右心室肥大怎么治疗_居家常识_健康一线
右心室肥大怎么治疗
马小川 主任医师
西安医学院第一附属医院 - 心血管内科左房负荷增重（LAO）心电图表现
左房负荷增重（ LAO）时，左心房兴奋传导时间延长。
如前面《》一文的说明，P波后部代表左心房的兴奋，P波结束时点相当于左心房兴奋终结点，所以此时P波的后半部凸起（呈双峰型），并且比正常时兴奋终了时间延迟。左房负荷增重时的特点是，I、Ⅱ导联P波分裂、增宽。
右胸导联（V1、V2)上代表左心房兴奋的后半部向下加深、变宽。下图为左房负荷 增重的典型病例。
左房负荷增重的心电图变化：
P Ⅰ、Ⅱ：增宽（&0.11s)，分裂[呈双峰型，即二尖瓣型P波（mitral P）]。
PV1、V2：双向（向下波加深、增宽）。
左房负荷增重的疾病：
代表性疾病是二尖瓣膜病，还有髙血压、缺血性心脏疾病、主动脉瓣膜病和其他左心疾病左心房负荷过重时。
二尖瓣型P波（mitral P）：最初只有标准导联普及时，在二尖瓣膜病中，Ⅰ、Ⅱ导联上频频出现双峰型P波， 故以此命名。但由于其它疾病也出现同样变化，并不单是二尖瓣膜病的特征，所以最近 这个名词基本上不使用了。
P terminal force V1 （Morris' index）：用导联上双向P波的负向波的宽度（s)和振幅（mm)之积来表示，当其负值大于-0.04 mm&sec时，判断为左房负荷增重。该方法作为左房负荷增重的诊断标准最为可靠。
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病理生理学
第一章绪论
第一节病理生理学的任务地位与内容
(一) 主要任务
病理生理学是研究患病机体的生命活动规律与机制的基础医学学科。
◆以患病机体为对象
◆以功能与代谢变化为重点
◆研究疾病发生发展的规律与机制
(二)地位桥梁学科
(三)内容疾病概论基本病理过程各系统病理生理学
1、疾病概论 :又称病理生理学总论,主要论述的是疾病的概念、疾病发生发展的中具有普遍规律性的问题。
2、基本病理过程(pathological
process):又称典型病理过程。是指在多种疾病过程中可能出现的共同的、成套的功能、代谢和形态结构的病理变化。
3、各系统病理生理学又称病理生理学各论
主要讲述体内重要系统的不同疾病在发生发展过程中可能出现的一些常见的共同的病理生理变化及机制。
如何学好病理生理学
★概念要清楚
第二节常用研究方法
动物实验:这是病理生理学研究最主要的方法。
◆在动物身上复制人类疾病的模型
◆动物的自发性疾病
2、临床观察:以不损害病人健康为前提,观察患病机体的功能代谢变化
3、疾病的流行病学研究
第二章疾病概论
第一节健康与疾病
健康(health)的概念:健康不仅是没有疾病,而且是一种身体上、精神上和社会上的完全良好状态。
疾病(disease)的概念:疾病是指在一定条件下受病因的损害作用后,因机体自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程。
症状(symptom):是指疾病所引起的病人主观感觉的异常。
体征(sign):是指通过各种检查方法在患病机体发现的客观存在的异常。
第二节病因学(etiology)
研究疾病发生的原因与条件及其作用的规律
一、疾病发生的原因
(一) 致病因素的概念:能够引起某一疾病并决定疾病特异性的因素称为致病因素,简称为病因。
病因的分类
1、生物性因素:
指病原微生物和寄生虫
侵袭力(invasiveness):是指致病因素侵入机体并在体内扩散和蔓延的能力。
毒力(toxicity):是指致病因素产生内毒素和外毒素的能力。
生物性因素作用于机体具有的特点:
(1)有一定的入侵门户和定位
(2)病原体必须与机体相互作用才能致病
(3)病原体与机体相互作用,各自都可能发生改变。
2、理化性因素
★物理性因素:机械力、温度、气压、电流、电离辐射、噪声等。
(1)只引起疾病发生,在疾病发展中不再起作用。
(2)潜伏期较短(除了紫外线和电离辐射)
★化学性因素:无机及有机物、动植物毒性物质
(1)对组织、器官有一定的选择性损伤作用
(2)此类因素在整个疾病过程中都发挥作用。
(3)致病作用于毒物本身的性质、剂量有关,还可作用的部位和整体的状态有关。
(4)潜伏期一般较短(除慢性中毒以外)
3、营养性因素指各类必需或营养物质缺乏或过多。
4、遗传性因素因遗传物质改变引起
◆基因突变:主要是由基因的化学结构改变所引起;例如血友病。
◆染色体的畸变:主要表现为染色体总数或结构的改变
遗传易感性:具有易患某种疾病的遗传素质
5、先天性因素指能够损害胎儿生长发育的有害因素。例如先天性心脏病。
6、免疫性因素
★变态反应或超敏反应:指机体免疫系统对一些抗原发生异常强烈的反应,致使组织细胞损伤和生理功能障碍。例如荨麻疹。
★自身免疫性疾病(autoimmune disease):对自身抗原发生免疫反应并引起自身组织的损害造成的疾病。例如,SLE,类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎。
★免疫缺陷病(immunodeficiency disease):因体液免疫或细胞免疫缺陷所引起的疾病。AIDS。
7、其他因素:主要指精神、心理和社会因素等。
二、疾病发生的条件
1. 概念:影响疾病发生的各种因素。
2. 条件在疾病中的作用:
①不是疾病发生所必须的因素;
②作用于病因或/和机体,通过增强或削弱病因的致病力,或增强或削弱机体的抵抗力促进或阻碍疾病的发生。
诱因(precipitating factor)的概念:通过作用于病因或机体促进疾病发生发展的因素。
第三节发病学(pathogenesis)
研究疾病发生发展及转归的一般规律和共同机制。
一、疾病发生发展的一般规律
因果交替规律:
在原始病因作用下,机体发生某些变化,前者为因,后者为果;而这些变化又作为新的发病学原因,引起新的变化,如此因果不断交替、相互转化,推动疾病的发生与发展。
(二) 损伤与抗损伤的斗争
在疾病过程中,损伤与抗损伤斗争是推动疾病发展的基本动力,两者的强弱决定疾病的发展方向和结局。
(三) 局部和整体的关系
二、疾病发生的基本机制
(一)神经机制:维持和调控人体生命活动。
(二)体液机制:指致病因素引起体液的质和量的变化,体液调节的紊乱造成内环境紊乱,以致疾病发生。
体液性因子通过三种方式作用于靶细胞:内分泌、旁分泌、自分泌。
(三)组织细胞机制:引起细胞的自稳调节紊乱。
(四)分子机制:
分子病(molecular disease):由于DNA变异引起的以蛋白质异常为特征的疾病。
1、酶缺陷所致疾病:I型糖原沉积病,编码6-磷酸-葡萄糖脱氢酶的基因发生突变。
2、血浆蛋白和细胞蛋白缺陷所致疾病:镰刀细胞性贫血—血红蛋白的珠蛋白分子异常。
3、受体病:分为遗传性受体病(家族性高胆固醇血症)和自身免疫性疾病(重症肌无力)两种。
4、膜转运障碍所致疾病:基因突变导致特异性载体蛋白缺陷而造成。例如胱氨酸血症(该类患者的肾小管上皮细胞对胱氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸转运发生障碍)。
基因病(gene disease):因基因本身突变、缺失或表达调控障碍而引起的疾病。
第四节疾病的经过与转归(prognosis)
(一) 疾病的过程
1、潜伏期(period of incubation):指从病因侵入机体到该病最初症状出现之前的一段时间。
2、前驱期(prodromal period:在潜伏期后到出现明显的症状之前的一段
3、症状明显期(period of clinic manifastation):是出现该疾病特征性临床表现的时期。
4、转归期(stage of termination):疾病发展的最后终结阶段。
(二) 疾病的转归
1、康复(rehabilitation)
(1)完全康复(complete recovery):亦称痊愈,是指致病因素已经清除或不起作用;疾病时的损伤性变化完全消失;机体的自稳调节恢复正常。
(2)不完全康复(incomplete recovery):是指疾病的损伤性变化得到控制,主要的症状、体征和行为异常消失,但基本病理变化尚未完全消失,需通过机体的代偿来维持内环境的相对稳定
2、死亡(death)
(1)死亡的分类:
生理性死亡: 指生命的自然终止,是因各器官的老化而发生的死亡病理性死亡: 因为疾病而造成的病理性死亡。
(2) 死亡的过程:
①濒死期:亦称临终状态。其特征是脑干以上的中枢神经处于深度抑制状态。
②临床死亡期:
临床死亡期的标志是: 心跳停止、呼吸停止和各种反射消失。
③生物学死亡期:是死亡过程的最后阶段。从大脑皮层到各组织器官均相继发生不可逆变化。
(3) 死亡及脑死亡的概念
死亡:是指机体作为一个整体的功能永久性停止。
脑死亡(brain death):是指全脑功能的永久性停止。
(4)脑死亡的判定标准:
①不可逆性昏迷(irreversible coma)和大脑无反应性
②自主呼吸停止
③瞳孔散大或固定
④脑干神经反射消失
⑤脑电波消失
⑥脑血液循环完全停止
第三章水和电解质代谢障碍
o 水、电解质代谢的生理、生化基础
o 水钠代谢障碍:脱水、水中毒
o 钾代谢紊乱
第一节、水、电解质代谢的生理、生化基础
一、体液的含量与分布
二、正常成人体液占体重的60%:
其中细胞内液占40%;细胞外液占20%--包括血浆5%、组织间液15%正常情况下体液总量有明显个体差异,主要受年龄、性别、体型胖瘦的影响。
体型对体液总量的影响
体液总量%总含水量L
非肥胖者70
三、成年人每日进出的水量
成年人每日水的出入量
水的入量(ml)水的出量(ml)
四、细胞内外液电解质含量
阳离子(mmol/l)
阴离子mmol/l
HPO42-蛋白质
五、体内水交换及体液的渗透压
体内各部分体液间的水不断相互交换,其交换量保持动态平衡。
1、血浆与组织间液之间有毛细血管壁相隔,除蛋白质外,水和小分子溶质均可自由通过。因此以血浆电解质代表细胞外液电解质。
2、组织间液与细胞内液之间存在细胞膜,细胞膜对水和小分子溶质(如尿素)可以自由通过,蛋白质不能通过。电解质虽然经常出入细胞,但是其通过细胞膜并不自由,受多种因素制约,所以细胞内外离子成分不同,细胞内阳离子主要是K+,细胞外阳离子主要是Na+。细胞内外Na+、K+之所以保持显著的浓度差,主要是细胞膜上存在钠泵。
3、溶液的渗透压取决于溶质的分子或离子数目,体液内起渗透作用的溶质主要是电解质。细胞内外的渗透压是相等的,当出现压差时,主要靠水的
移动来维持细胞内、外液渗透压平衡。血浆和组织间液的渗透压主要是由单价离子Na+,Cl-和HCO3-产生。维持细胞内液渗透压的主要是K+,HPO4-。
六、消化液的特点
人体由消化道摄入水和电解质。在食物消化过程中消化道分泌大量消化液,成年人达 8000m1/ 日,消化液完成消化功能后几乎全部重吸收。消化道各段分泌液所含电解质不同,胃液中主要含 Cl-、 HCO3-为零呈酸性;小肠中胰液、胆汁、肠液主要含 Na+、 HCO3-为碱性;各阶段消化液中所含 K+和血桨相近甚至明显高于血桨。在疾病状态下,如呕吐、腹泻、引流、造瘘等均会丢失大量消化液,导致水、电解质代谢紊乱。
七、水、电解质平衡的调节
人体水、电解质平衡受神经和体液的调节,通过改变肾脏对水的排出量和控制肾脏对Na+的重吸收,维持细胞外液的容量和渗透压相对稳定。1、抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)
ADH释放:?渗透压升高作用?非渗透压因素(血容量和血压变化)当细胞外液渗透压升高时,刺激下丘脑视上核渗透压感受器,使 ADH 分泌增加;当血容量下降时,对容量感受器刺激减弱,使 ADH 分泌增加。肾脏远曲小管和集合管重吸收水增多,细胞外液渗透压下降,容量增加。相反,当渗透压下降,血容量增多时,可出现上述相反机制,使 ADH 分泌减少,肾远曲小管和集合管重吸收水减少;渗透压回升,血容量减少。
渴觉中枢位于下丘脑视上核侧面,它和渗透压感受器在空间上有部分重叠。渗透压感受器兴奋时,渴觉中枢也兴奋、产生渴感、机体主动饮水补充水的不足。
3、醛固酮(aldosterone):
是人体内调节血容量的激素,通过调节肾脏对钠的重吸收,维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素,醛固酮的分泌,是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时,刺激肾小球旁细胞分泌肾素,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加,使肾脏重吸收钠增加,进而引起水重吸收增加,细胞外液容量增多;相反细胞外液容量增多时,通过上述相反的机制,使醛固酮分泌减少,肾重吸收钠水减少,细胞外液容量下降。血钠降低,血钾升高同样刺激肾上腺皮质,使醛固酮分泌增加。
4、心房利钠因子
(1)减少肾素的分泌;(2)抑制醛固酮分泌;(3)对抗血管紧张素的缩血管效应;(4)拮抗醛固酮的滞钠作用。
第二节水钠代谢障碍
根据体液的渗透压分:
1、低渗性脱水
2、高渗性脱水
3、等渗性脱水
4、低渗性水过多(水中毒)
5、高渗性水过多(盐中毒)
6、等渗性水过多(水肿)
根据血钠的浓度和体液容量来分:
1、低钠血症:根据体液容量又可分为:
(1)低容量性低钠血症
(2)高容量性低钠血症
(3)等容量性低钠血症
2、高钠血症根据体液容量又可分为:
(1)低容量性高钠血症
(2)高容量性高钠血症
(3)等容量性高钠血症
3、正常血钠性水紊乱根据体液容量又可分为:
(1)等渗性脱水
一、低钠血症(hyponatremia):总体特点都是血钠&130mmol/l, 渗透压&280mOsm/l
(一)低容量性低钠血症
特点:失钠&失水,血钠&130mmol/l, 渗透压&280mOsm/l
1、原因和机制
◆经肾丢失
(1)长期连续应用高效利尿药:抑制了髓袢对Na+的重吸收。
(2)肾上腺皮质功能不全:醛固酮分泌不足
(3)肾实质性疾病:肾髓质破坏—不能维持正常浓度梯度和髓袢升
支功能受损。
(4)肾小管酸性中毒:导致集合管分泌H+功能降低,H+-Na+交换减
少,导致Na+排出增加。
◆肾外丢失
(1)经胃肠道丧失:呕吐,腹泻。
(2)液体在第三间隙积聚:大量胸水等。
(3)大量出汗、大面积烧伤
2、病理生理变化及对机体影响
主要特点:细胞外液量减少。失钠多于失水,细胞外液渗透压降低
(1)细胞外液减少,易发生休克;外周循环衰竭出现的早,直立性眩晕,血压下降,四肢厥冷,脉搏细速。
(2)患者无口渴,饮水减少;同时ADH分泌↓,尿量不减或增加,但晚期可出现少尿;
(3)明显的失水体征:皮肤弹性减退,眼窝和婴幼儿囟门凹陷。
(4)血钠↓,醛固酮↑,肾吸收钠↑,尿钠↓;但如果是经肾丢失的,则尿钠增加
(5)细胞外液↓,包括血容量↓→早期循环障碍,组织间液↓↓→脱水体征;细胞内液未减少反而增加→细胞水肿,特别是脑水肿
3、防治原则:原则上给予等渗液
(二)高容量性低钠血症
特点:血钠&130mmol/L,血浆渗透压&280mmol/L,体钠总量正常,患者有水潴留,使体液量明显增多,又称为水中毒。
1、原因和机制
(1)水摄入过多:无盐水灌肠、精神性饮水过量等
(2)水排出减少:急性肾衰竭、ADH分泌增多
2、对机体影响:
(1)细胞外液量增多,血液稀释
(2)细胞内水肿:低渗导致水从细胞外向细胞内转移
(3)中枢神经体征:脑水肿表现
(4)实验室检查可见血液稀释。早期尿量增加、尿比重下降
3、防治原则:轻症患者停止或限制水分摄入,重症患者除严格限制进水外,尚应给予高渗盐水,迅速纠正脑水肿;或静脉给予甘露醇等渗透型利尿剂,或速尿促进水分排出。
(三)等容量性低钠血症
特点:血钠&130mmol/L,血浆渗透压&280mmol/L,一般不伴有血容量明显改变。
1、原因和机制
主要见于ADH分泌异常综合症
2、对机体影响:轻者无大碍,重者也可出现脑水肿表现。
3、防治原则:轻者限制水摄入,重者对症治疗。
二、高钠血症:高钠血症总体特点血浆[Na+]&150mmol/L,渗透压&310mOsm/L。
(一)低容量性高钠血症
特点:失水& 失钠,血浆[Na+]&150mmol/L,渗透压&310mOsm/L,细胞外液量和细胞内液量均减少,又称为高渗性脱水。
1、原因和机制
(1)饮水不足:?昏迷、极度衰竭的病人;
?口腔、咽喉、食道疾患;
?水源断绝。
(2)失水过多:?经肺(癔病和代谢性酸中毒等引起的过度通气)和皮肤(高热、大量出汗、甲亢等)不感性蒸发增多;
?经肾丢失:尿崩症
?丢失低渗液(经皮肤、经消化道)。
2、病理生理变化
主要环节:失水多于失钠,细胞外液渗透压升高。
(1)细胞外液含量减少—因失水多于失钠,所以细胞外液渗透压增高—刺激渗透压感受器—ADH释放↑,尿量↓或无尿,尿比重升高;
(2)口渴:细胞外液高渗,通过渗透压感受器刺激中枢。
(3)细胞内液向细胞外转移;
高渗性脱水时,细胞内外液都减少,但以细胞内液丢失为主,出现细胞脱水。
早期轻症患者,由于血容量↓不明显,醛固酮不↑,尿钠↑;
(4)细胞脱水可引起代谢障碍:酸中毒、氮质血症、脱水热;脑细胞脱水出现功能障碍
(5)血液浓缩:血容量下降,反射性引起醛固酮增多。
3、防治原则:
补水为主,给予适量含钠液、并适当补钾。
(二)高容量性低钠血症
特点是血容量和血钠均增高。
1、原因和机制:主要是盐摄入过多或盐中毒。
(1)医源性盐摄入过多
(2)原发性钠潴留:原醛患者及Cushing综合征患者,由于醛固酮的持续超常分泌,导致远曲小管对Na+和水的重吸收增加。
2、对机体的影响:细胞外液高渗,导致液体自细胞内向细胞外转移,导致细胞脱水。
3、防治原则:防治原发病、肾功能正常者可用强效利尿剂—除去过量的钠;肾功能低下或对利尿剂反应差者,用高渗葡萄糖液进行腹膜透析。
(三)等容量性高钠血症
特点是血钠升高,血容量无明显变化。
1、原因和机制:此为原发性高钠血症。病变部位可能在下丘脑。对正常水平的渗透压无反应性感受,只有当渗透压明显高于正常时,才能刺激ADH 的释放。但是,这类患者对口渴和ADH释放的容量调节是正常的,因此当容量收缩时,仍能照常引起口渴感和ADH的释放。
2、对机体的影响:容量无明显改变,只有当细胞外液的高渗状态引起细胞脱水皱缩后,才会引发中枢神经系统的障碍。
3、防治的病理生理基础
防治原发病、补充水分以降低血钠。
三、等渗性脱水(isotonic dehydration)
特点:水、钠呈比例丢失,血钠140-150mmol/l, 渗透压280-310mOsm/l 1、原因和机制
等渗体液丢失,在短期内均属等渗性脱水
2、病理生理变化
(1)因首先丢失细胞外液,且细胞外液渗透压正常,对细胞内液影响不大。
(2)循环血量↓,Ald和ADH分泌↑;
兼有低渗性、高渗性脱水的临床表现。
如不予处理,通过皮肤、肺不断蒸发→高渗性脱水;
如果仅补水,未补钠,→低渗性脱水
3、防治原则:葡萄糖盐水
(一)概念 (Conception) 过多的体液在组织间隙或体腔内积聚。发生在体腔内、称为积水 (hydrops)
(二)分类 (Classification) 分类方法较多,可以从不同角度分类。
按照分布范围分全身性水肿和局部性水肿。
按照发生的原因分心性水肿,肾性水肿,肝性水肿,营养不良性水肿等。
按发生的部位分皮下水肿、肺水肿、脑水肿等。
(三)发病机制 (Mechanisms) 正常人组织间液量相对恒定,依赖于体内外液体交换和血管内外液体交换的平衡。水肿的本质是组织间液过多,即以上平衡失调。
1、血管内外液体交换失平衡(组织液的生成大于回流)血浆和组织间隙之间体液的平衡主要受以下因素的影响。
有效流体静压:毛细血管血压 - 组织间静水压(促使血管内液体向外滤出的力量)
胶体渗透压:血浆胶体渗透压 - 组织间胶体渗透压(促使组织间隙液体回到毛细血管内的力量)
淋巴回流:回流组织液十分之一
正常组织间液由毛细血管动脉端滤出,静脉端回流,其机制为:
动脉端有效流体静压 [30-(-6.5)]& 有效胶体渗透压(28-5)血浆滤出生成组织间液。静脉端有效流体静压 [12-(-6.5)]& 有效胶体渗透压(28-5)组织间液回流入毛细血管静脉端,剩余的组织间液须经淋巴回流。
如果上述任何因素发生改变即使组织液生成大于回流。
(1)毛细血管血压血高
全身或局部的静脉压升高是毛细血管血压开高的主要原因。升高的静脉压逆向传递到小静脉和毛细血管静脉端,使毛细血管血压升高,有效流
体静压随之升高,血浆滤出增多,且阻止静脉端回流,组织间液增多。如右心衰竭上、下腔静脉淤血,静脉压升高。
(2)血浆胶体渗透压下降
血浆胶体渗透压取决于血浆白蛋白含量,任何原因使血浆白蛋白减少,血浆胶渗压乃至有效胶体渗透压下降,组织液回流力量减弱,组织间液增加。如肝硬化患者肝脏合成白蛋白减少;肾病患者尿中丢失蛋白过多等。
(3)微血管壁通透性增加
正常微血管壁只允许微量蛋白通过,血浆白蛋白含量 6-8g% ,而组织间隙蛋白含量 1g% 以下。如果微血管壁通透性增加,血浆白蛋白减少,组织间隙蛋白增多,有效胶体渗透压下降,组织间隙水和溶质潴留。引起微血管壁通透性增加的因素很多。如炎症时、炎症介质组胺、激肽使微血管壁内皮细胞微丝收缩,内皮细胞变形,细胞间隙增大;缺氧、酸中毒可使微血管基底膜受损等。
(4)淋巴回流受阻
正常情况下,大约 1/10 的组织间液经淋巴回流,组织间隙少量蛋白经淋巴回流入血循环。即使组织液生成增多,淋巴回流可代偿性增加有抗水肿的作用。某些病理条件下,淋巴干道堵塞,淋巴回流受阻,不仅组织间液增多,水肿液蛋白含量增加,称为淋巴性水肿。如:丝虫病时,主要淋巴道被成虫堵塞、引起下肢阴囊慢性水肿。乳癌根治术清扫腋窝淋巴结引起前臂水肿。
2、体内、外液体交换失平衡(钠水潴留)
正常人钠水的摄入量和排出量处于动态平衡状态,故体液量维持恒定。钠水排出主要通过肾脏,所以钠水潴留基本机制是肾脏调节功能障碍。正常经肾小球滤过的钠,水若为 100% ,最终排出只占总量的 0.5-1% ,其中 99-99.5% 被肾小管重吸收、近曲小管主动吸收 60-70% ,远曲小管和集合管对钠水重吸收受激素调节、维持以上状态为球管平衡,肾脏调节障碍即球管失平衡。
(1)肾小球滤过率下降
肾小球滤过率主要取决于有效滤过压,滤过膜的通透性和滤过面积,其中任何一方面发生障碍都可导致肾小球滤过率下降。在心力衰竭、肝硬化腹水等有效循环血量下降情况下,一方面动脉血压下降,反射性的兴奋交感神经;另一方面由于肾血管收缩、肾血流减少,激活了肾素-血管紧张素-酮固酮系统,进一步收缩入球小动脉,使肾小球毛细血管血压下降,有效滤过压下降;急性肾小球肾炎,由于炎性渗出物和肾小球毛细血管内皮肿胀,肾小球滤过膜通透性降低;慢性肾小球肾炎时,大量肾单位破坏,肾小球滤过面积减少,这些因素均导致肾小球滤过率下降,钠水潴留。(2)近曲小管重吸收钠水增多
目前认为在有效循环血量下降时,除了肾血流减少,交感神经兴奋,肾素-血管紧张素-醛固酮激活外,血管紧张 II 增多使肾小球出球小动脉收缩比入球小动脉收缩更为明显,肾小球毛细血管血压升高,其结果是肾血浆流量减少,比肾小球滤过率下降更显著,即肾小球滤过率相对增高,滤过分数增加。这样从肾小球流出的血液,因在小球内滤出增多,其流体静压下降,而胶体渗透压升高(血液粘稠),具有以上特点的血液分布在近曲小管,使近曲小管重吸收钠水增多。
(3)远曲小管、集合管重吸收钠水增多
远曲小管和集合管重吸收钠水的能力受 ADH 和醛固酮的调节,各种原
因引起的有效循环血量下降,血容量减少,是 ADH、醛固酮分泌增多的主
要原因。醛固酮和 ADH 又是在肝内灭活的,当肝功能障碍时,两种激素灭活减少。ADH 和醛固酮在血中含量增高,导致远曲小管,集合管重吸收钠水增多,钠水潴留。
以上是水肿发病机制中的基本因素,在不同类型水肿的发生,发展过程中,以上因素先后或同时发挥作用。同一因素在不同类型水肿所起的作用也不同。只有对不同的患者进行具体分析,才能选择适宜的治疗方案。
(四)水肿的特点及对机体的影响 (Characteristics and influence to body)
1. 水肿的特点 (character of edema fluid)
(1)水肿液的性状:组织间液是以血浆滤出的,含有血浆全部晶体成分。因为水肿发生原因不同,同是体腔积水蛋白含量不同可分为漏出液和渗出液。(见下表)渗出液见于炎性水肿。
漏出液和渗出液比较
漏出液渗出液
蛋白量 &2.5g%
细胞数 &500/dl
多量白细胞
(2)皮下水肿特点:
皮下水肿是水肿的重要体征。除皮肤鼓胀、光亮、弹性差、皱纹变浅外,用手指按压会出现凹陷,称凹陷性水肿或显性水肿。全身水肿病人在出现凹陷之前已有组织间液增多,可达原体重 10% ,这种情况称隐性水肿。为什么同是水肿表现为有凹陷或无凹陷,机理何在?这是因为在组织间隙分布着凝胶网状物,其化学成分为透明质酸,胶原及粘多糖等,对液体有强大的吸附能力和膨胀性,只有当液体积聚超过凝胶网状物吸附能力时,才游离出来形成游离的液体,游离液体在组织间隙有移动性,用手按压皮肤,游离液体从按压点向周围散开,形成凹陷。③全身性水肿分布特点:不同原因引起的水肿,水肿开始出现的部位不同:心性水肿首先出现在低垂部位,肾性水肿最先出现在眼睑、面部;肝性水肿多见腹水。分布特点与重力效应,组织结构的疏密度及局部血流动力学等因素有关。
2. 水肿对机体的影响( Influence of edema to body)
水肿对机体的影响,可因引起水肿的原因,部位、程度、发展速度、持续时间而异,一般认为、除炎性水肿有稀释毒素,输送抗体作用外,其他类型水肿和重要器官的急性水肿,对机体均有不良影响。
影响组织细胞代谢
水肿部位组织间液过多,压迫微血管增大细胞与血管间物质弥散距离,影响物质交换,代谢发生障碍,局部抵抗力降低,易发生感染、溃疡、创面不易愈合。
引起重要器官功能障碍:
水肿发生于特定部位时引起严重后果,如咽喉部尤其声门水肿,可引起气道阻塞甚至窒息致死;肺水肿引起严重缺氧;心包积液,妨碍心脏的舒缩活动,引起心输出量下降,导致心力衰竭发生;脑水肿,使颅内压增高及脑功能紊乱,甚至发生脑疝、引起呼吸、心跳骤停。
第三节钾代谢障碍
一、正常钾代谢 (Normal potassium metabolism)
(一)钾在体内的分布
正常人体含钾量约 50-55mmol/kg ,其中 98% 分布在细胞内,2% 分布在细胞外,一般细胞外钾在合成代谢时进入细胞内,细胞内钾在分解代谢时释出细胞外。钾离子在细胞内、外平衡极为缓慢。同位素示踪发现,细胞内、外水平衡需 2 小时,而钾的平衡需 15 小时。
成人每日摄入量波动在 50-200mmol,90% 在肠道内吸收。
(二)钾平衡的调节
两大机制:肾的调节和钾的跨细胞转移。
1、钾的跨细胞转移
(1)细胞外钾离子浓度—升高激活Na+-K+泵;也可刺激胰岛素的分泌,从而促进细胞摄钾。
(2)酸碱平衡状态:酸中毒促进钾离子移出细胞,碱中毒相反。
(3)胰岛素:直接刺激Na+-K+-ATP酶,促进细胞摄钾,该作用不依赖于葡萄糖的摄取。
(4)儿茶酚胺:β肾上腺能的激活通过cAMP机制激活Na+-K+泵促进细胞摄钾;而α-肾上腺能的激活则促进钾离子自细胞内移出。肾上腺素由于具有激活α和β两种受体的活性,其净表现为首先引起一个短暂的高钾血症,然后出现一个较持续的血清钾浓度的轻度下降。
(5)渗透压:急性升高促进钾离子自细胞内移出。
(6)运动:反复的肌肉收缩使细胞内钾外移,一般是轻度的升高血清钾。
(7)机体总钾量:总钾量不足时,细胞外液钾浓度下降比例大于细胞内液钾浓度下降比例。但是从绝对量上,细胞内钾丢失大于细胞外钾的丢失,从相对量上看,细胞外钾浓度下降量更显著。这样导致K e/K i比值减小,静息膜电位负值增大,骨骼肌兴奋性出现超极化阻滞。反之,总钾量过多时,有相反的结果。
2、肾对钾排泄的调节:机体主要依靠远曲小管和集合小管对钾的分泌和重吸收的调节来维持体钾的平衡。
(1)远曲小管、集合管的钾分泌机制:该段小管上皮的主细胞分泌。影响主细胞钾分泌的因素通过三个方面起调节作用:影响主细胞基底膜的Na+-K+泵的活性;影响管腔面胞膜对K+的通透性;改变从血到小管腔的钾的电化学梯度。
(2)集合小管对钾的重吸收:摄钾量明显不足时,才发挥作用。主要是由闰细胞执行重吸收功能。闰细胞管腔面有H+-K+-ATP酶,也称质子泵,向小管腔内泌H+而重吸收钾。
影响排钾的调节因素
(1)细胞外液的钾浓度:升高促进泌钾(机制是对主细胞泌钾的三个机制都有促进作用)
(2)醛固酮:显著促排钾功效。机制是提高Na+-K+泵活性,并增加主细胞胞腔面对钾的通透性。
(3)远曲小管的原尿流速:流速增加,促进排泄。
(4)酸碱平衡状态:H+浓度升高可抑制主细胞的Na+-K+泵,抑制排钾。急性酸中毒时,肾排钾减少;碱中毒时排钾增高。但慢性酸中毒时却常显示尿钾增多—原因是慢性酸中毒可使近曲小管的水钠重吸收受抑制,从而使远曲小管的原尿流速增大,该作用可超过H+对远曲小管、集合小管主细胞Na+-K+泵的抑制作用,从而出现慢性酸中毒时肾排钾增多。
3、结肠排钾功能:结肠上皮细胞以类似于主细胞泌钾的方式向肠道分泌,因此,其分泌也受醛固酮的调控。在肾衰时,结肠泌钾成为重要排钾途径。
(三)钾的生理功能:
维持细胞新陈代谢、保持细胞静息膜电位、调节细胞内外的渗透压和酸碱平衡。
二、钾代谢障碍
血钾正常值为3.5~5.5mmol/L。
(一)低钾血症和缺钾
1、原因和机制
(1)钾的跨细胞分布异常:此类原因通常只引起低钾血症而不引起缺钾。
常见原因有:
①通过对钾跨细胞转移的影响因素起作用:碱中毒;某些药物—β受体激动剂(肾上腺素、舒喘灵、外源性胰岛素);
②阻滞钾通道:某些毒物(钡中毒、粗制棉籽油中毒—主要为棉酚);
③低钾性周期性麻痹:骨骼肌膜上电压依赖型钙通道的基因位点突变。
④甲状腺毒症:甲状腺素过度激活Na+-K+泵,使细胞摄钾过多所致。
(2)钾摄入不足
(3)钾丢失过多:这是缺钾和低钾血症最主要的病因,分两类。
1)经肾的过度丢失:
①排钾型利尿剂:机制—引起远端流速增加、利尿后容量减少引起的继发性醛固酮增多、利尿引起的氯缺失,此时远端肾单位泌钾增多。
②肾小管性酸中毒:分I、II型。
I型为远曲小管性酸中毒:集合管质子泵异常,导致H+排泄和K+重吸收障碍。
II型为近曲小管性酸中毒:近曲小管重吸收K+受阻。若再合并其他物质的重吸收障碍,则称为Fanconi综合征。
③盐皮质激素过多:见于原发和继发性醛固酮增多症。
④镁缺失:缺镁和缺钾常合并发生。缺镁影响Na+-K+-ATP酶活性。可导致在正常血钾浓度下出现细胞内缺钾。另外还影响髓袢升支的重吸收钾功能。
2)肾外途径的过度失钾:
胃肠道大量丢失消化液(腹泻、呕吐、胃肠减压等),消化液内富含钾;另外,丢失消化液引起容量缺失导致继发性醛固酮增多也促进肾排钾。
经皮肤:在过量发汗时,可大量失钾。
2、对机体的影响:低钾血症和缺钾对机体的主要影响与钾的生理功能密切相关。
(1)导致膜电位的异常:
1)对心肌的影响:
①对心肌生理特性的影响:
兴奋性升高;[K+]e明显降低时,心肌细胞对K+的通透性降低(但对骨骼肌及和平滑肌细胞膜上的K+的通透性没有太大影响)。静息膜电位的绝对值减小,与阈电位差距减小,则兴奋性升高。
传导性下降:与动作电位0相去极化的速度和幅度有关。而0相去极化速度又受静息电位大小的影响。低钾血症时,静息膜电位绝对值︱Em︱↓,所以0相去极化速度降低,传导性下降;
自律性升高:与自律细胞自动除极化相有关,动作电位4期,内向Na+电流&外向K+电流,引起细胞除极化。低钾血症时,膜对钾的通透性下降,钾外流减小,内向电流相对增大,自动除极化速度加快,自律性增强。
收缩性变化视具体情况而定(急性低钾血症,膜对Ca2+通透性升高,内流加速使兴奋-收缩耦联增强,收缩性升高;严重缺钾时,导致细胞代谢障碍,从而收缩性降低)。
②心电图的表现:T波低平、U波增高、ST段下移、心率增快和异位心律、QRS波增宽。
③心肌功能损害表现:心律失常、对洋地黄类强心药物毒性的敏感性增高
2)对神经肌肉的影响:
①骨骼肌:血清钾低于3mmol/L时,出现松弛无力;低于2.65mmol/L 时,出现麻痹。超极化阻滞—由于[K+]e减小,使得Em负值增大,即出现超极化,Em至Et间的距离增大,兴奋性降低。
②胃肠道平滑肌:胃肠道运动功能减退,血清钾低于2.5mmol/L时,出现麻痹性肠梗阻。
(2)导致细胞代谢障碍
1)骨骼肌损害:低于3mmol/L时,出现血清肌磷酸激酶活性升高,提示肌细胞损伤。低于2mmol/L时,出现横纹肌溶解。机制:缺钾导致舒血管反应丧失,造成肌肉缺血。
2)肾损害:主要表现在髓质集合管。长期可出现间质性肾炎表现,功能上主要损害表现为尿浓缩功能的障碍,出现多尿。集合小管对ADH缺乏反应。
(3)对酸碱平衡的影响::易诱发代谢性碱中毒—机制是低钾血症H+向细胞内转移;肾脏在缺钾时排H+增多。
(二)高钾血症:血钾浓度&5.5mmol/L。
1、原因和机制:钾摄入过高、排泄受阻和跨细胞分布异常。
(1)肾排钾障碍:
1)GFR的显著下降:见于急性肾衰少尿期、慢性肾衰末期或因失血、休克等血压显著下降。钾滤出受阻。
2)远曲小管、集合小管的泌钾功能受阻:泌钾主要受醛固酮调节,各种原因引起的醛固酮分泌不足或对醛固酮的反应不足都可导致钾排除减少。
(2)钾的跨细胞分布异常
1)酸中毒:钾外移。高氯性代酸明显。
2)高血糖合并胰岛素分泌不足:见于糖尿病所造成的高渗以及伴发酮体增高性酸中毒都促进K+外移。
3)药物:β受体阻滞剂、洋地黄等中毒干扰Na+-K+泵,妨碍细胞摄钾。肌松剂氯化琥珀胆碱增大骨骼肌膜K+通透性,钾外漏增多。
4)高钾性周期性麻痹:遗传性疾病。
(3)摄钾过多:少见。
(4)假性高钾血症:指测得的血清钾浓度增高而实际的在体内血浆钾或血清钾浓度并未增高的情况。常见的原因是:采集血样时发生溶血,红细胞内K+大量释放,但肉眼很容易发现血清带红色。另外血小板或者白细胞超过一定数量时,也可出现血清钾的增多。
2、对机体的影响:主要表现在因膜电位异常引发的障碍,典型表现在心肌和骨骼肌。
(1)对心肌的影响
1)心肌生理特性的变化
心肌兴奋性(随K+浓度升高,出现兴奋性先升高,后下降的现象(快Na+通道的关闭)—去极化阻滞);
传导性下降:︱Em︱↓,0相去极化速度下降,传导性降低。
自律性下降:细胞外高钾使膜对K+通透性增强,因此4相的K+外向电流增大,延缓了4相的净内向电流的自动除极化效应,自律性下降。
收缩性下降:细胞外高钾干扰了Ca2+内流,导致心肌收缩性下降。
2)心肌电生理特性的心电图表现:
T波高尖、P波和QRS波振幅降低,间隙增宽,S波增深、多种类型的心律失常(各类型的传导阻滞、室颤等)
3)功能损害的具体表现:主要是各种类型的心律失常。
(2)对骨骼肌的影响:骨骼肌的兴奋性同心肌一样,随着血钾浓度的逐步升高,先升高后降低,表现为肢体的刺痛、感觉异常及肌无力。
(3)对酸碱平衡的影响:诱发代谢性酸中毒。
(三)防治的病理生理基础
1、防治原发病;
2、低钾血症和缺钾时的补钾原则:
(1)尽量口服补钾
(2)必须静脉补钾时注意避免引起高钾血症
(3)严重缺钾时,补钾需持续一段时间,观察血清K+水平的恢复估计缺钾的补足程度。
3、高钾血症时对抗K+的心肌毒性和清除K+的原则
(1)对抗高钾的心肌毒性:可注射Na+,Ca2+溶液。
(2)促进K+移入细胞:给胰岛素,葡萄糖。
(3)加速K+的排出:加速肠道排钾(口服阳离子交换树脂),经腹膜排钾(腹膜透析)等。
第三节镁代谢紊乱
第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱
如果体内酸和碱超负荷、严重不足或调节调节机能障碍,导致体液酸碱度稳定性破坏,引起酸碱平衡发生紊乱,简称酸碱失衡。
本章以细胞外液为对象:正常机体酸碱平衡的调节机制;检测酸碱平衡常用指标
四种单纯性酸碱平衡紊乱的原因机制、机体代偿以及对机体的影响等。
第一节正常机体对酸碱平衡的调节
一、人体内的酸和碱
(一)酸碱概念
酸:在化学反应能提供H+的物质(H+的供体),如HCl 、 H2CO3、H3PO4等。
碱:能接受H+的物质(H+的受体),如NH3、HCO3-、HPO42-,Pr-等
(二)体内酸碱的来源
1、酸的来源
(1)挥发性酸:
糖、脂肪、蛋白质氧化分解产生CO2,
CO2+H2O→H2CO3→H++HCO3-
CO2可通过肺脏排出, H2CO3又称呼吸性H
CO2和H2O结合成H2CO3的可逆反应主要是在碳酸酐酶作用下进行,而碳酸酐酶主要存在于肾小管上皮细胞、红细胞、肺泡上皮细胞及胃粘膜上皮细胞等。
通过肺对挥发酸的调节,称为酸碱平衡的呼吸性调节。
必须从肾脏排出的酸。如蛋白质代谢产生的H2SO4、 H3PO4等。糖、脂肪代谢过程中产生的丙酮酸、乳酸、ss -羟丁酸、乙酰乙酸等,又称代谢性H。一般情况下,固定酸的主要来源是蛋白质的分解代谢。因此,体内固定酸的生成量与摄入食物中的蛋白质含量呈正比。
固定酸可以通过肾进行调节,成为酸碱的肾性调节。
2、碱的来源:体内碱性物质来自食物,特别是蔬菜、水果中的有机酸盐;另外,肾小管上皮泌NH
3、氨基酸脱氨基产NH3,在体内代谢产碱。
三、酸碱平衡的调节机制
(一)体液的缓冲作用
1.什么是缓冲作用:
指既能和酸又能与碱起反应,使溶液pH保持不变或甚少变化的化学反应。缓冲作用的实施是由缓冲系统完成的。缓冲系统:由弱酸及其弱酸盐组成。
2.体液的缓冲系统
其中碳酸氢盐缓冲对最重要:
(1)血浆碳酸氢盐缓冲对:只能缓冲固定酸,不能缓冲挥发酸;含量最高的缓冲系统,作用最强大,HCO3-/H2CO3决定着细胞外液的pH值。
(2)血红蛋白缓冲对:在缓冲挥发性酸方面担负不容忽视的作用。
(3)血浆蛋白缓冲对
(4)磷酸盐缓冲对:HPO42-/H2PO4-主要在细胞内发挥作用,特别是肾小管上皮细胞中。
(5)氧合血红蛋白缓冲系统
(二)呼吸的调节作用(肺在酸碱平衡中的调节作用)
通过改变CO2的排出量来调节血浆碳酸(挥发酸)浓度。
调节特点:1、发生迅速;2、调节是通过中枢和外周两方面进行的: (1)中枢调节:呼吸中枢化学感受器对PaCO2变动非常敏感,但是PaCO2并不是直接刺激中枢化学感受器,而是通过改变脑脊液和脑间质液中的pH,使H+增加,刺激中枢化学感受器,从而兴奋呼吸中枢,明显增加肺的通气量;特别注意的是—这种调节并不是无限制的,正常PaCO2为40mmHg,,如果PaCO2增加为44mmHg(增加10%),肺通气量可增加2倍,如果PaCO2增加到60mmHg ,肺通气量可增加10倍,但是如果PaCO2增加到80mmHg,则对
呼吸中枢产生抑制作用—这被称为二氧化碳麻醉。(2)外周调节:PaO2↓、pH↓、PaCO2↑,刺激外周化学感受器(位于颈动脉体和主动脉体),引起呼吸加深加快,增加CO2排出量。
(三)肾脏的调节作用
肾脏通过泌尿功能排出过多的酸和碱,调节和维持血液的pH。普通膳食,尿液pH6.0±,波动范围4.4-8.2(排酸-排碱)。
肾小管上皮细胞泌H+、泌NH+4,磷酸盐酸化,gffff 重吸收NaHCO3。
1、NaHCO3的重吸收
这里又可分近曲小管和远曲肾小管对NaHCO3的重吸收。近曲小管是通过Na+-H+交换分泌H+,但是远曲小管和集合管是通过闰细胞分泌H+,这是一种非Na+依赖性的泌氢。另外经基侧膜重吸收HCO3-的方式也不同—在近曲小管大部分经过基侧膜的Na+- HCO3-载体进入血液,小部分经过Cl-- HCO3-逆向转运方式发生跨膜交换进入细胞间隙;在远曲小管基侧膜以Cl-- HCO3-交换方式重吸收(这被称为远端酸化作用)
2、磷酸盐的酸化
3、氨的排泄
磷酸盐的酸化和氨的排泄都可以新生成NaHCO3。但是磷酸盐的酸化生成NaHCO3的能力有限,能力最强的是氨的排泄。
(四)组织细胞的缓冲
血细胞、肌细胞、骨细胞等通过细胞内外离子的交换发挥缓冲作用。所以在酸中毒时,往往伴有高钾血症。
血液pH值降低、血K+、血Cl-降低、有效循环血量降低、醛固酮升高及碳酸酐酶活性增强时,肾小管泌H+和重吸收HCO3-增多。
上述四方面的调节中,血液缓冲系统反应最迅速;其次是肺的调节、然后是组织内液调节,肾脏调节作用发挥最慢。
第二节酸碱平衡紊乱的类型及常用指标
HCO3-浓度含量主要受代谢性因素的影响,由其浓度原发性降低或升高引起的酸碱平衡紊乱,称为代谢性酸中毒或代谢性碱中毒;H2CO3主要受呼吸因素影响,由其浓度原发性增高或降低引起的酸碱平衡紊乱称为呼吸性酸中毒或呼吸性碱中毒。
二、常用检测指标及其意义
pH是指溶液内氢离子浓度的负对数。pH7.35-7.45,平均7.4。Henderson-Hasselbalch方程式:
pH=pKa+lg[HCO3-]/[H2CO3]
可以看出pH值或H+主要取决于HCO3-与H2CO3的比值。
pH正常可出现在三种情况:(1)酸碱平衡正常;(2)代偿性酸碱平衡紊乱;(3)酸与碱中毒并存
(二)动脉血二氧化碳分压
二氧化碳分压(partial pressure of CO2, PCO2)是指物理溶解在血浆中的CO2分子所产生的压力(张力)(相当于肺泡气二氧化碳分压)。
4.39Kpa-6.25Kpa(33-46mmHg), 平均
5.32Kpa(40mmHg)。
PaCO2&6.25(46mmHg)说明CO2潴留通气不足;多见于呼吸性酸中毒或代偿后代谢性碱中毒
PaCO2&4.39(33mmHg)说明CO2排出过多,通气过度,多见于呼吸性碱中毒或代偿后的代谢性酸中毒。
(三)标准碳酸氢盐和实际碳酸氢盐
标准碳酸氢盐(standard bicarbonate, SB)是血液在标准状况下(38℃,Hb完全氧合,PCO2为40mmHg),测得血浆中HCO3-浓度。判断代谢性因素影响的指标。正常值22-27mmol/l,平均24mmol/l 。
实际碳酸氢盐(actual bicarbonate, AB):血浆中HCO3-的实际含量。正常值22-27mmol/l,平均24mmol/l。AB和SB的关系:
正常人AB=SB=24mmol/l。
二者都低,表明代酸;
两者都高,表明代碱;
SB正常,AB&SB,表明有CO2滞留,可见于呼吸性酸中毒,反之,见于呼吸性碱中毒。
(四)缓冲碱(buffer base ,BB)
指血中具有缓冲作用碱质总和.正常值50±5mmol/l,全面反映体内中和固定酸的能力,也是反映代谢性因素的指标。BB减少,可见于代谢性酸中毒,反之,见于代谢性碱中毒。
(五)碱剩余(base excesse ,BE )
测定方法:用酸或碱滴定血标本1L,使其pH为7.4,需用酸或碱的量。正常值:0±3mmol/l。不受呼吸因素影响。
用酸,碱剩余,正值表示;
用碱,碱缺失,负值表示。
BE可由全血BB和BB正常值(NBB)算出:BE=BB-NBB=BB-48
以上六个指标
3.SB、AB、BB、BE
分别代表汉-哈二氏方程式的三个参数
(七)负离子间隙(anion gap,AG):AG是一个计算值。
是血浆中未测定的阴离子(undetermined anion,UA)减去未测定的阳离子(undetermined cation,UC)的差值。
可测定未测定
K1+、Mg2+、Ca2+
阴离子: Cl-、HCO3-
Pr-、SO4、PO4有机酸
AG=UA-UC 正常值为12+2mmol/L
AG增高的意义较大,可帮助区分代谢性酸中毒的类型和诊断混合型酸碱平衡紊乱。AG&16mmol/L,表明有代谢性酸中毒。AG增高还可见于与代谢性酸中毒无关的情况下,如脱水、使用大量含钠盐的药物和骨髓瘤病人释放出本周氏蛋白过多的情况。
AG降低意义不大,仅见于低蛋白血症等。
第三节单纯性酸碱平衡紊乱
PH受呼吸和代谢两方面因素影响,代谢性成分改变引起的酸碱中毒称代谢性酸碱中毒,由呼吸性成分改变引起的酸碱中毒称呼吸性酸碱中毒.
如果NaHCO3和H2CO3任一因素原发改变,另一因素通过代偿也会发生相应改变,经过代偿两者比值不能维持20:1,为失代偿性酸碱中毒;如果能维持20:1,为代偿性酸碱中毒。
一、代谢性酸中毒(metabolic acidosis):临床上发生率最高
特征:[HCO3-]原发性减少,导致PH下降。
(一)原因和发生机制
代酸:血浆负离子组成比率改变
血浆负离子:Cl-、 HCO3-、Pr-、SO42-、
HPO42-、有机酸根、蛋白质
改变二种: HCO3-↓、 AG↑、 Cl-
HCO3-↓、 AG-、 Cl-↑
1、入酸增加
水杨酸中毒;含氯的成酸性药物摄入过多
2、产酸增加:此为主要原因
(1)乳酸酸中毒:休克、低氧血症、严重贫血等。
(2)酮症酸中毒:糖尿病病人,严重饥饿和酒精中毒。葡萄糖利用减少,大量脂肪被动员,形成大量酮体。
3、排酸减少
肾功能障碍病人,排酸减少。
4、HCO3-大量丢失
严重腹泻、肠道瘘管或肠道引流,大量丢失肠液
5、血液稀释,HCO3-浓度下降
快速大量输入无HCO3-的液体或生理盐水,造成稀释性代谢性酸中毒
细胞外液K+浓度增高时,可引起细胞外H+浓度增大,从而造成代谢性酸中毒。这种酸中毒时体内H+总量并未增加,H+从细胞内逸出,导致细胞内呈碱中毒,尿液呈碱性。
1、AG增高型代谢性酸中毒
特点:AG增高,血氯正常。
(1)固定酸生成过多:乳酸中毒;酮症酸中毒
(2)肾脏排氢能力降低:重度肾功能衰竭:肾小球滤过率↓到正常的25%以下
(3)服用不含氯成酸药物:如水杨酸。
2、AG正常型代谢性酸中毒,血氯升高。
(1)消化道丢失HCO3-;
(2)肾脏排氢能力降低:轻、中度肾功能衰竭--肾小管泌H 减少,重吸收HCO3-减少(肾丢失HCO3-);肾小管酸中毒;
(3)服用含氯成酸药物过多,如NH4Cl。
(4)使用碳酸酐酶抑制剂
各种体液电解质含量(mmol/L)
唾液 10-40
(三)机体的代偿
1.血液的缓冲:
H++HCO3-→H2CO3→CO2+H2O
SB、AB 、BB 、BE下降
肺的代偿调节(此时最主要的调节方式)
代酸患者一般均有典型呼吸深快症状,
PaCO2继发↓。
3. 细胞缓冲:H+-K+交换
4.肾脏的代偿
酸中毒时肾小管上皮细胞内碳酸酐酶和谷氨酰胺酶活性增强。表现为肾小管泌H+、NH3增多,重吸收NaHCO3增加,补充血浆的NaHCO3;但肾功能障碍引起的代酸,肾脏不能发挥代偿作用。代偿是保持酸碱内稳的重要机理。因此,当肺或肾的生理功能异常时,除本身可引起原发性酸碱失衡外,还影响到代偿调节,这在分析酸碱失衡时务必注意。
汉-哈二氏方程式重述上述观点:
考虑代偿机制时应注意几个原则,代偿需一定时间,代偿是有限度的。如:呼吸的代偿非常迅速,一般在酸中毒10分钟后呼吸增强,30分钟后即达代偿,12~24小时达代偿高峰,代偿最大极限是 PaCO2降到10mmHg (1.33kpa)。
代谢性酸中毒的血气分析参数如下:
由于HCO3-降低,所以AB、SB、BB值均降低,BE负值增大,pH下降,通过呼吸代偿,PaCO2继发性下降,AB&SB。
(四)对机体的影响
1.中枢神经系统机能障碍
表现:意识障碍,乏力、知觉迟钝等。
机制:酸中毒时抑制性神经介质γ-氨基丁酸生成↑;生物氧化酶类受到抑制,ATP生成减少,脑组织能量不足。
2. 心血管系统机能障碍:
(1)心律失常:严重的代谢性酸中毒客导致致死性的室性心律失常,与血钾升高密切相关。重度高血钾导致严重的传导阻滞和室颤。
(2)心肌收缩力明显降低,①H+增多竞争性抑制Ca2+与心肌肌钙蛋白结合,从而抑制心肌的兴奋-收缩耦联,降低心肌收缩性;②H+影响Ca2+内流;
③H+影响心肌细胞肌浆网释放Ca2+
(3)血管系统对儿茶酚胺的反应性降低 , 血管扩张、血压下降。尤其是毛细血管前括约肌扩张最为明显。致使回心血量减少。所以休克时,要先纠正酸中毒,才能改善血流动力学障碍。
3、骨骼系统改变:慢性代酸时骨骼钙盐分解以缓冲酸.,在小儿可引起纤维性骨炎和肾性佝偻病,在成人可导致骨软化症。
Ca3(PO4)2+ H+→ Ca2++H 2PO4
(五)防治原则
1、防治原发病
2、纠正水、电解质紊乱:纠正酸中毒后可出现低血钾、游离钙增多(手足抽搐)
3、补碱:一般轻度代谢性酸中毒HCO3-&16mmol/L时,可以少补,或者不补。
二、呼吸性酸中毒(respiratory acidosis )
血浆〔H2CO3〕原发性增高,引起PH值下降。
(一)原因和发生机制
1、CO2排出障碍
(1)呼吸道阻塞:喉头痉挛和水肿等常造成急性呼吸性酸中毒;而COPD,支气管哮喘等则造成慢性呼吸性酸中毒。
(2)呼吸肌麻痹
(3)呼吸中枢抑制
(4)胸廓病变
(5)肺部疾患:心源性急性肺水肿、重度肺气肿等。
2、CO2吸入过多:较为少见
(二)机体代偿
因CO2排出受阻涉及呼吸功能障碍,呼吸系统往往不能发挥代偿作用。NaHCO3/ H2CO3缓冲对不起作用,体液非碳酸氢盐缓冲对对H2CO3进行缓冲,作用很弱。
细胞内外离子的交换和细胞内缓冲--是急性呼吸性酸中毒主要代偿方式,血红蛋白系统是呼吸性酸中毒时较重要的缓冲体系。
(1)血浆碳酸升高
H2CO3→HCO3-+ H+进入细胞内,被细胞内蛋白质缓冲,HCO3-留在细胞外。
(2)CO2迅速弥散入红细胞:CO2+H2O---H2CO3→HCO3-+ H+,H+主要被血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲,HCO3-则与血浆中的Cl-交换,结果血浆HCO3-略增加。维持HCO3-/ H2CO3比例。
但是急性呼酸时,通过以上方式提高血浆HCO3-效果极微。所以,急性呼酸时,pH往往低于正常值,呈失代偿状态。
2.肾脏代偿---是慢性呼吸性酸中毒主要代偿措施。
慢性呼酸指24h以上的CO2潴留,这时肾脏的代偿已经启动,而且潜力很大,通过排H+,重吸收〔HCO3-〕的能力增强,使NaHCO3/ H2CO3的比值维持20:1,PH在正常范围。
呼吸性酸中毒血气分析的参数变化如下:
PaCO2增高,pH降低。通过肾脏代偿后,代谢性指标继发性升高,AB、SB、BB、AB&SB,BE正值增大。
(三)对机体的影响:
比代谢性酸中毒更严重,除了[H+]↑以外,还有PaCO2 ↑引起的障碍。
1、对中枢神经系统的影响:典型表现为肺性脑病。
(1)CO2对中枢神经系统的影响:严重失代偿可出现“CO2”麻醉,肺性脑病。
CO2为脂溶性易进入中枢神经系统内,而HCO3-水溶性,极为缓慢的通过血脑屏障,所以,脑脊液中的pH值下降的比一般细胞外液更为显著,这也就说明了为何中枢神经系统的功能紊乱在呼吸性酸中毒时较代谢性酸中毒时更为显著。
(2)CO2使脑血管扩张:常引起持续性的头痛,尤以夜间和晨起时为甚。
高浓度的CO2既能直接作用使脑血管扩张,又能刺激血管运动中枢,间接引起血管收缩,且强度大于直接的扩血管作用;但是由于脑血管壁上并无α受体,故CO2潴留引起脑血管舒张。
2、对心血管系统的影响
(1)CO2易进入细胞,使细胞内pH严重降低;
(2)更易发生高钾血症;
从而可导致心律失常。
(四)防治原则:
防治原发病,改善肺泡通气,使Pa CO2逐步下降,对肾代偿后代谢因素也增高的患者,切记过急使用人工呼吸器使Pa CO2迅速下降到正常,因肾对HCO3-升高的代偿功能还来不及作出反应,结果又会出现代谢性碱中毒。另外,慢性呼吸系酸中毒时,也要慎用碱性药物,由于肾脏的排酸保碱作用,使HCO3-升高,在未改善通气之前,使用碱性药物,则可引起代谢性碱中毒。
三、代谢性碱中毒(metabolic alkalosis)
血浆中〔HCO3--〕原发性增高,引起PH升高。
(一)原因机制
1.氢离子丢失过多
H+是H2CO3解离生成的,丢失H+必然有HCO3-的增加,引起代碱。
(1)经胃丢失
胃酸大量丢失的同时失钾、失氯。剧烈呕吐,使胃腔内HCl丢失,来自胃壁、肠液和胰腺的HCO3-,得不到H+的中和而被吸收入血,造成血浆HCO3-升高,发生代谢性碱中毒。
(2)经肾丢失:主要由于醛固酮过多(易造成低钾性碱中毒)或过量使用利尿剂(易造成低氯性碱中毒)引起。
2.碱性物质输入过多
(1)输入NaHCO3、口服NaHCO3
(2)大量输入库存血;
3.低钾:低钾血症时细胞内K+向胞外转移,同时H+向胞内移动,可发生代
谢性碱中毒。一般代谢性碱中毒尿液呈碱性,但在低钾性碱中毒时,由于肾泌H+增多,尿液反而呈酸性。
(二)分类:通常按给予生理盐水后代谢性碱中毒能否得到纠正而将其分为两类:盐水反应性碱中毒、盐水抵抗性碱中毒。
1、盐水反应性碱中毒:主要见于呕吐、胃液吸引及应用利尿剂时,伴随细胞外液较少,有效循环血量不足,常有低钾和低氯存在,而影响肾排出HCO3-能力,使碱中毒得以维持。
2、盐水抵抗性碱中毒:常见于全身水肿、原醛,严重低血钾及Cushing综合症等。维持因素是盐皮质激素的直接作用和低钾,这种碱中毒给予盐水无效。
(二)机体的代偿和代谢性酸中毒代偿方式相反。
1、血液的缓冲和细胞内外离子交换的缓冲:H+浓度降低,OH-浓度升高,可被缓冲系统中的弱酸所缓冲,使HCO3-浓度升高;另外,H+从细胞内逸出,而细胞外液K+进入胞内,造成低钾血症。
2、肺的代偿调节:反映较快,数分钟后即可出现,24小时达到最大效应。原因:H+浓度降低,呼吸中枢受抑制,呼吸变浅变慢,肺泡通气量下降,PaCO2继发性升高。这种代偿很有限,很少能够达到完全代偿。PaCO2继发性上升的代偿极限是55mmHg。
3、肾的代偿调节:发挥作用较晚,血浆H+减少和pH升高使肾小管上皮的碳酸酐酶和谷氨酰胺酶活性受到抑制,故泌H+和泌NH4-减少,HCO3-重吸收减少。这种代偿的最大极限往往要3-5天,所以急性代碱时不起主要作用。
应注意的是在缺氯、缺钾和醛固酮分泌增多所致的代碱,因肾分泌H+增多,所以尿呈酸性。
代谢性碱中毒血气分析参数变化:pH升高,AB、SB、BB均升高,AB&SB, BE正值加大。PaCO2可继发性增高。
(三)对机体的影响
1、对神经肌肉:腱反射亢进、面部和肢体肌肉抽动,手足抽搐。由于血pH 值升高,游离钙减少。
2、对中枢神经系统的影响
表现: 烦躁不安、精神错乱、谵妄等。
因γ-氨基丁酸减少,出现兴奋症状,氧离曲线左移,HbO2不易释放氧,脑缺氧所致。
3、低钾血症
(四)防治原则
防治原发病,血Cl-低补Cl-,缺钾补钾。有部分代碱给生理盐水治疗。因生理盐水pH7.0,含Cl-154mmol/l,提高血Cl-,促进HCO3-排出。
四、呼吸性碱中毒(respiratory alkalosis)
血浆中〔H2CO3〕原发性降低,引起PH升高。
任何引起通气量增加的过程可引起呼碱。
1.呼吸中枢受刺激或精神性障碍
(1)中枢疾患:脑血管障碍等。癔病可以引起精神性通气过度。
(2)药物:水杨酸、氨可直接兴奋呼吸中枢导致通气增强。
(3)革兰阴性杆菌败血症也是引起过度通气的常见原因。
2.肺疾患、低氧血症
3、机体代谢旺盛:高热、甲亢等。
4.人工呼吸机使用不当,通气量过大
(二)代偿调节
1.细胞内外离子交换和细胞内缓冲:急性呼碱
2.肾脏代偿:慢性呼碱
呼吸性碱中毒的血气分析指标:
PaCO2下降、pH值升高,AB&SB,代偿后,代谢性指标继发性降低,AB、SB、BB均降低、BE正值加大。
(三)对机体的影响
呼碱比代碱更易出现眩晕,四肢及口周围感觉异常,意识改变及抽搐等。神经功能障碍与PaCO2↓可引起脑血管收缩,脑血流量减少有关。
(四)防治原则
五、混合性酸碱平衡紊乱
两种或两种以上原发性酸碱平衡紊乱同时并存。这里简单介绍二重性酸碱失衡,包括酸碱一致型和酸碱混合型:
(一)酸碱一致型
1.呼酸合并代酸
2.呼碱合并代碱
(二)酸碱混合型
1.呼酸合并代碱
2.呼碱合并代酸
3.代酸合并代碱
遇到混合型酸碱平衡紊乱,需密切联系临床实际,全面分析血气指标及其他化验资料,并借助代偿公式(74页)和列线图(77页),作出及时、准确的判断,为临床防治提供可靠的依据。
下面根据前述酸碱平衡紊乱理论,提出以下判断酸碱平衡紊乱类型程序(四项原则)
以pH判断酸中毒或碱中毒;
2.以原发病判别代谢性或呼吸性酸碱平衡紊乱;
3.以代偿调节是否合乎规律判别单纯性或混合性酸碱平衡紊乱
规律:即有一定的方向性、符合代偿预算值或代偿极限。
(1)如代偿调节的方向与原发病方向一致为单纯型,若反方向为混合型。
(2)方向相同也可能为混合型,即实测值超出代偿范围。
4.以AG值判别二、三重酸碱平衡紊乱
第五章缺氧
第一节常用血氧指标(Parameters of blood oxygen)
氧分压( partial pressure of oxygen, PO2):为溶解于血液中的氧所产生的张力。动脉血氧分压( PaO2)正常约为 13.3kPa(100mmHg), 取决于吸入气体的氧分压和外呼吸功能。静脉血氧分压 (PvO2 ) 正常约为5.32 kPa(40mmHg), 主要取决去阻止摄氧和利用氧的能力,它可反映内呼吸的情况。
血氧容量 (oxygen binding capacity, CO2max ):为 100ml 血液中的血红蛋白被氧充分饱和时的最大带氧量。(这是在38,氧分压150mmHg,二氧化碳分压为40mmHg的调价下测定)正常值约为 20ml/dl ,其大小主要取决于 Hb 的质(与 O2结合的能力)与量。
血氧含量 (oxygen content, CO2 ):指 100ml 血液实际的带氧量,包括 Hb 实际结合的氧和极小量溶解于血浆中的氧。动脉血氧含量通常为19ml/dl ,静脉血氧含量为 14ml/dl ,其大小取决于 PaO2的高低和血氧容量。动-静脉血氧含量差(Arteriovenous difference of oxygen content)反映组织的摄氧量。
氧饱和度(oxygen saturation, SO2 ):指血红蛋白结合氧的百分数。主要取决于血氧分压,正常动脉血氧饱和度为95%-97%,静脉血氧饱和度为75%。
SO2 =(血氧含量 - 溶解氧量)/血氧容量×100%
P50:指Hb氧饱和度为50%时的氧分压。反映血红蛋白与氧亲和力的指标。正常为26-27mmHg。
当红细胞2,3二磷酸甘油酸增多、酸中毒、CO2增多及血温增高时,血红蛋白与氧的亲和力下降,氧解离曲线右移,P50增加。
第二节缺氧的类型、原因和发病机制
表1 各型缺氧的血氧变化特点
低张性↓↓
↓↓/- 血液性
↓↓↓↓循环性
组织中毒性
第三节缺氧时机体的功能代谢变化
一、呼吸系统的变化
(一)代偿性反应 (Compensatory responses)
PaO2下降到60mmHg以下时,刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器,引起呼吸中枢兴奋,呼吸运动加强,肺通气量增加。肺通气量增加可以:①把原来未参与换气的肺泡调动起来,以增大呼吸面积,提高 O2的弥散量,使动脉血氧饱和度增加。②使更多的新鲜空气进入肺泡,提高 PaO2。③胸廓运动幅度加大,胸内负压增加,回心血量增加,心输出量、肺血流量增加,有利于血液摄取和运输更多的氧。
(二)损伤性变化
1、高原性肺水肿:进入4000m高原后1-4天内,出现头痛、胸闷、咳嗽、发绀、呼吸困难、血性泡沫痰,甚至神志不清。肺部可听见湿性罗音。
2、中枢性呼吸衰竭:严重缺氧时, PaO2过低(&30mmHg)可直接抑制呼吸中枢,使呼吸运动减弱,肺通气量减少,呼吸节律不齐,周期性呼吸甚至停止,导致中枢性呼吸衰竭。
二、循环系统变化
(一)代偿性反应(主要是四点—心输出量增加、肺血管收缩、血流重新分布和毛细血管增生)
1. 心输出量↑(cardiac output↑)
机制:①心率加快:可能是通气增加,肺膨胀对肺牵张感受器的刺激,反射性地通过交感神经引起的;②心收缩力加强:缺氧引起交感神经兴奋,作用于心脏β-肾上腺能受体,使心肌收缩力加强。③静脉回流量增加:胸廓运动幅度增大,有利于回心血量的增加。
2. 血流分布改变(Blood redistribution)
心、脑血管扩张(乳酸、腺苷),皮肤、内脏血管收缩(交感神经兴奋) 3. 肺动脉收缩:当某部分肺泡气PO2降低时,可引起该部位肺小动脉收缩,使血流转向通气充分的肺泡,这是肺循环独有的生理现象,称为缺氧性肺血管收缩(HPV)。
机制:①交感神经兴奋作用于肺血管α-受体引起收缩。体液因素:②缺氧使肺组织内产生多种血管活性物质,其中缩血管物质作用占优势。③缺氧对血管平滑肌的直接作用。如Ca2+内流增加,兴奋 - 收缩耦联增强。肺血管长期收缩可使肺循环阻力增加,导致肺动脉高压。
肺动脉平滑肌有3种类型的钾通道:电压依赖性钾通道(Kv)、Ca2+激活型钾通道(K Ca)、ATP敏感性钾通道(K ATP)。其中Kv是决定肺动脉平滑肌静息膜点位的主要钾通道。
4、组织毛细血管密度增加:长期缺氧,脑、心和骨骼肌的毛细血管增生明
显。缩短氧从血管内向组织细胞弥散的距离,增加对组织的供氧量。机制:细胞生成缺氧诱导因子-1增多,诱导血管内皮生长因子等基因高表达。
(二)损伤反应
1、肺动脉高压:机制—引起肺动脉收缩的上述原因;另外长期缺氧可导致肺血管钙内流,不但增加肺循环阻力,而且导致肺血管重塑—血管壁增厚变硬,形成持续的肺动脉高压。
2、心肌舒缩功能降低:严重缺氧导致(1)心肌ATP生成减少,能量供应不足;(2)ATP不足引起心肌细胞膜和肌浆网钙转运功能障碍,心肌钙转运和分布异常;(3)慢性缺氧导致红细胞代偿性增多,血液粘滞度增高,心肌射血阻力增大;(4)严重的心肌缺氧还可造成心肌收缩蛋白破坏,心肌挛缩或断裂。
3、心律失常:PaO2严重降低经颈动脉体反射性地兴奋迷走神经,导致窦缓;缺氧使细胞内外离子分布异常,心肌内K+减少,Na+增多,静息电位降低----心肌兴奋性和自律性增高,传导性降低,易发生异位心律和传导阻滞。
4、回心血量减少:缺氧→乳酸和腺苷大量产生→扩血管,血液淤滞与外周血管;严重缺氧→抑制呼吸中枢→胸廓运动减少,回心血量减少。
三、血液系统变化
1、 RBC↑→ O2的运输↑
慢性缺氧致红细胞增多主要是骨髓造血增强所致。低氧血流经肾脏时,刺激肾小管旁间质细胞,使其生成并释放促红细胞生成素,促进骨髓原始血细胞分化为原红细胞,并对红细胞成熟及血红蛋白的合成也起到一定的促进作用。红细胞增多,携带氧的能力增强,可有效地缓解缺氧。
2、氧离曲线右移→Hb释放O2 ↑
缺氧时,红细胞内 2,3-DPG 增加,可使 Hb与氧亲合力降低,氧离曲线右移,血液流经组织时 HbO2释放氧增多,从而提高组织摄氧率。
2,3-DPG 增加的机制:①生成增加—缺氧→脱氧血红蛋白增多→红细胞内游离2,3-DPG 减少→对磷酸果糖激酶和二磷酸甘油酸变位酶的抑制作用↓→促进糖酵解→2,3-DPG 增加;另外,缺氧时代偿性肺通气量增加引起呼吸性碱中毒→pH增高→激活磷酸果糖激酶→促进糖酵解→2,3-DPG 增加;②分解减少:pH增高抑制2,3-DPG磷酸酶的活性,使2,3-DPG分解减少。
四、中枢神经系统的变化
缺氧导致中枢神经系统功能障碍—正常人脑静脉血氧分压为34mmHg,当&28mmHg时,可出现精神错乱,&19mmHg以下,可出现意识丧失,&12mmHg 时,将危及生命。慢性缺氧时,症状比较缓和。
这与脑水肿和脑细胞受损有关。
五、组织细胞变化
(一)Cellular adaptation
1、利用氧的能力↑:线粒体↑,酶↑
2、无氧酵解加强
3、肌红蛋白↑
4、低代谢状态
(二)缺氧性细胞损伤 (Hypoxic cell damage)
细胞膜、线粒体、溶酶体的损伤。
细胞膜是缺氧最早发生损伤的部位。
第四节氧疗与氧中毒
Oxygen treatment and oxygen toxicity
1. Oxygen treatment
低张性缺氧疗效最好,吸氧能提高肺泡气PO2,促进氧在肺中的弥散和交换,提高PaO2和血氧饱和度,增加动脉血氧含量。
高原肺水肿吸入纯氧有特殊疗效。
一氧化碳中毒患者吸氧,氧可与一氧化碳竞争与血红蛋白的结合,从而加速一氧化碳与血红蛋白解离。
2. oxygen intoxication
0.5大气压↑→活性氧→细胞中毒
(1)肺型氧中毒:胸骨后疼痛、呼吸困难、肺活量↓、PaO2 ↓
(2)脑型氧中毒:视觉、听觉障碍、恶心、抽搐、晕厥
第六章发热
体温调节的高级中枢位于视前区下丘脑前部(POAH)。
发热并不是体温调节障碍,发热时,体温调节功能仍正常,只是由于调定点上移,体温调节在高水平上进行。
但对于非调节性体温升高来说则不同,调定点未发生移动,而是由于体温调节障碍(体温调节中枢损伤)、或散热障碍(皮肤鱼鳞病和中暑)及产热器官功能异常(甲亢)等。这属于被动性体温升高,又称为过热。
另外某些生理情况下,体温也会升高,例如剧烈运动,月经前期,心理性应激等。
二、病因和发病机制
(一)发热激活物
发热通常是由发热激活物作用于机体,激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原(EP),再经过一些后继环节引起体温升高。发热激活物又称为EP诱导物。
1、外致热原:来自体外的致热物质。
①革兰阳性菌是最常见的发热的原因。主要是葡萄糖球菌、链球菌、肺炎球菌等。致热物是全菌体以及代谢产物。例如葡萄球菌释放的可溶性外毒素,A族链球菌产生的致热外毒素以及白喉杆菌释放的白喉毒素等。
②革兰阴性菌:大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等。致热物为全菌体、胞壁所含肽聚糖、最突出的是胞壁所含的脂多糖(LPS,也叫内毒素ET)。ET是最常见的外致热原—耐热性高,一般方法难以清除,是血液制品和输液过程中的主要污染物。ET反复注射可耐受。
③分枝杆菌:结核杆菌。致热物—全菌体及胞壁所含肽聚糖。
(2)病毒:流感病毒、SARS等。致热物为全病毒及所含的血细胞凝集素。病毒反复注射液可导致耐受性。
(3)真菌:致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质。
(4)螺旋体:钩端螺旋体—钩体内所含溶血素和细胞毒因子等致热。回归热螺旋体—代谢裂解产物致热。梅毒螺旋体—所含外毒素。
(5)疟原虫:裂殖子和代谢产物(疟色素)。
2、体内产物:抗原抗体复合物、类固醇。
(二)内生致热原
(1)白细胞介素-1
(2)肿瘤坏死因子
(3)干扰素:抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质,白细胞产生。与发热有关的是IFNα和IFNγ。所致发热有剂量依赖性,可被PG合成抑制即阻断。与IL-1和TNF不同的是,IFN反复注射可产生耐受性。
(4)iL-6:单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞释放。作用弱于TL-1和TNF。TNFα和IL-1β能诱导Il-6产生,而IL-6可下调TNFα和TL-1β的表达。PKC激活途径和cAMP依赖途径对IL-6基因表达有重要调节作用。
2、内生致热原的产生和释放:细胞与发热激活物结合后,即被激活,从而开始EP的合成。
LPS激活细胞有两种方式:
在上皮细胞和内皮细胞—LPS首先与LBP(血清中LPS结合蛋白)结合,形成复合物→LBP将LPS转移给sCD14(可溶性CD14),形成LPS-sCD14复合物→该复合物作用于细胞上受体,使细胞活化。
在单核/巨噬细胞—LPS与LBP形成复合物,在于细胞表面CD14(mCD14)结合,形成三重复合物,从而启动细胞内激活。
(三)发热时的体温调节机制
1、体温调节中枢:包括正调节中枢和负调节中枢。
2、致热信号传入中枢的途径:
(1)EP通过血脑屏障转运入脑
(2)EP通过终板血管器作用于体温调节中枢
(3)EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号
3、发热中枢调节介质★★
分两类:正调节介质和负调节介质
(1)正调节介质:
①前列腺素E(PGE):PGE合成抑制剂阿司匹林、布洛芬等具有解热作用。
②Na+/Ca2+比值:Na+使体温升高,而Ca2+使体温下降。Na+/Ca2+比值改变不直接引起调定点上移,而是通过脑脊液中的cAMP来起作用。发热时,CSF 中的cAMP明显升高。
③环磷酸腺苷(cAMP):发热时,cAMP升高与发热效应呈明显正相关。但高温引起的过热期间(无调定点的改变),CSF中的cAMP不发生明显改变。
④促肾上腺皮质激素释放激素(CRH):主要分布于室旁核和杏仁核。CRH 可能是一种双向调节介质。
⑤一氧化氮(NO):机制包括三方面—作用于POAH部位,介导发热时的体温升高;刺激棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加;抑制发热时负调节介质的合成与释放。
(2)负调节介质
①精氨酸加压素(AVP):下丘脑神经原合成的神经垂体肽类激素。特点是在不同环境温度,最体温调节效应期产生不同作用—在25℃时,AVP的解热效应主要表现在加强散热;在4℃中,主要表现在减少产热。
②黑素细胞雌激素(α-MSH):解热作用于增强散热有关。内源性的α-MSH可以限制发热的高度和持续时间。
③膜联蛋白A:又称脂皮质蛋白-1。一种钙依赖性磷脂结合蛋白。
4、体温调节的方式及发热的时相
(1)体温上升期:正调节占优势,调定点上移。皮肤温度降低,散热减少,引起寒战和物质代谢加强,产热增高。此期热代谢特点:一方面减少散热,一方面增加产热,使产热大于散热,体温因而升高。
(2)高温持续期:体温升高的调定点水平,不再上升,高峰期或稽留期。皮肤温度上升,不再感到寒冷,有酷热感,皮肤,口唇干燥。
(3)体温下降期(退热期):调定点回到正常水平。发汗中枢受刺激,汗腺分泌增加,大汗。
三、代谢与功能的改变
(一)物质代谢的改变
1、糖的分解代谢增强、糖原贮备减少,乳酸产量增加。
2、脂肪分解明显加强。
3、蛋白质分解加强。
4、体温上升期,尿量明显减少,Na+、Cl-排泄减少。退热期,尿量恢复、
Na+、Cl-排泄增加。
(二)生理功能改变
1、中枢神经兴奋性增高。
2、循环系统:心率增快。
3、呼吸功能:呼吸中枢对CO2敏感性增加,呼吸加快加强。
4、消化功能改变:消化液分泌减少、消化酶活性降低、食欲减退等。
(三)防御功能改变
1、发热能提高抗感染能力、免疫细胞功能加强。
2、EP细胞在发热时产生的大量EP,除了引起发热外,大多具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用。
3、急性期反应:急性期蛋白合成增多、血浆微量元素改变(血浆铁、锌、铜含量降低)、白细胞计数增高。
四、防治的病理生理基础
1、治疗原发病
2、一般性发热的处理:补液、补充营养成分。
3、必须及时解热的病例:高热病例(&40℃);心脏病患者;妊娠期妇女
4、解热措施:药物解热—水杨酸类:作用于POAH附近恢复中枢神经原功能;阻断PGE合成。类固醇类药物:糖皮质激素为代表—抑制EP合成和释放;抑制免疫反应和炎症反应;中枢效应。物理降温。
第七章细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分以及细胞内的信号转导通路组成。
(一)细胞信号转导的基本过程和机制
1、信号的接受和转导
典型的信号转导过程是由受体接受信号,并启动细胞内信号转导通路的过程。
细胞受体分为膜受体和核受体。大多数为膜受体—包括G蛋白耦联受体(GPCR)家族、酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶(RTK)家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体、死亡受体家族(TNFR、Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子(整合素等)。
细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的,通常具有活性和非活性两种形式。
控制信号转导蛋白活性的方式:
①通过配体调节:例如,第二信使IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体,使Ca2+通道开放。cAMP和DAG能分别激活
PKA和PKC。
②通过G蛋白调节:G蛋白指的是能结合GTP或GDP,并具有内在GTPase 活性的蛋白。GTP结合是它们的活性形式,与GDP结合则关闭通路。
③通过可逆磷酸化调节:MAPK家族的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应。
2、信号对靶蛋白的调节:
信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节。
3、膜受体介导的信号转导通路举例:
G蛋白耦联受体家族:G蛋白可激活多条信号转导通路
(1)刺激型G蛋白(Gs),激活腺苷酸环化酶(AC),引发cAMP-PKA通路, PKA使多种蛋白质磷酸化。
(2)抑制型G蛋白(Gi),抑制AC活性,导致cAMP水平降低,导致与Gs 相反的效应。
(3)通过Gq蛋白,激活磷脂酶C(PLCβ),产生双信使DAG和IP3。DAG 激活PKC;IP3可激活Ca2+通道。
④G蛋白-其他磷脂酶途径:GPCR还能激活磷脂酶A2,促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯等的生成,以及磷脂酶D,产生磷脂酸和胆碱。
⑤激活MAPK家族成员的信号通路:激活MAPK,转入核内,调节转录因子活性。
⑥PI-3K-PKB通路:磷脂酰肌醇-3-激酶(PI-3K)能被多种细胞外信号所激活。活化的PI-3K的产物能激活被称作PDK的蛋白激酶,后者再激活PKB/AKt。此通路在胰岛素调节糖代谢中发挥作用,还能促进细胞存活和抗凋亡,并参与调节细胞的变形和运动。
⑦离子通道途径。
(二)细胞信号转导系统的调节
1、受体数量的调节:下调节和上调节。高浓度激动剂可使膜受体内化降解而数量减少。同时还存在异源性调节—如甲状腺激素可使肾上腺素β受体,特别是心肌的β受体明显增多。
2、受体亲和力的调节:受体磷酸化-脱磷酸化是调节的重要方式。分为受体特异性蛋白激酶和非特异性蛋白激酶。前者如G蛋白耦联受体激酶(GRKs)。后者如PKA和PKC.
体内某种激素/配体剧烈变化时,相应受体可随之改变以减少对机体的危害。但过度或长时间的调节可导致受体数量、亲和力或受体后信号转导过程长时间的变化,使细胞对特定配体的反应性减弱或增强,前者称为减敏或脱敏,后者称为高敏或超敏。例如,心衰时,去甲肾上腺素浓度过高可使β受体下调以及受体与G蛋白解耦联,使细胞内cAMP生成减少,导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱,从而促进心衰的发展。
二、信号转导异常的原因和机制
(一)信号转导异常的原因
1、生物学因素:
(1)多种病原体等可通过TLR/IL-1R受体家族成员激活细胞内的信号转导通路。Toll样受体(TLR)为I型膜蛋白,因其与胞内部分IL-1R明显同源,所以归于TLR/IL-1R超家族。
(2)有些病原体可通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病:例如,霍乱毒素可使Gs的GTP酶活性丧失,而导致Gs处于不可逆性激活状态,不断刺激AC生成cAMP,导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变,大量氯离子和水分子转运入肠腔,引起严重腹泻。
2、理化因素:体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点。
3、遗传因素:可导致染色体异常和编码信号转导蛋白的基因突变。
(1)信号转导蛋白数量改变
(2)信号转到蛋白功能改变:
①失活性突变:有些信号转导蛋白突变后,不仅自身无功能,还能抑制和阻断野生型信号转导蛋白的作用,被称为显性负性作用。
②功能获得性突变:某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力,被称为组成型激活突变。甲亢患者TSHR的激活型突变。
4、免疫学因素
抗受体抗体的类型:
(1)刺激型抗体:模拟信号分子或配体的作用,激活特定的信号转导通路,使靶细胞功能亢进。毒性甲状腺肿(Graves病)患者出现促甲状腺素受体抗体或甲状腺刺激型抗体(TSAb)。该抗体可模拟TSH的作用。
(2)阻断型抗体:该抗体与受体结合,可阻断受体与配体结合。桥本病患者体内有甲状腺阻断型抗体(TBAb),阻断TSH对甲状腺的作用。重症肌无力患者体内有阻断型抗N型乙酰胆碱受体。
5、内环境因素:严重的内环境紊乱导致神经内分泌过度激活。
(二)信号转导异常的发生环节
目前研究较多的是配体和受体水平改变。
尿崩症的发生和ADH的三个环节异常有关:可能是ADH分泌减少(中枢性尿崩症);可能是V2R(2型ADH受体)变异;可能是肾小管上皮细胞水通道AQP2异常。后两个因素缺陷可使肾集合管上皮细胞对ADH的反应性降低所致的尿崩症为家族性肾性尿崩症(NDI)。中枢性尿崩症与NDI的区别就在于前者血中ADH减少,而后者正常。
三、细胞信号转导异常与疾病
家族性高胆固醇血症(FH)是由于LDL受体缺陷所致。
(一)受体、信号转导障碍与疾病
激素抵抗征:靶细胞对激素反应性降低,但激素水平并不降低。例如NDI就属于ADH抵抗征。
1、雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
雄激素受体(AR)是核受体。AR的减少和失活性突变会导致雄激素不敏感综合征(AIS)。AIS的表现可能有:男性假两性畸形;特发性无精症和少精症;延髓脊髓性肌萎缩。
2、胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
胰岛素受体(IR)是酪氨酸蛋白激酶型受体。遗传性的胰岛素抵抗性糖尿病一般有家族史,除有严重高血糖和高胰岛素血症外,还伴有黑色棘皮及多毛症,面容丑陋。
(二)受体、信号转导过度激活与疾病
在垂体腺瘤中生长激素过度分泌,是由于Gs的基因点突变,特征是Gs的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代,或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸所取代,突变抑制了GTP活性,使Gs处于持续激活状态。所以在这些垂体腺瘤中,信号转导障碍的关键环节是Gs过度激活导致的GHRH(GH释放激素)和生长抑素对GH分泌的调节失衡。
(三)多个环节的信号转导异常与疾病
1、肿瘤:肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生突变,造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常,晚期则主要是控制细胞粘附合运动性的基因发生变化,使肿瘤细胞具有转移性。
(1)促细胞增殖的信号转导过强:
①生长因子产生增多。自分泌机制发挥重要作用。
②受体的改变:
※某些生长因子受体表达异常增多
※突变使受体组成型激活:受体处于配体非依赖性的持续激活状态。
③细胞内信号转导蛋白的改变:人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G 蛋白Ras。导致Ras自身GTP酶活性下降。
(2)抑制细胞增殖的信号转导过弱
2、高血压心肌肥厚
高血压心肌肥厚形成过程中的促心肌肥厚的信号有:牵拉刺激、激素信号(儿茶酚胺、AngⅡ、内皮素-1)、局部体液因子(TGFβ等)。
信号转导通路包括:
(1)激活PLC-PKC通路
(2)激活MAPK家族的信号通路
(3)使细胞内Na+,Ca2+浓度增高。
(4)牵拉刺激可激活PI-3K通路和JAK-STAT通路,促进细胞周期的运行。
LPS受体介导的激活炎细胞的信号转导包括
(1)激活转录因子NF-κB
(2)激活磷脂酶信号通路
(3)激活MAPK家族。
第八章细胞增殖分化异常与疾病
从基因水平看,细胞增殖分化异常,实际上是细胞增殖分化基因的调控异常。
一、细胞增殖的调控异常与疾病
细胞增殖包括三个部分:细胞生长、DNA复制和细胞分裂。细胞增殖通过细胞周期实现。
(一)细胞周期与调控
1、细胞周期的概念、特点和分期
细胞周期(cell cycle)分为四个连续阶段:G1期(合成前期)--S期(DNA合成期)--G2期(DNA合成后期)--M期(有丝分裂期)。
处于稳态更新的细胞:粘膜、皮肤细胞
处于条件更新的细胞(又称G0期细胞):肝、肾细胞。
终端分化细胞:神经细胞,心肌细胞。
细胞周期特点:单向性;阶段性;检查点;细胞微环境影响。
2、细胞周期的调控
(1)细胞周期自身调控:由周期素和周期素依赖性激酶(CDK)的结合和解聚驱动。CDI起抑制作用。
周期素:①分三种G1期、S期和G2/M期。分别在相应期高表达。②周期素作为调节亚基,需与催化亚基CDK结合,激活相应的CDK和加强CDK 对特定底物的作用,驱动该期前行。③恒定表达,有丝分裂时消失是因为降解大于合成。在间期积累是由于合成大于降解。CDK的活性随周期素的波动而波动,但CDK的分子浓度在各期是稳定的。
增殖细胞核抗原(PCNA):细胞周期相关蛋白,不与CDK结合,作为DNA 聚合酶的附属蛋白,促进DNA聚合酶延伸DNA,在S期浓度最高,故可作为S期标志物之一。
细胞周期素依赖性激酶(CDK):①一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。②CDK 激活依赖于cyclin,cyclin达到一定阈值,与CDK结合成cyclin/CDK复合体,激活CDK;③CDK的活化部位被磷酸后,CDK才有活性;④CDK活性还受其上游的CDK活化激酶影响;⑤灭活可通过泛素介导,CDI也可抑制CDK活性;⑥分子浓度在正常细胞周期各阶段稳定。
细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CDI):主要包括Ink4和Kip。Kip
以化学剂量方式,抑制与DNA复制相关的mRNA的转录和抑制H1组蛋白的磷酸化来抑制细胞周期;Ink通过抑制CDK4的激酶活性,间接抑制mRNA的合成。
泛素依赖的蛋白溶解系统:包括两条不同的蛋白水解途径—CDC34途径(水解CDI促进细胞从G1期转到S期);后期促进复合体途径(水解后期抑制因子和S期的cyclin)
抑癌基因产物P53和pRb蛋白:均作用于G1期,阻止G1→S期转化。
细胞周期检查点:分三种—①DNA损伤检查点,G1/S交界处;②DNA复制检查点:S/G2交界处;③纺锤体组装检查点:管理染色体的正确分配。
CDK既是细胞周期转折的调节因子,也是细胞周期检查点的效应器。(2)细胞外信号对细胞周期的调控:包括增殖和抑制信号。
增殖信号:大多数肽类生长因子。
抑制信号:转化生长因子β(TGF-β),使细胞阻滞于G1期,机制是下调cyclin和CDK等的表达,主要是在G1期抑制CDK4的表达。
(二)细胞周期调控异常与疾病
增殖异常的疾病:再障、白癜风、前列腺肥大、动脉粥样硬化、家族性红细胞增多症
分化异常的疾病:肥胖症、遗传性血红蛋白病、肌营养不良
增殖分化异常:恶性肿瘤、银屑病、畸胎瘤、先天畸形、高IgM血症。
1、细胞周期调控异常与肿瘤
肿瘤的生物学特征之一就是恶性增殖,主要是细胞内CDK活性增高所致。
(1)细胞周期蛋白的异常:cyclin过量表达。cyclin D1又称为Bcl-1。cyclin D1过表达的原因:①基因扩增—这是其过量表达的主要机制;②染色体倒位;
③染色体易位。
(2)CDK增多:肿瘤细胞主要见于CDK4和CDK6的过度表达。CDK4可能是TGF-β介导增殖抑制的靶蛋白。
(3)CDI表达不足和突变:
①InK4失活:InK4与肿瘤发生相关的基因变异以缺失为主,错义突变也常见。
②Kip含量减少:Kip中的P21cip1是P53下游靶分子。而P27kip1基因突变被认为是致死性的,而不是造成细胞转化。
(4)检查点功能障碍:
P53基因的突变或丢失可导致细胞分裂异常。P53过度表达,可直接激活bax凋亡基因或下调bcl-2抗凋亡基因表达而诱导凋亡。Li-Fraumeni 癌症综合征患者就是因为遗传一个突变的P53基因,因而肿瘤高发。
2、其他疾病
(1)家族性红细胞增多症:EPO受体羧基端基因突变,导致造血细胞磷酸
酶不能发挥作用。EPO受体受刺激后持续传递增殖信息,导致大量红细胞产生。CD40配体缺乏可导致高IgM血症。
(2)遗传性B细胞免疫缺陷病:Bruton病是因为Bruton酪氨酸激酶的基因突变造成的。
(3)白癜风:角质形成细胞调节表皮黑素细胞的增殖分化与功能。
二、细胞分化的调控异常与疾病
(一)细胞分化的调控
1、细胞分化的概念和特点:
同一来源的细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞,这一过程就是细胞分化。
细胞形态结构、生化特征、生理功能作为判定细胞分化的三项指标。
机体有两种方式产生新的分化细胞:通过已分化细胞的简单倍增;由未分化的干细胞产生。干细胞分为全能干细胞(胚胎干细胞)、多能干细胞(骨髓造血干细胞)、定向干细胞(精原细胞等)。
细胞分化特点:稳定性、全能型、选择性、细胞分化条件的可逆性。
2、细胞分化的机制:细胞分化是细胞内不同基因在不同发育阶段选择性激活的结果。
(1)“决定”先于分化:细胞“决定”是某些基因永久地关闭,而另一些基因顺序地表达,具备向某一特定方向分化的能力。
(2)细胞质在决定细胞差别中的作用:干细胞所特有的细胞质组分成为细胞质决定子。
(3)细胞间相互作用
3、细胞分化的调控
(1)基因水平的调控:细胞分化调控本质上是基因调控。一类是管家基因(编码维持细胞各种基本活动所必需的结构功能蛋白,在各类细胞中处于活动状态,如核糖体蛋白、线粒体蛋白等);另一类是组织专一基因(编码细胞特异性蛋白,如专一选择性表达红细胞血红蛋白、皮肤角蛋白等)。
不同种类细胞的基因选择活动的现象称为差别基因表达。
(2)转录和转录后水平调控
在诱导分化的因子的作用下,细胞分化的关键是转录调控。
(3)翻译与翻译后水平调控:翻译水平调控指mRNA选择性反映成蛋白质。
(4)细胞外因素调控
(二)细胞分化调控异常与疾病
1、畸胎瘤:胚胎细胞发育分化调控异常。
2、恶性肿瘤:
(1)恶性肿瘤细胞的异常分化
肿瘤细胞分化状态特点:
①低分化:肿瘤细胞表现为形态上的幼稚性;
②去分化或反分化:肿瘤细胞多种表型又返回到原始的胚胎细胞表型;
③趋异性分化(髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成份,甚至出现肌细胞成分,后者称为趋异性分化)。
(2)恶性肿瘤细胞异常分化的机制
①细胞的增殖和分化脱耦联:形成瘤。
②基因表达时空上失调:肿瘤发生时,分化基因表达两种形式—特异性基因表达受到抑制(肝癌细胞不能合成蛋白质;胰岛细胞瘤可无胰岛素合成等);胚胎性基因重现表达(甲胎蛋白的出现,癌胚抗原)
③癌基因和抑癌基因的协同失调:癌基因包括src、ras、sis、myc、myb 等家族。抑癌基因(Rb、P53等)突变、丢失、失活。儿童的视网膜母细胞瘤和青少年骨肉瘤都发现Rb基因的缺失。
(3)细胞分化与肿瘤治疗:诱导分化疗法。维甲酸、三氧化二砷等。
诱导分化:诱导剂可抑制癌基因表达或提高抑癌基因表达;分化诱导剂处理后肿瘤细胞分布于G0和G1期的比例明显增加;能诱发瘤细胞凋亡;诱导一些肿瘤细胞向正常成熟方向发展,甚至成为终末分化的细胞。
3、遗传性血红蛋白病:珠蛋白亚基基因出现调控异常。
4、银屑病:IFN-γ是最强的有丝分裂原。过度增生分化不全的细胞是角质生成细胞。局部用维A酸和VitD3衍生物治疗银屑病,是通过激活核受体作用,促使角质生成细胞分化。
第九章细胞凋亡与疾病
细胞凋亡:体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程,也成为程序性细胞死亡(PCD)。
生理意义:确保正常发育、生长—指(趾)间组织在发育过程中的清除;维持内环境稳定—清除针对自身抗原的T淋巴细胞;发挥积极的防御功能—受感染的细胞发生凋亡,阻止病毒的复制。
二、凋亡的过程与调控
(一)大致过程:四个阶段
凋亡信号转导
凋亡基因激活:接受死亡信号,按预定程序启动凋亡
细胞凋亡的执行:细胞进入死亡执行阶段,主要执行者是核酸内切酶和Caspase,前者彻底破坏细胞生命活动所必需的全部指令,而后者导致细胞结构的全面解体。
凋亡细胞的清除:凋亡的细胞被邻近的吞噬细胞等吞噬。
(二)凋亡时细胞的主要变化
1、形态学变化:胞膜及细胞起相对完整,细胞皱缩,核骨所,染色质边集。凋亡小体出现(凋亡细胞的特征性改变)。整个凋亡过程没有细胞内容物的外漏,所以不伴有局部的炎症反应。
2、生化改变:DNA片段化断裂,蛋白质的降解。
核固缩,DNA片段化,电泳时呈“梯状”条带。
内源性核酸内切酶激活,切割染色质。Ca2+/Mg2+可增强它的活性,而Zn2+能抑制其活性。
Caspase的激活,对底物天冬氨酸部位有特异水解作用,活性中心是富含半胱氨酸的蛋白酶。主要作用是灭活细胞凋亡的抑制物,水解细胞的蛋白质结构,导致细胞解体,形成凋亡小体。
(三)细胞凋亡的调控
1、凋亡相关因素:诱导性和抑制性因素。
(1)诱导性因素:
激素和生长因子失衡:强烈应激引起的淋巴细胞数量减少,主要是由于糖皮质激素分泌,诱导淋巴细胞凋亡所致。
理化因素:射线、高温、抗癌药物等。例如,电离辐射可产生大量自由基,使细胞处于氧化应激状态,DNA受损,引起细胞凋亡。
免疫性因素:细胞毒T淋巴细胞可分泌粒酶,引起靶细胞凋亡。
微生物学因素:细菌、病毒等的感染。HIV感染时,可导致大量CD4+淋巴细胞凋亡。
(2)抑制性因素:一些细胞因子(IL-2,神经生长因子等);某些激素(ACTH,睾丸酮,雌激素等);某些二价金属离子,如Zn2+;药物,如苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂等;病毒如EB病毒等及中性氨基酸都有类似作用。2、凋亡信号的转导
凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与核DNA片段化断裂及细胞结构蛋白降解的中间环节。该系统的特点:多样性—不同种类细胞具有不同信号转导系统;耦联性:同一个信号,在不同条件下,既可以引起凋亡,也可以引起增殖;同一性:不同诱导因素可通过同一信号转导途径触发细胞凋亡;多途性}