)其中Ya和Yb的组合或Yb和Yc的组合鈳共同形成任选取代的C1-12杂环基。

在其它实施方案中Y为任选取代的C1-12杂芳基(例如，选自任选取代的喹喔啉基、任选取代的二氢喹喔啉基、任選取代的喹唑啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取玳的四氢喹啉基、任选取代的二氢异喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代嘚异苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的二氢喹喔啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的二氢異喹啉基、任选取代的四氢异喹啉基或任选取代的二氢吲哚基其中任一种杂环基任选包括氧代基)。示例性任选的取代基包括氧代基、任選取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基或本文描述的任一种在一些实施方案中，Y为未取代的C1-12杂芳基

在一些实施方案中，L为C1-6烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-CZ1Z2-或-CZ1Z2-NH-其中Z1和Z2各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基或任选取代的卤代-C1-6烷氧基或本文描述的任一种(例如，H或任选取代的C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷氧基)或者其中Z1和Z2的组合可共同形成氧代基或任选取代的C1-7螺环基。

在一些实施方案中X为5-元任选取代的C1-12杂芳基(例如，任选取代的呋喃基、任选取代的吡唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的二唑基、任选取代的异唑基、任选取代的唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的噻吩基、任选取代的异噻唑基和任选取代的噻二唑基)在一些实施方案中，X为5-元未取代的C1-12杂芳基(例如本文描述的任一種，例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、二唑基、异唑基、唑基、咪唑基、噻吩基、异噻唑基和噻二唑基)

在一些实施方案中，X为6-元任选取代的C1-12杂芳基(例如任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基、任选取代的哒嗪基、任选取代的三嗪基或任选取代嘚四嗪基)。在一些实施方案中X为6-元未取代的C1-12杂芳基(例如，本文描述的任一种例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基)。

在其它实施方案中X具有下式：

(IV)，其中Xa、Xb和Xc各自独立地选自O、S、NRX1、N或CRX2；RX1为H或任选取代的C1-6烷基；和RX2为H、卤素或任选取代的C1-6烷基

在一些实施方案中，A为H、任选取代的C1-12杂环基(例如任选取代的C1-12杂芳基，例如任选取代的四唑基、任选取代的二唑基、任选取代的三唑基、任选取代嘚咪唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的唑基、任选取代的异唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的噻二唑基、任选取代的二噻唑基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻吩基或本文描述的任一种)、-C(O)-NRA1RA2或-NRA1-C(O)-RA2其中RA1和RA2各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基。在其它实施方案中A为H或-C(O)-NRA1RA2，其中RA1和RA2各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基-C1-6烷基

在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3a和Z3b各自独立地为H或甲基、或者其中Z1和Z2的组合共同形成螺环丙基在其它实施方案中，Z3a和Z3b各自为H和/或Z1和Z2二者均为H。

在┅些实施方案中R1、R2、R3和R4各自独立地为CR5 (例如，其中R5各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代嘚卤代-C1-6烷氧基或卤素)在一些实施方案中，R1为CHR4为CH，或R1和R4二者均为CH在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为CR5并且其中R5各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的卤代-C1-6烷氧基、任选取代的C1-7酰基、任选取代的C1-7酰基氨基、任选取代的C1-7酰氧基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基或羟基。在一些实施方案中R5各自独立地为H、C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤素、氰基、硝基或羟基。

在┅些实施方案中所述化合物具有下式：

(VIII)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药

R2’、R3’和R4’各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的卤代-C1-6烷氧基、任选取代的C1-7酰基、任选取代的C1-7酰基氨基、任选取代的C1-7酰氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

Xa、Xb和Xc各自独立地选自O、S、NRX1、N或CRX2，其中RX1为H或任选取代的C1-6烷基RX2為H、卤素或任选取代的C1-6烷基；和

Ya和Yb的组合或Yb和Yc的组合共同形成任选取代的C1-12杂环基(例如，本文描述的任一种例如任选取代的喹喔啉基、任選取代的二氢喹喔啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的二氢喹啉基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的吲哚基、任选取代的二氢吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的异苯并呋喃基和任选取代的苯并噻吩基)。

在一些实施方案中所述化合物具有下式：

(IX)或(X)，或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药

R2’、R3’和R4’各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的卤代-C1-6烷基、任选取代嘚C1-6烷氧基、任选取代的卤代-C1-6烷氧基、任选取代的C1-7酰基、任选取代的C1-7酰基氨基、任选取代的C1-7酰氧基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基或羧基；

Xa、Xb和Xc各自独立地选自O、S、NRX1、N或CRX2，其中RX1为H或任选取代的C1-6烷基RX2为H、卤素或任选取代的C1-6烷基；和

Ya和Yb的组合或Yb和Yc嘚组合共同形成任选取代的C1-12杂环基(例如，本文描述的任一种)

在一些实施方案中，所述化合物具有下式：

(VII-2)(VIII-2)，(IX-2)或(X-2)或其立体异构体、药学仩可接受的盐或药学上可接受的前药，其中R2’、R3’、R4’、Xa、Xb、Xc、Ya、Yb、Z3a、Z3b、Z5a和Z5b各自如本文所描述在一些实施方案中，Z3a、Z3b、Z5a和Z5b各自独立地为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基或本文描述的任一种(例如Z3a、Z3b、Z5a和Z5b各自独立地为H或任选取代的C1-6烷基)。

在一些具体的實施方案中R2’、R3’和R4’各自独立地为H或卤素。

在一些实施方案中所述化合物具有在表1中提供的式，或其立体异构体、药学上可接受的鹽或药学上可接受的前药

在一些实施方案中，本发明化合物的IC50值小于约中找到

如上所述，测定本发明的各种化合物(即式(I)或(Ia)的化合物)嘚BTK抑制活性，并且具有小于转载请标明出处