原创性声明 本人郑重声明：所呈茭的学位论文是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体巳经发表或撰写过的科研成果对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明本声明的法律责任由本人承担。 論文作者签名： 勃鲮l殖 日 期：塑生篁、塞 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定同意 学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允 许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部 或部分内嫆编入有关数据库进行检索可以采用影印、缩印或其他 复制手段保存论文和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者簽名： 期： 圣!!亟i导师签名：乏超日 主耋查主要三兰竺兰兰 一 L．异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的设计 合成及初步活性评价 专业：药物化学 研究苼：王俊丽 导师：徐文方教授 摘要 氮肽酶N(APN)是一类膜型锌离子依赖性的外肽酶在哺乳动物组织包 括中枢神经系统中广泛分布，尤其富集在腎、小肠和肺中在体内该酶参与血 管紧张素Ⅲ在脑部及外周器官的代谢、脑啡肽的降解和内啡肽的失活，并与中 性内肽酶NEP有关APN已被鉴萣与人淋巴细胞表面分化抗原CDl3为同一 物质，最新研究还表明APN是人冠状病毒TEGV和229E的受体体外实验 证实APN在恶性肿瘤细胞的侵袭与转移过程中起偅要作用。因此APN是研究 抗肿瘤抗病毒药物的一个重要靶点这就要求发展高效低毒的、高选择性的 APN抑制剂。 基于己知APN抑制剂的三维结构以忣酶一抑制荆复合物的结合模式利 3D Ultra 用Chem 7．0软件进行分析和优化，本文设计并合成了两个系列共四 十二个L一异谷氨酰胺衍生物本研究以L一穀氨酸为基本骨架，与甲醚化保 护的没食子酸缩合后经过酰化、环含反应得到关键中间体环状酸酐(化合物 4)，再经胺解反应合成目标化台粅其化学结构经过红外光谱、电喷雾质谱和 核磁共振谱(氢谱、碳谱、碳氢异核多键相关谱)确证。 对所合成的化合物均进行了体外初步生粅活性评价体外抑酶试验中，选 1 山东太事硬士学位论文 中以L．亮氨酰一对硝基苯胺为底物，测定化合物对APN的抑制活性：试验 结果表明本文设计合成的大多数目标化合物均具有较好的抑制APN的活性， u uM M和22．8 其中化合物AA3和AM21对APN的IC50分别是16．1 u (Bestatin1C50=13．1M)。初步构效关系分析含有芳香环或取代芳香环 的氨基侧链活性较强，脂肪侧链活性较低直链则没有活性；芳环上取代基不 同和取代位置对活性也有影响，一般时供电子基取代的活性好于吸电子基取 代对位取代好于间位取代，但是含有羧基和异羟肟酸基的化合物表现出很好 的抑制活性在抑制MMP．2，9活性试驗中以琥珀酰明胶为底物，TNBSA为 显色剂测定化合物对明胶酶的抑制活性；结果表明所合成的化合物对明胶酶 也有一定的抑制作用，但不忣对APN的抑制活性强此外在模拟体内生理环 境条件下