1.5 细胞、基因、双螺旋、蛋白质、遗传信息：触动上帝的封印 - 简书
1.5 细胞、基因、双螺旋、蛋白质、遗传信息：触动上帝的封印
生物医学是医学的分支，负责将生物技术和其他自然科学理论应用于临床实践。生物医学主要运用生物学和生理学知识。 生物医学与健康和生物学领域关联，从上世纪以来一直在健康系统中扮演着重要角色。生物医学有许多的分支学科和专业领域：分子生物学，生物化学，生物技术，细胞生物学 胚胎学，纳米生物技术，生物工程，实验室医学生物学，细胞遗传学，遗传学，基因疗法生物信息学，生物统计学，系统生物学，微生物学，病毒学，寄生虫学生理学，病理学，药理毒理学，许多人认为生命科学可以应用于医学。
　　生物医学飞速发展、内容繁多、信息庞杂。对于非专业人士，从学术角度理解生物医学非常不易。本章采用从细胞、基因、双螺旋、蛋白质、遗传信息的逐级深入对生物医学做一个切片，期望这份快照，能帮助读者快速了解生物医学。
神经解剖图-来自维基百科
前细胞时代：
　　细胞被发现之前，人类对生物构造的了解停留在组织和器官层面。对人体结构深入研究是在宗教和社会禁忌被突破后，才确立了解剖学的地位。显微镜等观察微观结构的技术手段出现前，解剖学主要在巨观尺度。　　解剖学确立之前，公元前五世纪，古希腊希波克拉底（被西方尊为“医学之父”）提出人体有血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁四种体液组成。中国传统医学经典《黄帝内经》之《灵枢 阴阳二十五人》运用阴阳五行学说，将人体质和构造与“木火土金水”五行元素对应。后世中医学者提出了更多人体体质划分的方法。古典分类方法受技术手段和理论高度所限，多是主观猜测结合部分经验的臆断，是朴素人体结构和体质理论。这些理论还在传统医学和巫术类命运预测中应用，其生命力之强大令人叹为观止。　　解剖学（尤其是人类解剖学）源远流长，古今中外均有不同程度涉及。欧洲文艺复兴后解剖学登堂入室，成为神秘而受到尊敬的学科。普通吃瓜群众对解剖尸体研究人体构造的那群奇怪的人表示不明觉厉。现在情形也是如此，最近经常看到整形外科医生为了显示自己的“专业”，在微博和各种自媒体上发表自己的团队第N次解剖人头的报道，有些还有“一图胜万言”的图片作证。显微镜发明后，让人类跨越自然视觉的天花板，人类解剖学向微观发展。
罗伯特.胡克 想象肖像 此君用显微镜发现了细胞，可惜那时没有照相机
细胞时代：
　　细胞由罗伯特·胡克于1665年发现。他透过显微镜观察软木塞时看到一格一格的细胞壁，命名为细胞。当时罗伯特·胡克所看到的细胞只是细胞壁，还不是现在所定义的细胞。
现代细胞理论的内容包括：
所有生物均由一个或多个细胞组成；
细胞由原已存在的细胞分裂而来；
生物最重要的功能在细胞内完成；
所有细胞均包含有控制功能和传递繁殖信息所必须的遗传物质。
　　对人类长生梦想最具吸引力的分支学科是细胞生物学。细胞生物学是研究细胞的形态结构、生理机能、发育、生活史，以及各种胞器及讯息传递路径的学科，可根据研究尺度来分类，包括显微水平，超微水平和分子水平等不同层次研究细胞的结构、功能及生命活动。
人类T细胞的扫描电子显微镜图片
　　“人体是数十万亿个细胞（局部样本实验估计总计约3.72 Ｘ 1013个）组成的，如果细胞不健康，出问题，活力不足，那么整个人肯定也会不健康，进入亚健康或者疾病状态。我们的产品激活每一个细胞，让细胞焕发青春，活力四射，甚至延缓细胞衰老，逆转时光，所以我们的产品是您的不二选择。”　　这样的商业宣传虽然简单，但容易理解获得共鸣，实际效果很好。细胞理论已经深入人心。细胞数量巨大，您被推销的产品往往根据一个巨大的单位数量定价，往往价格惊人。　　在推销中，干细胞、间充质干细胞、胎盘干细胞、活细胞、粒细胞、中性粒细胞、免疫细胞、T-细胞、B-细胞、巨噬细胞、癌细胞...这些名词经常出现，其实没有经过严格分类和组织，大多用来显示“专业”。实际情况是胡乱堆砌细胞名词，在稍有常识的人看来，往往透出的是不专业。本书的一个任务就是让读者掌握必要常识，拒绝不专业的忽悠。　　细胞时代刚刚开始，细胞作为人体的基本单元，也许隐藏了打开长生大门的钥匙。所有比细胞更微观的生物医学技术也需要在细胞尺度上发生效果。因此，细胞是生物医学的立足之处，往宏观方向追求效果，往微观方向研究机制。
孟德尔，很多中学时代被生物学里面杂交豌豆弄得欲仙欲死的人们要记住他
基因时代：
　　基因一词来自希腊语，意思为“生”。是指携带有遗传信息的DNA序列，是控制性状的基本遗传单位，亦即一段具有功能性的DNA序列。基因通过指导蛋白质的合成来表现所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状（差异）表现。人类约有两万至两万五千个基因。　　尽管我们现在看到的基因如此定义，可是发现基因、让后人作出“基因位于染色体上”的人却是奥地利人孟德尔，他那著名的杂交豌豆实验让笔者中学时非常迷惑，差点儿因为那玩意考不上大学。基因时代从孟德尔开启。孟德尔（格雷戈尔·约翰·门德尔，德语：Gregor Johann Mendel，日－日）是一位奥地利遗传学家，天主教圣职人员，遗传学的奠基人。　　孟德尔的成就载入科学史。因为他在在19世纪奠定遗传学，指导了后世基因时代。豌豆实验入选中学教材，理由非常充分。简洁规整严谨的实验方法，得出科学无疑的结论和推论。简直可以比拟欧式几何的完美属性。　　上帝把生命秘密写进每一个细胞，每个细胞里记录者生命的一切。　　这是对基因学说的感性总结。大量生物医学家认为：所有疾病都是基因病（他们认为外伤不算病）。在人类治疗疾病、求取长生的慢慢长路上，基因就像一盏指路明灯。人们知道答案就在那里，只要朝着那个方向努力即可。　　基因科学快速发展是生物医学甚至整个生物学乃至更多学科的重大利好。更是“长生不老”的重大利好。比如“找到抑制端粒体变短的方法”、“找到定制基因突变的方法”等都被认为是解决顽固疾病和通向长生不老的道路。
基因检测：认识自己的第一步
基因检测，已经成为神器：
身份鉴识/亲子关系鉴定/追溯祖源；
单基因/染色体遗传疾病诊断与带因筛检；
临床预防医学：多基因遗传疾病基因检测；
先天体质/特质潜能分析。
　　过去十几年，基因检测商业化迅猛。身份识别早就不在话下；遗传疾病预警已经从奢侈医疗项目下移到普通医疗服务；先天体质和特质分析被用于儿童天赋测试深受父母们重视。甚至很多人晒出了自己祖源遗传关系，非常有趣。
基因检测：也曾经有过伦理学争论
　　基因时代方兴未艾，每年都带来巨大惊喜。每个人的基因库都是一个巨大的数据挖掘对象。目前我们缺乏的是如何从个体基因库里面挖掘出有实用价值的结果。
双螺旋：意义不仅仅是结构，而是上帝的趣向
双螺旋时代：
　　DNA双股螺旋的模型于1953年由华生和克立克发表在《自然》杂志。　　DNA双螺旋结构是核酸结构，是指如DNA与RNA的核酸生物分子结构。从化学角度上讲，DNA与RNA非常相似。DNA与RNA的结构常分为四个不同水平：一级、二级、三级及四级。现在科学家能够直接计算出DNA机械性质，解出了许多关于DNA机械性质的数据。关于DNA机械性质的研究，包括不同型态的DNA双螺旋、DNA超螺旋、非螺旋型态、碱基配对键结、熔点等。
DNA双螺旋结构，20世纪最重大的科学发现之一
　　双螺旋结构的重要性被低估，被称为DNA之父的詹姆斯·沃森写了一本书，《双螺旋：发现DNA结构的故事》。该书笔法独特，科学价值很高。发现DNA的结构是20世纪科学界重大的事件之一。这本书后面几节，是一部结构严谨、情节动人的剧本。它把新概念的诞生描绘得栩栩如生，把许多扣人心弦的情节逐步推向全剧的高潮。
肌球蛋白三维结构的飘带图，其主要由α螺旋所构成。这种蛋白质是第一个通过X射线晶体学解析其结构
蛋白质时代：
　　在18世纪，安东尼奥·弗朗索瓦和其他一些研究者发现蛋白质是一类独特的生物分子，他们发现用酸处理一些分子能够使其凝结或絮凝。当时他们注意到的例子有来自蛋清、血液、血清白蛋白、纤维素和小麦面筋里的蛋白质。荷兰化学家格哈杜斯·约翰内斯·穆德对一般的蛋白质进行元素分析发现几乎所有的蛋白质都有相同的实验式。用“蛋白质”这一名词来描述这类分子是由穆德的合作者永斯·贝采利乌斯于1838年提出。
　　蛋白质（旧称“朊”）是大型生物分子，或高分子，由一个或多个氨基酸残基组成的长链条组成。氨基酸分子呈线性排列，相邻氨基酸残基的羧基和氨基通过肽键连接在一起。蛋白质的氨基酸序列是由对应基因编码。除了遗传密码所编码的20种“标准”氨基酸，在蛋白质中，某些氨基酸残基还可以被改变原子的排序而发生化学结构变化，从而对蛋白质进行激活或调控。多个蛋白质可以一起，往往是通过结合在一起形成稳定的蛋白质复合物，发挥某一特定功能。　　蛋白质定义很拗口，不好理解。这里有一个简单的类比：　　蛋白质就是我们手机的存储器，大家常说的16GB、32GB、64GB、256GB说的就是手机存储器，存储器里面存有照片和程序。照片我们可以直接看到，程序的运行结果往往不可预测，否则大量游戏就非常无聊了。蛋白质具有多级结构，不但可以存储大量信息，而且还可以执行复杂的功能。就行我们在手机屏幕上看到美丽的动画，不必关心手机程序经过何种复杂计算才有那个画面，而只是关注画面本身。蛋白质对生物（我们每个人）来讲就是这样，存储庞杂的信息，执行精细的功能，让我们感到快乐和沮丧，让我们精力充沛或者疲惫不堪，让身体抵抗病毒杀死变异细胞，让身体逐渐衰老......　　人体内蛋白质种类繁多，各司其职，似乎具有智慧一样完成者各种不可思议的工作。生物医学、分子生物学家大量研究聚焦在蛋白质。健康的身体各项蛋白质指标良好，生病的身体很多蛋白质指标出现问题。蛋白质疗法是生物医学的重要手段，是精准医疗的重要武器，往往收获神奇的效果。　　蛋白质是人类摄取营养的重要成分，营养学认为营养分类主要是：蛋白质、脂肪、糖类、矿物质、维生素、水六大成分。蛋白质排在第一位是近年的事情，原因是蛋白质重要性逐渐被认识。
酶己糖激酶被显示为常规的球-棒分子模型。为了显示比例，在右上角标出它的底物，ATP和葡萄糖
　　蛋白质有一个有趣的问题，难倒了很多人：人体总共有多少种蛋白质？　　有人从基因编码计算，人体大约有3万个（26588个）蛋白质编码序列，有一半以上的基因存在选择性剪接，每一个选择性剪接的基因平均有3个左右不同的转录本。就是说人体蛋白质总数是3X3万=9万左右。
　　实际上，蛋白质的组成主要由三方面决定的
氨基酸的种类
氨基酸的排列顺序
肽链的空间结构
　　其中空间结构千变万化根本就无法算出来，而肽链长度也不固定。　　另外，每个人的外在表现型也不一样可能你有的蛋白质而别人却没有，没有办法给出统一的回答。
　　蛋白质总数无法计算，或者说无穷大。好似“世上没有两片完全相同的树叶，也没有两片完全相同的雪花”这个论断。蛋白质变幻莫测，目前人们了解到的内容非常少。好在人类科学家功利心很强，总是拿着问题去研究，若干种重要的蛋白质及蛋白质作用机制被充分解读，有了备受重视的精准医疗。　　蛋白质平常到经常吃的鸡蛋白和牛奶，神秘到数量无法计算而且每种都有重要功能。一针免疫球蛋白价格贵得吓人效果好得也惊人，各种氨基酸成为保健品售价昂贵原因就是蛋白质如此重要。
　　蛋白质时代刚刚开始，对人类长生梦想来讲，蛋白质是另一条圆梦之路，科学家越来越相信这条路也通向正确的终点。
迈克尔_沃特曼教授作题为《沿着欧拉图阅读DNA序列》的学术演讲
生物信息学时代：
　　生物信息学利用应用数学、信息学、统计学和计算机科学的方法研究生物学的问题。生物信息学的研究材料和结果就是各种各样的生物学数据，其研究工具是计算机，研究方法包括对生物学数据的搜索（收集和筛选）、处理（编辑、整理、管理和显示）及利用（计算、模拟）。目前主要的研究方向有：序列比对、基因识别、基因重组、蛋白质结构预测、基因表达、蛋白质反应的预测，以及建立进化模型。
　　迈克尔·斯宾塞·沃特曼（Michael Spencer Waterman），美国生物信息学家，是计算生物学领域的创始人之一。他提供了最广泛使用的史密斯-沃特曼算法（与坦普尔·史密斯共同研发）是许多DNA序列比较方案的基础。1988年，沃特曼和埃里克兰德的发表具有里程碑意义的论文，描述了一项用数学模型进行印迹法作图的工作。这为许多后来的DNA作图和测序项目，特别是人类基因组计划奠定了理论基础。
　　生物信息学是生物医学的支柱学科，没有生物信息学就没有生物医学的飞速发展。以天气预报类比，很早以前科学家就列出了天气预报的方程式，可是计算工具落后，那时候如果今天开始计算明天天气，结果出现的时候已经过去了一年。生物信息学要为生物信息计算找到优美高效的算法，让隐藏在生物编码后面的有价值的内容展现出来并为我所用。最近河北科技大学的韩春雨团队的发明了一种新的基因编辑技术——NgAgo-gDNA引起广泛争议，原因是还没有其他人可以重复出来。这项技术与生物信息学意义同样重大。亟需获得重复和认可。
韩春雨：饱受质疑的基因编辑新技术发明人
　　生物信息学面对海量生物数据，类比数据挖掘，非生物领域的数据挖掘比生物领域的数据挖掘完全不是一个数量级，可能数量级差别非常惊人。　　目前流行的生物信息学软件工具是BLAST（基本局部比对搜寻工具）和FASTA是目前使用得最为频繁的两套数据库搜索程序。它们的功能相近，都是把用户提交的一个核酸序列或蛋白质序列拿去与指定的数据库中的全部序列作比较。一般认为，BLAST运行速度快，对蛋白质序列的搜寻更为有效。FASTA运行较慢，对核酸序列更为敏感。也有基于网页交互的软件如STING，用于结构生物信息学的分析。这些工具是信息科学与生物科学紧密结合的体现，不久的将来就可以提供极其廉价的自助式基因检测，为精准医疗时代到来吹响号角。
　　为了便于理解生物信息学对我们生活改变的作用，可以这样想：基因检测这样的任务早就已经是非常小的事情了。人类长生的密码何时被生物信息学解码，有人非常乐观，而且乐观的人越来越多。
人类基因组计划第一阶段已于2000年6月完成
人类基因组至今：
　　罗纳德·杜尔贝科最早提出人类基因组定序的科学家之一。他认为如果能够知道所有人类基因的序列，对于癌症的研究将会很有帮助。　　1988年，詹姆士·华生（DNA双螺旋结构发现者之一）成为NIH的基因组部门主管。1990年，开始国际合作。1996年，多个国家招开百慕大会议，以2005年完成定序为目标，分配了各国负责的工作，并且宣布研究结果将会即时公布，并完全免费。　　1998年，克莱格·凡特的塞雷拉基因组公司成立，邀请具基因定序之父的陈奕雄博士担任首席科学家，开发出全世界第一台全自动定序仪，启动了全自动定序的时代来到；赛雷拉宣布将在2001年完成定序工作。随后，国际团队也将完成工作的期限提前。日宣布人类基因组的概要已经完成。　　在基因组计划的研究过程中，陈奕雄博士使用的是霰弹枪定序法，这种方法较为迅速，但是仍需以传统定序来分析细节。
　　人类基因组，又称人类基因体，是智人的基因组，由23对染色体组成，其中包括22对体染色体、1条X染色体和1条Y染色体。人类基因组含有约30亿个DNA碱基对，碱基对是以氢键相结合的两个含氮碱基，以胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）四种碱基排列成碱基序列，其中A与T之间由两个氢键连接，G与C之间由三个氢键连接，碱基对的排列在DNA中也只能是A对T，G对C。其中一部分的碱基对组成了大约2个基因。　　全世界的生物学与医学界在人类基因组计划中，调查人类基因组中的真染色质基因序列，发现人类的基因数量比原先预期的少得多，其中的外显子，也就是能够制造蛋白质的编码序列，只占总长度的1.5%。
《人类基因组工程给美国赚了多少钱？》报告封面
　　人类基因组完成概要后，后续工作一直进行，现在出现了让人担忧的专利问题。从1981年到1995年间，全世界共有1175件DNA序列的专利许可。早期的申请对象主要是机能已知的基因，后来原属于美国国家卫生研究院的克莱格·凡特，将2716件尚未了解功能的基因，反转录成cDNA型式，并且提交专利申请。这些申请受到了当时掌管NIH基因组部门的詹姆士·华生等许多科学家的反对，并且被专利局驳回。　　目前人们对于基因资讯是否应该登记专利仍有争议。由于学术研究并非营利性，因此通常不受这些专利所拘束。此外由于美国政府近年来将专利申请条件提高，因此与DNA有关的专利许可，在2001年之后已逐渐减少。到2005年4月为止，美国国家生计资讯中心所记载的基因资料中，有82%没有专利标示，另外有14%属于私人机构，3%属于公立单位。　　下表显示2006年时每条染色体上的基因数目与专利数目，由于有时候会有多个基因登记成一项专利；或者是一个基因拥有多项专利，因此表中的基因与专利不一定有一对一的关系。
2006年每条染色体上基因数目与专利数目
　　仅从专利争夺和专利数量上就可以感受到世界范围内商业机构和非商业机构对基因组数据的重视。人类基因组数据时至今天依然被各种猜测甚至妖魔化。大约每隔几周，就会有人发来“XX国搜集XX国人基因，研发基因武器灭绝XX国”的耸人听闻的消息。这类消息传播说明，公众已经了解基因的基本特征，知道种族基因拥有共性，把基因信息当成某种隐私。这些情况都是好的，是基因科技的科普成果。
　　无数渠道和文艺作品提醒人们要警惕资本和资本家为了利润的不择手段，人类基因组工程也需要资本的力量。人类基因组的基础工作完成之后，很多方向均出现了巨大商业价值。普通民众除了做看客以外，更应该注重这些成果给我们生活带来什么。
被封印的生命密码是不是就是基因？
　　生命的秘密属于神的领域，长生不老也是神的专利。人类对生命秘密不断解锁，是不是已经触动了上帝的生命封印？
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1.长生简史：突破天花板
1.5 细胞、基因、双螺旋、蛋白质、遗传信息：触动上帝的封印
四十岁才开始思考应该在20岁前思考的问题。作为宇宙的中心，在我看来，你们都是红的。您现在的位置：&&>&&>&&>&&>&正文
作者：新华网
来源：新华网
关键词：万基遗传,乳腺癌,基因,专利
美国最高法院26日作出裁决，要求联邦巡回上诉法院重新审理涉及万基遗传科技公司的基因专利案。
联邦巡回上诉法院专门负责审理专利案件。该院去年7月曾裁定，万基公司可以拥有针对乳腺癌测试基因BRCA1和BRCA2的专利。而美国最高法院在本月20日的一项裁决中确立了一个法理依据：基于自然规律简单应用的诊断方法不能被授予专利。最高法院要求巡回上诉法院重审案件时作出符合上述法理依据的判决。
总部设在盐湖城的万基公司与犹他大学合作，在世界上首次分离出BRCA1和BRCA2基因。这两种基因发生变异将提高女性患乳腺癌及某些类型卵巢癌的风险。万基公司还开发出测试方式，诊断哪些女性这两种基因发生变异。该公司的专利申请要求禁止其他公司开发类似诊断方法。
2010年，位于纽约的一家地方法院在判决中禁止万基公司获得专利。不过，联邦巡回上诉法院推翻了地方法院的判决，支持了万基公司的诉讼请求。代表多个医疗集团、患者以及研究人员的美国公民自由联盟、公共专利基金会等就此向最高法院提起上诉。他们认为，基因是大自然的产物，不应被授予专利，授予基因专利将阻碍而不是促进创新。
由于涉及基因能否被授予专利的问题，这一案件受到生物医学界高度关注。（&）
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(责任编辑：yan.mao)
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生物医学领域：基因治疗的螺旋式发展史
　　【中国化工仪器网 技术前沿】关注生物医学领域的人都知道，近几年，基因治疗领域热点不断：CRISPR基因编辑技术从动物试验再到胚胎试验，现在已经进入临床；癌症免疫疗法在治疗急性淋巴白血病方面取得了显著的效果......基因治疗是怎样一步步走到今天的？中间经历了哪些波折又是因为哪些契机才有今天的成就？是时候系统地了解一下基因治疗的&前世今生&了。　　　　经历几十年的积累，十几年的沉寂与沉淀，从&山穷水尽疑无路&到&柳暗花明又一村&，基因治疗在21 世纪的第二个 10 年，以更稳健的面目重新走上历史舞台：基因治疗研发和临床项目如雨后春笋般涌现，多项基因治疗项目相继在欧美获得批准上市，基因治疗技术改造的细胞免疫（CAR-T）疗法在血液肿瘤及个别实体瘤的治疗中展现了卓尔不群的潜力，在世界范围内引起了研发与投资风暴。毫无疑义，基因治疗是这个时代最耀眼的明星之一，会在未来 5 ～ 10 年厚积薄发，走入寻常医疗机构，惠及大众。　　然而，我们生活在一个信息爆炸和泥沙俱下的时代，又恰逢基因治疗的历史性转折点，如何更好地教育大众、合理引导国家相关政策法规、打通投融资及产业化渠道，成为基因治疗未来发展的三个重要的非科学技术因素，不仅关系着基因治疗产业的兴衰荣辱，更关系着成千上万家庭的安康幸福。　　　　我们希望通过回顾基因治疗历史沿革中的主要事件来探讨如何开展基因治疗，基因治疗的适应症、局限性和潜在危险，以及基因治疗的现状与未来，希望能够给研发人员、大众、管理决策者和投融资界一个以史为鉴的视角。　　　　20年，&弹指间，灰飞烟灭&　　　　基因治疗概念的形成有着非常悠久的历史，最早可以追溯到 1963年，刚好是 DNA双螺旋结构发表 10年，获诺贝尔生理学或医学奖 1 年之后，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚 & 莱德伯格（Joshua Lederberg）提出了基因交换和基因优化的理念。　　　　但是，基因治疗的真正起始和尝试还需要耐心等待：1970 年，一名美国医生试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，试验失败了。尽管这次失败的尝试并未对患者造成伤害，但是在一个对基因、基因工程、病毒载体和疾病都了解不多，对其中某些环节一无所知的&前基因治疗时代&，甚至可以说是前现代生物学和医学时代，在监管完全缺失的情况下，这次实验显然是非常大胆的，某种程度上可以说是鲁莽草率，操之过急。不过，这也从侧面反映了相关疾病的凶险和患者在绝望时治疗需求的迫切。　　　　进入 20 世纪七八十年代，限制性内切酶、DNA 连接酶和逆转录酶等相继被发现，基因重组工程技术得到发展，病毒载体出现，基因治疗的技术体系初步具备。1972 年，美国著名生物学家西奥多 & 弗里德曼（Theodore Friedmann）等人在《科学》（Science）杂志上发表了一篇被广泛认为具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病？》，提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问。到了1977 年，科学家已经可以成功地利用病毒载体在哺乳动物细胞中表达基因。1979 年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的马丁 & 克莱因（Martin Cline）领导的研究组基于钙转的方式，成功把人免疫球蛋白基因导入小鼠的骨髓细胞，用于缺陷小鼠的治疗。至此，人类的基因治疗似乎万事俱备，只欠东风了。于是，1980 年，克莱因在没有获得任何机构批准的状况下对两名危重患者实施了类似小鼠实验的基因治疗，但这次尝试未能获得成功。克莱因失败的尝试受到了广泛而严厉的指责和惩罚，他也因此失去了系主任的职务和NIH（美国国立卫生研究院）的基金。　　　　历史总是颇具戏剧性，没有人预见到正是克莱因这个失败的尝试戏剧性地加速了基因治疗的进展，这也是基因治疗为医疗群体甚至是普通民众所知的开始。这个事件后不久，NIH DNA 重组技术指导委员会组建了基因治疗分委员会。这标志着美国开始从政府和管理层面关注基因治疗，从此基因治疗从缺乏统筹调控的自发性的&游击队&研究，开始有可能走向正规与系统。同时，可以用来参照的基本行业规则与条例也开始酝酿。到了1983 年的冷泉港会议，是否应该发展人类基因治疗已经不再是讨论的问题，取而代之的是应该如何发展和监管基因治疗的研发，什么时候有可能获得初步的成功。　　　　螺旋式前进的基因治疗　　　　随着基因体外扩增，尤其是 PCR（聚合酶链式反应）技术的出现和完善，基因克隆技术日臻成熟，DNA 重组技术和病毒载体也得到进一步发展，分子生物学和细胞生物学开始进入黄金时期。　　　　截至 1990 年，来自多个研究组的一系列工作令人信服地验证了病毒介导的基因纠正和替代的可行性与有效性。对于乐观的研究者而言，基因治疗似乎真的近在咫尺、触手可及了。同年，基因治疗史上最早被正式批准的两项人体试验在美国开始了。其中一项就是广为流传的，被认定为历史上首例基因疗法的临床试验，由 NIH的威廉 & 弗伦奇 & 安德森（William French Anderson）医生领衔的针对重 症 联 合 免 疫 缺 陷 病（SCID） 的 基因治疗。安德森和合作者们首先从 4岁女孩阿莎提 & 德席尔瓦（Ashanti DeSilva）体内抽取白细胞，然后在体外利用逆转录病毒载体将能够正确编码腺苷脱氨酶的 ada 基因插入到德席尔瓦的白细胞基因组中，最后将这些基因工程改造后的白细胞重新输回德席尔瓦体内。之后的检测证明，德席尔瓦体内的白细胞确实可以正确地合成腺苷脱氨酶。不过，德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似的手术，以确保基因疗法的持续性，而且还必须定期注射长效腺苷脱氨酶蛋白。因此，这一基因治疗案例在学界仍然备受争议，德席尔瓦的康复是否代表着基因疗法的成功还难以界定。尽管如此，这一案例在基因治疗发展史上无疑是一个极其重要的里程碑。　　　　另一项试验同样选择了逆转录病毒作为载体，由安德森同史蒂文 & 罗森堡（Steven Rosenberg）博士合作进行，利用肿瘤坏死因子（TNF）基因修饰的肿瘤侵入性淋巴细胞（TIL）对黑色素瘤进行的免疫治疗。　　　　90 年代中后期，伴随着人类基因组研究的迅猛发展，基因治疗领域呈现爆发性扩张。NIH 新批准的基因治疗临床项目中，1990 年仅有 2 例，1993 年、1994 年分别达到 37、38 例,1995 年到 67 例，而 1999 年更是激增到 116 例。截至 2000 年，全世界大约有 4 000 名患者参与了 500 多个基因治疗的临床试验项目，其中 77% 来自美国，69% 是针对癌症治疗。但 是，& 希 望 肥 皂 泡& 随 着1999 年初秋的到来而破灭了：1999年 9 月 13 日，18 岁的美国男孩杰西 &格尔辛格（Jesse Gelsinger）参与了美国宾夕法尼亚大学基因治疗项目并接受腺病毒载体注射，4 天后，格尔辛格因多器官衰竭死亡。依据后来的调查，格尔辛格很可能死于免疫系统对腺病毒载体的过度反应。尽管格尔辛格一家人表现出了令人敬重的宽容和对科学的奉献精神，但格尔辛格的死亡无疑代表着基因治疗进入最黑暗和最艰难的一段时期。客 观 地、 回 顾性地来审视格尔辛格的死亡，至少有一点值 得 我 们 思 考 与 借鉴：尽管有了 80 年代的教训与规则，这个 全 新 的、 高 度 复杂、个体化和涉及患者生命健康的技术领域，对于诸多关键问题缺乏深入、系统的探索与足够的认识。在这种情况下，部分研究者在学术或者产业利益影响下的盲目乐观和激进可能在某种意义上阻碍了基因治疗领域和产业的发展。　　　　格尔辛格的死亡让基因治疗不论从社会舆论、国家政府资助、民间资本还是学术界角度都进入寒冬。然而，&塞翁失马焉知非福&&&如同 20年前克莱因临床试验的失败，格尔辛格事件再次将基因治疗从亢奋的悬崖拉回，摒弃商业诱惑、幻想与狂热，重归学术、希望与理性。　　　　之后几年，零星的有成功可能的基因治疗个案报道开始出现。这些令人振奋的案例无一例外得益于整个领域的快速进展：或者是采用了更优化的载体，或者是对于疾病的机理有了更深入系统的了解，从而能够制定更好的基因治疗策略和方法。这些初步的成功也反映了该领域的韧性、自身纠错能力和逐步的成熟。2000 年，法国巴黎内克尔医院阿兰 & 费希尔（Alain Fisher）领导的研究组报道了两例针对重症联合免疫缺陷症患者的基因治疗初步成功。然而，3 年之后，尽管在 10 例患者中 8 例有很好的治疗效果，但是两个最年轻的患者出现了类似血癌的症状。因此，2003年 1 月，FDA 暂时中止了所有用逆转录病毒来基因改造血液干细胞的临床试验。2003 年 4 月，在基因治疗方面经验日丰的 FDA 经过严格的审核权衡后认为：尽管存在潜在的风险，但是对于罹患如此重症的患者而言，基因治疗利远大于弊，临床试验被允许继续。　　　　正是在这种螺旋式的前进、遇挫甚至是倒退和再前进的过程中，学术界、产业界、FDA 和大众对基因治疗的了解越来越多，因而也能够以更科学的态度，更严格和审慎地对待基因治疗这一&洪水猛兽&，不骄不躁地拥抱成功，理性地直面和包容失败。基因治疗开始缓慢地走出困境，不断有令人鼓舞的成功案例出现，2006 年有了第一例成功的癌症基因治疗，2007 年开始眼病基因治疗尝试&&　　　　21 世纪的第二个 10 年　　　　基 因 治 疗 的 春 天 在 21 世 纪 的第 二 个 10 年 到 来。2012 年， 荷 兰UniQure 公司的 Glybera 由欧盟审批通过，不同于逆转录病毒载体和格尔辛格试验的腺病毒载体，这个项目采用腺相关病毒（AAV）作为载体，用以治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。Glybera 的获批上市开启了基因治疗的新时代。　　　　2014 年，FDA 依 据 临 床 I 期的结果授予了美国圣地亚哥医药公司 Celladon 针 对 心 衰 的 基 因 治 疗药 物 MYDICAR& 突 破 性 疗 法& 的 地位， 这 也 是 FDA 首 次 认 定 的 基 因疗 法。2015 年 和 2016 年，Spark Therapeutics、Bluebird Bio、AVeXis 公 司 在 研 产 品 SPK-RPE65、LentiGlobin 和 FDAAVXS-101 又 相 继获得 FDA 授予的&突破性疗法&资格。&突破性疗法&旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。2015 年 10 月和 12 月，安进公司的溶瘤病毒药物 T-Vec 分别在美国和欧洲获得批准上市，这是基于单纯疱疹病毒（HSV-1）载体的黑色素瘤的基因疗法，成为第一个被批准的非单基因遗传疾病的基因治疗。　　　　截 至 2016 年 2 月， 在 NIH 临 床注册的基因治疗达 2 300 多项。由于潜在的巨大市场和商业利润，接近70%（1 517 项）是癌症的基因治疗，而针对相对更为简单但是市场前景不明的单基因遗传病，仅有 235 项。　　　　2016 年 5 月，全球制药巨头葛兰素史克公司的基因疗法 Strimvelis被欧盟批准上市，成为世界上第一个被批准上市的针对儿童重症联合免疫缺陷病进行基因修复的疗法。该项治疗是基因治疗成功走向临床市场的又一个里程碑。　　　　经过二三十年的失败、探索、再失败、再探索的螺旋式进展，基因治疗开始进入高速发展的阶段，其安全性和有效性开始得到医药监管部门和医药巨头的认可。世界范围内，制药巨头葛兰素史克、诺华、辉瑞、赛诺菲等纷纷通过收购或合作进入基因治疗领域，投入基因治疗药物上市前最后阶段的推动中。传统制药巨头的参与极大地推动了基因治疗临床试验的开展，基因治疗公司开始成为纳斯达克投资人的宠儿。　　　　历经 50 年，只走了一小步　　　　相比国外的风起云涌，国内的基因治疗显得非同寻常的沉寂。中国曾经在 2003 年首次批准了基因治疗药物的上市：今又生，一个腺病毒介导的 p53 病毒载体，用于晚期鼻咽癌患者配合放疗的联合治疗。基于 p53 的癌症基因治疗在欧美是一个重点临床试验方向，但迄今为止没有获得临床批准。这一领域的翘楚 Introgen 公司因为 FDA 未认可其 III 期临床试验结果，缺乏资金流维持而申请破产保护。可想而知，当年支持今又生上市的临床试验数据相当有限，它的批准上市一直存在争议。事实上，该药上市后的临床应用也很有限，2008 年因生产流程问题，CFDA 吊销了该公司的GMP 生产许可。此外，2003 年，CFDA还 批 准 了 rAAV2-hFIX 治 疗 血 友 病 B的 I 期临床试验，可惜并未有后续结果。此后 10 多年，国内没有新的基因治疗临床试验获批实施。2014 年以来，基于基因改造的 CAR-T 疗法在中国异军突起，多家中国本土公司包括西比曼、斯丹赛、科济生物等都获得了较大规模的中外资本，并在临床试验项目上开始显露实力，甚至能够同国际明星企业相抗衡。尽管华人科学家在国际基因治疗领域比较活跃，但总体而言，中国在相关领域的发展和布局还比较欠缺。　　　　基因治疗的商业化之路还没有真正迈出第一步，新药开发的费用不菲，但评估基因治疗药物的潜在价值比较困难，因此定价、支付是个难题。基因疗法费用高昂，保险公司是否愿意为患者买单，即使将来保险公司愿意买单，将会采取何种支付模式，是否应该与治疗的效果相关联，诸如此类问题都还没有解决方案。Glybera 售价是 100 万美元，被批准上市已 3 年多，至今未能真正商业化用于临床。除了价格昂贵与患者人数少之外，另一个原因在于新药商业化有许多繁杂工作，而小生物制药公司缺乏相关经验与能力。葛兰素史克公司的基因疗法 Strimvelis 的上市标志着大型药企真正踏入基因治疗商业化市场。即 便 如 此，Strimvelis 的 定 价 和 费用的支付，也不是一件简单的事情。很长一段时间内，该公司都未公布Strimvelis 的售价。直到 2016 年 8 月，葛兰素史克公司宣布 Strimvelis 的售价为 59.4 万欧元，并保证无效退款，付费可以采取分期付款模式。　　　　显 然， 就 商 业 利 润 而 言，Strimvelis 的上市对葛兰素史克公司是微不足道的。欧洲平均每年仅有15 个 患 者， 收 入 800 万 ～ 900 万 美元，相对于葛兰素史克公司几百亿美元的年销售额实在是微不足道。但是，Strimvelis 研发、市场和商业化途径可能对未来的基因治疗商业化具有重大的影响。制药巨头看重的其实是如何借鉴罕见病的模式，更为精准地针对常见病开展基因治疗，一旦进入基因治疗领域黄金时间，自然就会盈利。因此，如同美国加利福尼亚大学伯克利分校基因治疗专家戴维 & 谢弗（David Schaffer）指出的，从产业整体发展角度而言，基因治疗药物的研发者需要聚焦于众所周知的疾病靶标，造&医学成功良机，且不论能否获得商业上的成功&。只有先获得医学上的成功才有可能为其他基因治疗药物奠定基础，才有基础来谈回报的可能。在基因治疗药物的万里长征路上，&我们的决定必须面向未来，从投资回报的角度来看，我们不奢求从 Strimvelis 获得回报，因为针对罕见病的药物研发为我们提供了一个全新的平台，使我们能在未来获得更大的商机。&葛兰素史克公司的菲奥娜 & 麦克米伦（Fiona McMillan）博士说。　　　　基因治疗未来之路　　　　基因治疗的潜在障碍是什么？未来之路又将如何呢？　　　　载体的局限性：　　　　目前应用的各种载体，尽管经过优化改造，仍然存在各种各样问题，比如免疫原性、整合致突变能力、基因容量、靶向性等，远远无法满足基因治疗对于不同特性载体的需求。未来很长一段时期，对已有载体的生物学研究和优化改造，以及开发更加多样化的病毒和非病毒载体等将是基因治疗研发的关键环节之一。随着基因治疗的目标疾病越来越复杂，对基因治疗的安全性和时效性的要求将会更高。治疗基因的可持续性和可调控性表达是未来基因治疗的又一个重大挑战，解决这些问题需要基础生物学、病理病原学和载体技术的发展。最近非常热门的CRISPR 基因编辑技术，能够解决治疗基因的可调控性和持续性表达等问题，在一定程度上能够降低对基因治疗载体本身的要求。但是，新技术的应用还有很多障碍，例如，如何实现高效体内基因输送并防止潜在的脱靶效应等。　　　　疾病的多样性和复杂性：　　　　目前成功上市和在临床试验中比较有希望的基因治疗项目多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，第一个被批准上市的基因治疗是针对代谢酶的单基因突变疾病。目前，在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T 疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症（SMA）的基因治疗属于这一类。其他病因不清或涉及多个基因的疾病，例如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况会复杂得多，基因治疗方案的设计和载体的选择都是巨大的挑战，基因治疗的路程也更漫长。事实上，已经批准上市的针对黑色素瘤的溶瘤病毒其作用还非常有限，仅有 16% 的患者响应；而针对血液肿瘤的 CAR-T 疗法不仅伴随有严重的不良反应，还只对部分患者有效，而且不能够完全治愈所有响应的患者；在实体瘤的治疗中，CAR-T 疗法的路程就更加漫长了，对于绝大多数实体瘤，还处在基本无效阶段。即使是某些病因和病理都比较清楚的单基因遗传病，基因治疗也会有很大的障碍。　　　　患者的个体性：　　　　在精准医疗时代，个体化是疾病诊疗过程中的一个关键环节。同一种疾病，不同患者，其疾病的程度、动态、组织损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力等可能千差万别。例如，格尔辛格死于腺病毒的免疫反应上，而其他的参与者并没有；在针对胶质瘤的 CAR-T 和 Ad-RTS-hIL-12 的基因治疗临床实验中，分别有 3 名患者死亡，但也有部分患者获得了一定的治疗效果，因此如何预测和利用个体性将是未来基因治疗临床转化过程中的关键点。在基因治疗发展的初期，个体化的问题很难真正得到解决，因为患者的个体性难以通过动物实验来模拟或研究，很大程度上需要依赖于具体的临床实践，或者是未来全新的可以直接模拟人类个体性的体内体外模型的建立。如何做好科普与沟通，教育群众、患者和政策制定与监管者更科学和理性地应对个体化的不确定性所带来的挫折与不测，也将是基因治疗临床转化过程中不容忽视的环节。　　　　基因治疗的社会性：　　　　如何监管、审批、定价、支付，以及如何改进我们现有的医疗和支付体系，是基因治疗商业化过程中必然遇到的问题。由于伦理和技术的局限性，目前基因治疗还主要在体细胞层面，随着技术的进展和患者的迫切需求，针对精子、卵子和合子的操作只是一个时间问题。2015 年 2 月，英国批准了以第三方线粒体为载体的针对生殖细胞的基因治疗，用以修复由于母亲卵子的线粒体缺陷所导致的疾病，打破了不针对非体细胞进行基因治疗的成规。如何界定类似项目中的技术风险和伦理学问题将会是一个巨大的挑战，比如如何评价基因治疗带来的长期甚至隔代风险，如何界定必须的以医疗为目的的基因治疗和以优生优育为目的的基因增强&&这是异常复杂的技术和社会问题，需要全社会一起面对和参与。　　　　历经 50 年，基因治疗从无到有，从失败走向失败，再失败，更多的失败，直至如今初步的成功。纵观基因治疗发展的历史，或者说任何一个新兴治疗方式或新药的发展完善的历史，最简单的规则往往是最根本的。基因治疗的诞生与发展需要多个复杂学科和技术作为基础，作为一种复杂性、个体性特质很高的治疗方法，基因治疗的发展完善需要严格的人体实验，而这就不可避免有偶然性的事件发生。我们需要理性对待和允许失败与错误，这样，基因治疗才能够在挫折失败中螺旋式发展完善。基因治疗拥有巨大的潜在商业利润，所以它的发展必然会受到资本或商业投机运作的推动或干扰。政府必须履行起监管的责任，遵循科学规律，建立系统的、拥有可持续性和一定灵活性的政策法规，切实维护患者和大众的利益，使基因治疗能够在实践中发展完善。
（来源：张江评论）
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