&&&&基因组革命：基因技术如何改变人类的未来
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当当读书客户端万本电子书免费读　　生物通报道：来自美国国立卫生研究院NIH，美国健康科学统一服务大学等处的研究人员发表了题为“Recombination initiation maps of individual human genomes”的文章，构建出了一张人类基因组中染色体交换遗传信息的详细图谱，这将有助于解析这些位点如何影响人类基因组的进化，以及在遗传疾病的发病机理中发挥什么样的作用。这一发现未来将能在多个方面发挥重要作用。
这一研究成果公布在11月14日的Science杂志上。
人体细胞为了能形成精子和卵子，二倍体细胞（每个包含两个机体DNA拷贝）需要完成一种特殊的细胞分裂，通过这种称为减数分裂的细胞分裂形式，DNA数量减半。减数分裂涉及多种遗传信息的交换，也就是亲代染色体之间通过重组recombination发生遗传物质交换。
重组过程由DNA双链断裂（DSB）开始，它的完成帮助人类遗传变异进化。之前的不少研究聚焦于人类重组过程，如这种重组在何处发生，多久发生一次等等，但是至今科学家们对此的认知了解依然存在局限性。
在这篇文章中，研究人员取得了重要进展，他们在男性个体中直接检测重组启动元件DSB，并由此构建出了重组启动位点高分辨率图谱，这将能帮助科学家们更深入了解重组过程的分子机制。
研究人员还发现重组热点受到一种蛋白的多个突变的影响，这种蛋白由PRDM9 基因编码，而这种基因正是哺乳动物进化的最快的基因之一。重组位点也影响了遗传疾病的发生发展，研究人员在这一图谱上勾画出的位点，都是未来值得研究的与疾病有关的重要信息。
除此之外，这项研究采用的方法也许也能用于其他物种减数分裂重组活动的研究，同期Science杂志还刊发了另外一篇评论性文章，详细解说了这一成果，有兴趣的读者可以前去查看。
染色体重组涉及的另外一个有趣的方面就是Y染色体的形成，近期一组研究人员通过对4000多种甲虫的遗传信息进行研究，提出了关于“为什么一些物种的Y染色体丢失，而另外一些物种（如人类）却保留它”的一个新理论：“脆性Y染色体假说”。
生物学家们的想法是，Y染色体的命运，深受减数分裂或精子生产在一个生物体内如何起作用的影响。研究人员认为，X和Y遗传信息融合或重组的区域，可以作为一个强大的线索，暗示物种在精子产生过程中处于Y染色体丢失的风险。先前的工作认为，Y染色体缺失是因为其携带更少的重要基因。
以前的遗传学研究表明，自然选择可缩小X和Y染色体之间的重组区域，使一个基因的不同版本传递给对它们最有利的性别。新的研究称，PAR收缩，能够使这样一些后代产生，这些后代不具有更可能来自父亲的X或Y染色体。
（生物通：张迪）
原文标题：
Recombination initiation maps of individual human genomes
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联系信箱：未来全基因组测序，可预测个人的全部遗传信息
脑癌细胞系全基因组测序完成&& &&&&&
日&&科技日报
　　美国加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症研究中心的科学家在1月29日的《公共科学图书馆·遗传学》专刊上发表论文指出，他们首次完成了脑癌细胞系全基因组测序，这也是截至目前对单个癌症细胞系所做的最为彻底的测序分析。通过使用最新技术，此项测序工作得以在一个月内完成，测序成本大约为3.5万美元。
　　此项研究成果在朝向基于单个癌症之独特生物学签名的个性化治疗方面迈出了新的一步，其所揭示的新分子靶标将有助于开发出更具效力和更少毒性的药物。此项研究对于更好地找到监测脑癌复发的新方法也大有助益，便于医生更早地对脑癌的复发做出诊断和治疗。借助此项发现，临床医生还可测定脑癌细胞被灭活的准确时间，以防止过度使用药物对人体健康造成的损害。
　　测序工作是在名为U87的成胶质瘤细胞系上完成的，在全世界范围内有超过1000个实验室正在使用U87细胞系开展研究。之所以选择该细胞系，是因为目前对其的研究最为充分。此项测序工作将使那些从事细胞系研究的科学家们对他们的研究发现重新进行阐述，并促使他们提出新的前进方向。
　　此次测序工作揭示了几乎所有潜在的致癌染色体易位及导致该癌症发展的基因缺失和突变。研究人员从细胞系中取出遗传物质的长链，然后随机地将其截断。该癌症的数十亿个不同的DNA片段可由新一代测序技术同时进行读取，遗传物质经由10亿次以上的分析后就可确保结果具有高灵敏度和精确度。
　　研究人员表示，此一特殊的信息化工具使用了目前最为先进的技术，将大大提高基因分析工作的成效。以前，科学家无法了解发生在一个癌症中的大部分突变，因为它们是看不见的，而现在，这项新技术将允许科学家们监视每一种癌症，并对其基因组进行完全解码，如此科学家们就不会错失任何一个致癌突变。
　　知道了是哪些基因发生了突变并驱动了癌症的发展，临床医生就能选择最适于攻击癌症特定分子签名的疗法，从而给患者提供更有效的治疗。该测序工作还可展现出驱动癌症发展的分子异常，揭示出的靶标或将有助于开发出只针对癌细胞进行攻击同时又不损害健康细胞的新疗法。
　　研究人员还指出，有了癌症全基因测序图，科学家们就能开发出灵敏的分子检测仪，寻找仅可在癌细胞内发现的一个独特的基因突变。只要检测到此一突变即可判定癌症已复发，由此，患者就能在癌症复发的最早阶段得到积极治疗。反过来，这种检测方法也可用以判定癌症是否已被有效消除，从而及时中止有害人体的治疗手段。
基因组测序：把命运掌握在自己手中　　　日&
最近几天，有消息称我国将参与全球最大的微生物基因组研究项目，并在其中承担核心工作；而12年前的这个时候，我国基因组学的科学家们最关心的问题，却还是如何加入“国际测序俱乐部”和参与国际人类基因组计划。&&&&&&
顶级微孔板检测相关设备服务，不容错过！&
　　12年一纪，在历史长河中无非沧海一粟，然而，过去的这12年对于我国基因组学发展来说却太不平凡。&&&&
　　在国家高技术研究发展计划（简称863计划）等支持下，我国基因组学12年来突飞猛进，尤其是在基因组测序方面取得了众多令世人瞩目的成绩，在国际生物领域最前沿占据了一席之地……&&&&
　　约到杨焕明着实不易。整整一个下午，这位中科院院士、深圳华大基因研究院（简称深圳华大）的理事长主持学术会议、讨论国际合作、接待来访客人，背着他标志性的双肩书包，从这栋楼跑到那栋楼，从这个会议室窜到那个会议室，忙得不亦乐乎。据说，这是他的常态。也难怪，以今时今日我国基因组学和深圳华大在国际上的影响，恐怕他想不忙都不行。&&&&
　　说起来，12年前有谁能想到，区区几十人的北京华大基因研究中心（深圳华大前身，简称北京华大）会发展到现在近4000人的规模；那时应该也不会有人敢想，12年后中国的科学家竟能够站在基因组测序的世界之巅。&&&&
　　这一切，很大程度上正是因为12年前的那短短几个月……&&&&
　　人类篇&&&&　　以人为本·从1%到100%&&&&&
　　人类基因组可以说是一部“天书”。这部“天书”一共有多少页，而我们又看懂了多少页？这样的问题或许没有人能回答。但毫无疑问的是，在“天书”扉页的签名上，赫然书写着“中国”二字。&&&&&
　　机会留给有准备的人&&&&&
　　也许很多人并不知道，早在1999年成功争取到人类基因组计划1%任务（简称1%任务）前，我国科学家在人类基因组研究方面就已经迈出了探索的脚步。&&&&&
　　据中科院院士、国家人类基因组南方研究中心（简称南方中心）执行主任赵国屏介绍，上世纪80年代末，863计划支持复旦大学构建染色体跳步文库为基础的人类基因组物理图谱，以支撑疾病基因的定位克隆，“可能是我国最早开展的与人类基因组相关的国家项目”。进入90年代，863计划又陆续对基因组技术开发和人类遗传相关疾病研究等进行资助，并启动“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究”专项。这些探索和实践，一方面为后续大规模开展基因组测序工作锻炼了人才、积累了经验；另一方面也使我国科学家认识到开展人类基因组研究工作的重要性和紧迫性。&&&&&
　　在这样的背景下，1997年7月，我国现代遗传学奠基人之一谈家桢院士上书党中央，呼吁采取有力措施保护我国遗传资源。他的信得到中央领导的高度重视，江泽民总书记亲自批示：“人无远虑，必有近忧。我们得珍惜我们的基因资源。”&&&&&
　　1998年3月，在863计划等支持下，南方中心在上海成立，同年，国家人类基因组北方研究中心（简称北方中心）在北京成立，中科院也在遗传研究所成立了人类基因组研究中心（中科院北京基因组研究所前身，1999年在其基础上成立北京华大，简称人类基因组中心）。至此，我国人类基因组学研究的布局基本完成，接下来等待的，就是一个合适的机会。&&&&&
　　世纪之交的“末班车”&&&&&
　　机会悄然而至。&&&&&
　　日，为加入国际人类基因组计划，一位年近五旬的中国人，背着双肩书包，出现在英国伦敦第五次国际人类基因组战略研讨会上，并争取到了5分钟的发言时间。他显然是有备而来——5分钟里，侃侃而谈，向国际同行汇报实验室建设、测序能力和数据质量的相关情况，并承诺按时保质完成任务，实现数据资源共享。&&&&&
　　这个人就是杨焕明。完成这一步，中国终于争取到了人类3号染色体短臂上3000万个碱基对（约占整个人类基因组1%）的测序任务，成为国际人类基因组计划的第6个参与国，也是唯一的发展中国家，赶上了这趟世纪之交的“末班车”。&&&&
　　人类基因组包含23对染色体，约30亿个碱基对，以及大约2—2.5万个基因，蕴含着与人类生老病死相关的绝大多数遗传信息，因此破译它成为人类了解自身，乃至揭示整个生命奥秘的必由之路。1985年，美国率先提出国际人类基因组计划。这个被称为生命科学“登月计划”的项目共投资30亿美元，于1990年正式启动，主要由美、英、日、法、德5国共同参与。&&&&&
　　当时，国内一些科学家曾提出我国也应该参与这一计划。但由于我国基因组学发展刚刚起步，所作的研究和努力并没有得到国际同行的认可。&&&&&
　　1999年5月，人类基因组中心等几家单位成功完成了对我国特有的云南腾冲嗜热杆菌基因组测序，获得了我国第一张微生物、同时也是生物基因组图。时任人类基因组中心主任杨焕明和执行主任汪建等敏锐地意识到，“中国已经具备了对较大规模基因组测序的能力，应该有信心向人类基因组测序发起进攻”。于是，此后的几个月，敢想敢做的杨焕明辗转奔波于国内外，并有了之后伦敦的一幕。&&&&&
　　车是赶上了，但坐不坐得稳却是另外一码事。虽然仅仅是1%的任务，可其他国家的工作毕竟已经开展了近10年。我们的测序能力能否保证？经费从哪里来？是否能像当初承诺的那样完成任务？不少人为此捏着一把汗。&&&&&
　　1%任务的重要性被一些领导、专家注意到，从国家层面受到了重视。据中科院院士、北方中心主任、时任863计划生物技术领域专家委员会首席专家强伯勤回忆，任务争取后不久，科技部就委托他和时任863计划生物技术领域专家委专家的陈竺院士一起，听取杨焕明等汇报，商议经费需求和团队合作安排等事宜。在领域专家委建议下，科技部将这一工作列为863计划重大项目，中科院也将其列入创新工程，分别拨款3000万元和1000万元，基本解决了经费问题。当年11月12日，召开了1%任务项目论证会，将1%任务分解到人类基因组中心、南方中心和北方中心，三家协作，以保证任务的圆满完成。&&&&&
　　接下来几个月，北京空港和上海张江的两幢大楼里，100位科研工作者没有白天晚上，也没有周末节假，几乎是24小时连抽转，快马加鞭地破译那些蕴藏着生命奥秘的神秘符号。&&&&&
　　2000年春，经过近半年的艰苦努力，我国科学家宣布按时完成1%任务；6月26日，参与人类基因组计划的中、美、英等6国正式宣布，人类基因组序列工作草图绘制完成。6月28日，江泽民总书记发表讲话，向我国参与这一计划的科学家和技术人员表示感谢，并表示人类基因组计划是人类科学史上具有极其重大意义的伟大科学工程，人类基因组序列工作草图绘就，是该计划实施进程中的一个重要里程碑。&&&&&
　　现在回过头再来看这“1%”，从工作量上来说，恐怕已不值一提；但它对于我国基因组学发展所具有的重要意义却很难被替代。正如杨焕明所说：“不要小看这1%，它代表着中国科学家在未来基因工程产业中占有一席之地。在这个划时代的里程碑上，已经刻上了中国人的名字。”&&&&&
　　把命运掌握在自己手中&&&&&
　　2008年11月，《自然》杂志在封面刊登由我国科学家完成的第一个亚洲人基因图谱研究成果，标题为《Your&
Life& in& Your&
Hands》（你的生命在你手中）。不知道是巧合还是原本就一语双关，现在我国基因组学，尤其是测序发展的主动权，就可以说是基本掌握在我国科学家自己的手中。&&&&&
　　人类基因组图谱所展示的是人类基因的共性，但很显然，人与人之间是不同的，这种不同很大程度上就是因为不同人DNA序列上的微小差异。单核苷酸多态性（SNP，不同个体DNA序列上单个碱基的差异）研究，针对的就是这一问题。&&&&&
　　2002年，针对中西方人群在若干重要疾病相关SNP方面的差异，863计划“功能基因组与生物芯片”重大专项启动了“中华民族基因组SNP研究”。几乎就在同一时间，中、美、加、日、英等国发起了国际人类基因组单体型图（HapMap）计划，中国方面由北京华大牵头，联合南方中心、北方中心，以及香港研究机构，共同承担人类3号染色体、21号染色体及8号染色体短臂（约占总计划10%）单体图的构建工作。&&&&&
　　然而在开始阶段，几项研究的SNP分型分析工作进展都不是很顺利。据赵国屏回忆，由于设备水平较低，几家单位的工作都曾一度处于停滞不前的状态。“在这样的情况下，我们提出更换设备。”事实证明，这次更换的效果可以说是立竿见影——2003年几家单位的数据产生量仅在万级；短短几个月，技术人员就摸透新设备，2004年数据产生量猛然飙升至百万乃至千万级！在完成自身任务的同时，还帮助香港同行完成了他们承担的部分任务，保证了整个中国团队任务的如期完成。2005年，HapMap计划成果以封面故事发表在《自然》杂志上，其中由我国科学家完成的21号染色体覆盖率和SNP密度名列国际协作组第一名。&&&&&
　　1%和10%等任务，就像为我国的大规模基因组测序打开了一扇门；与此同时，863计划也在这期间对我国生物信息学相关软件开发方面进行了集中投入，此后几年，我国的人类基因组测序和生物信息分析，一路高奏凯歌：&&&&
　　——2007年10月，绘制完成第一个中国人（亚洲人）基因组图谱（“炎黄一号”）并于次年发表在《自然》杂志；我国用短短不到10年时间，就在人类基因组测序上实现了从1%到100%的飞越；&&&&&
　　——2009年12月，《构建人类泛基因组序列图谱》发表在《自然·生物技术》杂志，指出人类基因组中存在着种群特异甚至个体独有的DNA序列和功能基因，并首次提出“人类泛基因组”概念；&&&&&
　　——2010年10月，《自然》杂志发表由中、英、美等国联合发起的“千人基因组计划”第一阶段取得的成果：绘制了迄今为止最详尽的人类基因多态性图谱，标志着人类基因研究进入一个划时代的新阶段……&&&&&
　　不断的磨练，也使一批研究机构迅速成长起来。深圳华大与美国布罗德研究所（Broad）、英国桑格中心（Sanger）一起被公认为世界上测序能力最强的三大基因组研究机构，目前这里测序能力达100Tb/月，相当于每天可对100人的基因组进行测序。不要忘记，1990年开始的人类基因组计划，6国科学家一起用了10多年才完成！&&&&&
　　当然，也有人注意到，虽然拥有自主开发的软件，但我们所使用的测序仪等关键仪器设备主要还依赖进口，一旦遭遇技术封锁，后果将不堪设想。据了解，国内一些相关机构和企业正在加紧研发国产高性能测序仪，争取在第三代测序仪上与其他国家站在同一起跑线。到那时，我国基因组学发展的主动权，才将是真正牢牢掌握在了自己手中。&&&&&
　　动植物篇&&&&&　　以农为先·从“夹生饭”到“饭煮熟了”&&&&&
　　据估算，包括人类在内，地球上的生物可能超过500万种。对人类基因组测序是为了更好地了解我们自身；而对动植物（包括微生物）基因组测序，则将告诉我们这个世界是何等奇妙，也将教会我们如何更好地与自然相处。&&&&&
　　该熟的饭自然会熟&&&&
　　在中国，基因组测序被熟知，应该是在完成1%任务后。实际上，我国的基因组测序并不是从人类开始，而是从老百姓碗中的“米饭”开始的——1992年，中科院上海生物化学研究所研究员、时任中科院国家基因研究中心主任洪国藩院士就在863计划支持下，开始水稻基因组测序工作，并于1996年构建了第一代水稻基因组物理图。&&&&&
　　选择从水稻开始基因组测序工作，有着深刻的考虑。首先，我国是发展中国家，粮食安全是国家的首要问题，而水稻则是老百姓最主要的粮食；其次，水稻是基因组不大（约400Mb）的二倍体作物，对它测序，可以使我国的测序能力从10Mb以下的微生物上升一个台阶，又不至于太难而无法完成；第三，我国在水稻研究方面有着多年积累，特别是杂种研究和应用具有世界领先水平。&&&&&
　　1998年2月，中、日、美等国启动国际水稻（粳稻）基因组测序计划，中国方面由中科院国家基因研究中心、中科院遗传与发育生物研究所和南方中心等单位承担4号染色体的精确测序。另一方面，日，在宣布完成1%任务的当天，中科院和北京华大也宣布启动水稻（籼稻）序列工作框架图计划，使用的测序材料是“杂交水稻之父”袁隆平院士提供的超级杂交水稻。&&&&&
　　一南一北，不同的计划、不同的人马，但目标却是一致：尽快破译这一千百年来我们最熟悉的农作物的生命密码。&&&&&
　　1年后，杨焕明团队再次创造了基因组测序的“中国速度”。2001年9月，世界上第一张水稻（籼稻）基因组序列工作框架图宣布完成。2002年4月，《科学》杂志在封面介绍了这一成果，专程赴中国表示祝贺的《科学》杂志主编鲁宾斯坦这样评价：“中国科学家的工作给《科学》杂志大添光彩。”“中国人有理由为自己的科学家感到骄傲！”&&&&&
　　此后不久，水稻4号染色体测序也顺利完成。日出版的《自然》杂志同样在封面给予高度褒奖：“水稻基因组染色体1号和4号冲过了终点线。”“这是国际水稻基因组计划中又一具有里程碑意义的工作。”&&&&&
　　看似皆大欢喜，可偏偏《自然》杂志在这以前，另外还有一段评论——就在《科学》杂志公布水稻（籼稻）基因组序列工作框架图几天之后，《自然》杂志发表社论称，决策者必须了解，这一序列图只是粗略的草图，存在超过13万个空缺……还用了一个有点儿“刻薄”的标题：《生米尚未煮成熟饭》。&&&&&
　　撇开标题，这篇评论其实还是比较中肯的。但把自己和团队辛辛苦苦得来的成果说成是“夹生饭”，多少还是让杨焕明有些哭笑不得。&&&&&
　　“既然这样我们就要把这饭给煮熟了！”这之后北京华大采用全新的“霰弹法”测序，于2002年年底宣布在世界上率先完成第一张水稻（籼稻）基因组精细图。这张精细图的基因覆盖率达98%，并且已有95%准确定位到染色体上，准确性高达99.99%。&&&&&
　　基因组测序水平的领先，使我国水稻功能基因研究同样处于国际前列。“十五”和“十一五”期间，863计划先后有多个课题支持相关研究，在防虫、抗病、耐旱、高产等方面均取得突破。从2004年开始，我国水稻产量实现“七连增”，水稻科技进入一个飞速发展的时代。&&&&&
　　经过进一步修改和完善，2005年2月《公共科学图书馆·生物》杂志以封面故事介绍了水稻（籼稻）基因组精细图研究成果。封面的大幅照片上，一个中国小朋友坐在一碗硕大的、热气腾腾的米饭前。这是在告诉全世界：水稻基因组这碗饭，中国算是煮熟了！&&&&&
　　丝绸之路的根在中国&&&&&
　　公元前119年，黄沙驼铃，大漠孤烟。黄昏斜日下，当张骞带着数以万计的丝绸再次走过那条让他荣辱半生的漫漫西路时，他所想的，恐怕只是怎样联合更多的国家共同抵御匈奴。他不会知道，他的名字会和这条路一起被传颂至今。&&&&&
　　2000多年后的2003年，当看到日本期刊上刺目的“倾全国之力，完成家蚕基因组测序，构建由日本出发的21世纪丝绸之路”这句话时，向仲怀再也坐不住了：不能把丝绸之路断送在我们这代人手里，就算砸锅卖铁，我们也要测出家蚕的基因组序列！&&&&&
　　时间回溯到2001年8月。日、美等8个国家在法国召开国际鳞翅目昆虫（家蚕是鳞翅目代表性昆虫）基因组计划筹备会，作为家蚕养殖和丝绸生产的第一大国，中国竟然未被邀请。2002年，该计划首届研讨会在日本召开，中国获邀参加；会上确定由中日共同完成家蚕基因组框架图。但到了2003年4月，日本竟然又单方面终止了这一国际合作，转而启动本国的家蚕全基因组测序，并将2003年定为“从日本出发的21世纪新丝绸之路元年”。&&&&
&　　就这样，一系列莫名其妙的事终于让西南农业大学（后改为西南大学）教授向仲怀院士下定了自己开展家蚕基因组测序的决心，他马上找到北京华大提出合作。要把丝绸之路改换门庭的调调同样刺痛了北京华大科研人员的神经，双方一拍即合，组成联合攻关组，以最快速度投入测序工作。&&&&
　　有了人类基因组和水稻基因组测序所积累的经验，以及全新的“霰弹法”作为技术支撑，家蚕基因组测序自然也不在话下。在科技部等支持下，仅用不到半年，日，联合攻关组便宣布家蚕基因组框架图绘制完成，精确高度达99%以上。而到这时，日本同行仍然没有传出任何测序完成的消息。&&&&
　　我国独立完成家蚕基因组测序的消息传出后，美国、丹麦等国家的科研机构纷纷提出合作请求；就连日本科学家也表示当初没有合作是一个遗憾，并希望开始新的合作。&&&&
　　和水稻一样，家蚕基因组框架图的绘制，同样带动了功能基因研究的发展。863计划先后开展了“家蚕资源评价的分子基础及重要功能基因的克隆研究”“家蚕功能基因组平台技术”和“家蚕基因表达谱和蛋白质组研究”等课题，为家蚕功能基因组关键技术和平台的建设提供了支持。此后，西南大学还先后完成了家蚕基因组精细图谱和重测序工作，建设了世界领先的家蚕功能基因组关键平台，并培育出多个应用前景广阔的家蚕育种素材和家蚕品种。&&&&
　　历经2000年沧海桑田，古老的丝绸之路上留下的只有一些遗迹。这条曾经无比繁忙的东西贸易大通道，早已被亚欧大陆桥所取代。如今，在生物技术大发展背景下，一条以家蚕基因研究为核心的新丝绸之路正在形成，虽然不再与黄沙驼铃、大漠孤烟做伴，但这条新丝绸之路和我们熟知的那条一样，仍将是从中国出发，因为丝绸之路的根永远在中国。&&&&
　　在基因资源“跑马圈地”中占据一席&&&&&
　　向仲怀曾说，一个物种基因组序列图的完成，就意味着这一物种科研和产业革命性的新开端。&&&&
　　正是看到了基因资源的重要性，各国纷纷跑马圈地式地抢占基因资源；尤其是我国，历史悠久，地域广大，物种多样，可以说是一个天然的基因资源宝库，更是成为了“跑马圈地”的焦点。当初谈家桢上书党中央，也正是因为发现美国已经开始在中国发动起基因资源的“争夺战”。我国是发展中国家，人口众多，不难想象，如果在这场“跑马圈地”中落后于人，那粮食安全必将受到威胁，基因安全必将受到威胁，生物多样性必将受到威胁，进而可能导致整个国家安全受到威胁。&&&&
　　国家有关部门和很多科学家都清楚地意识到了这一点。在“863”等国家计划支持下，通过众多科学家的努力，以生物基因组测序为代表，我国生物基因组学相关研究正有条不紊地开展，并取得了一定成绩。如果把地球上所有生物种类的黑白影像以树状排列在一起，每完成对一种生物的测序就把对应影像点亮的话，那现在这棵“生命之树”上已有不少星星点点的光亮——&&&&
　　2009年7月，《自然》杂志发表我国科学家对日本血吸虫基因组测序的相关成果，揭示了日本血吸虫与宿主的相互作用；&&&&
　　2009年12月，藏羚羊全基因组序列图谱宣布绘制完成，填补了世界高原濒危物种的基因组研究空白；&&&&
　　2010年1月，《自然》杂志以封面故事介绍了“国宝”大熊猫基因组精细图，它是我国采用新一代测序技术、以自主开发的软件组装完成的第一个哺乳动物基因组……&&&&
　　还不止这些，家鸡、家猪、牡蛎，玉米、大豆、人参，“万种微生物基因组计划”“千种动植物基因组计划”……有的正在进行，有的已出成果。&&&&
　　这长长的一串名单，几乎会让所有听到的人感到一丝激动，会让我们去想象“生命之树”被全部点亮时那无比的绚烂。&&&&
　　应用及前瞻篇&&&&　　以医为志·从实验室到你我身边&&&&&
　　测序不是目的。无论基因组测序能力发展到多高的水平都只是一个起点；通过了解基因组结构以及基因功能，研究它与疾病之间的关系，发展个性化医疗，从而使人类健康得以改善，才是基因组学发展的最终目标。&&&&&
　　国家有难，匹夫有责&&&&
　　春天，带来的是万物复苏，欣欣向荣。然而2003年的那个春天，留给人们的却是一段灰色的记忆。&&&&
　　突如其来的SARS（严重急性呼吸道综合症，即“非典”）几乎让所有人都有如惊弓之鸟，手足无措。&&&&
　　广州告急！北京告急！香港告急！&&&&
　　严峻的局势不仅牵动着党和国家领导人的心，也绷紧了每一个科研工作者和医务人员的神经，大家形成一个共识：全力以赴抢救病人，尽快查明病原体，制定有效检测和治疗方案，力争把损失降到最小。&&&&
　　在临床一线医务人员置生死于度外，与病魔短兵相接的同时，科研工作者也在通过各种办法，探查敌人的“底细”，寻找敌人的要害。&&&&
　　军事医学科学院把主攻目标锁定在病毒全基因组测序上。4月9日，他们与北京华大方面取得联系，讨论相关事宜。&&&&
　　“国家有难，匹夫有责！这正是我们义不容辞的时候！”杨焕明和汪建当即立下军令状，保证完成任务！&&&&
　　4月15日凌晨，科学家们久久“盼望”的病毒材料终于送到北京华大，双方一鼓作气，仅用36个小时就完成了4株病毒的全基因组测序。&&&&
　　顾不上休息，两家单位又马上投入SARS病毒检测试剂的研制工作。几天之后试剂研制成功，检验结果表明试剂准确、灵敏、快速，可在两小时内确定SARS。&&&&
　　4月20日，胡锦涛总书记来到军事医科院微生物流行病研究所和北京华大，对在防治SARS斗争中取得重大科技成果的科研人员表示衷心感谢和崇高敬意，勉励科研人员再接再厉，坚定信心，继续发扬爱国奉献、勇攀高峰、为民造福的精神，为战胜疫病、保护人民的身体健康和生命安全作出更大的贡献；并称赞科研人员“想中央之所想，急抗病之所急，办群众之所需”。&&&&
　　另一方面，在赵国屏等主持下，SARS分子流行病学和病毒进化研究也在进行之中。他带领科研团队，冒着被感染的危险，先后深入北京、广东、香港等地采样，通过对三地早、中、晚期病人所感染的SARS病毒基因组测序，发现了病毒进入人际传播后快速变异，以及中期之后逐渐稳定的规律。&&&&
　　这些成果的取得和研究的进行，扭转了我们在与SARS的战斗中的被动局面。在这个过程中，863计划特事特办，围绕SARS临床治疗、药物开发、疫苗研制等开展多项课题，保证了在这场战争最终胜利的取得。&&&&
　　与SARS一役，不仅是对中国基因组学人责任感和战斗力的一次检验，也让他们深深意识到让基因组学研究的成果走出实验室，让更多人从中受益的紧迫性。&&&&
　　基因组学的未来不是梦&&&&
　　说到基因组学，人们往往首先想到的就是基因组测序和作图。实际上，以人为例，绘制完成人类基因组精细图，仅仅是万里长征走出了第一步。通过基因组比对，基因功能诠释，发现它们与疾病之间的关系，再通过进行SNP、全基因组关联研究（GWAS），绘制样本量更大的人类基因组序列图等方式，了解不同人种、不同民族，乃至不同个体之间的基因差异，从而实现有的放矢的个性化诊疗……接下来的每一步，都充满艰辛。&&&&
　　这样的艰辛拦不住科学家追求真知的脚步。据深圳华大健康事业部负责人黄健博士介绍，2003年之前，世界各国的基因组学研究主要集中在测序、作图等结构研究上；之后几年是结构研究与功能研究并重；今后5至10年，研究基因与疾病的关系将成为基因组学发展的主攻方向。&&&&
　　紧随世界发展趋势，中国科学家在基因组学之路上也不断迈出了坚定的步伐。在这其中，国家的支持无疑起到了重要的作用——“十五”期间，863计划生物和农业技术领域共有10余个课题涉及基因组学相关研究；而到“十一五”期间，863计划生物和医药技术领域涉及这方面课题更是超过了20个。&&&&
　　除了大家较为熟悉的完成HapMap计划10%任务和开展“炎黄计划”等以外，近年来，我国在研究基因与疾病关系方面，也做了不少有益的探索。比如，南方中心和上海交通大学附属瑞金医院等在鼻咽癌易感基因定位、房颤致病基因克隆、急性白血病分子分型和个性化诊疗等研究上取得一定成果；深圳华大则在女性宫颈癌元凶HPV病毒分型检测、21三体综合征（唐氏综合征）产前筛查等方面形成了自身特色，并已开始部分用于临床检测。&&&&
　　高通量测序仪和先进测序技术的运用，使测序时间不断缩短、成本不断降低，这不仅帮助基因组学更快发展，同时也让其成果惠及每一个普通百姓成为可能。当初的人类基因组计划用了10年时间、30亿美元才完成对一个人的基因组测序；2007年的“炎黄一号”花费仅为一两千万元人民币，现在我国测序能力已达到每天可测100人。这些数字还在不断变化，10年之后，兴许只消花费1000美元，就可以得到自己的基因组图谱，科学家和医生会根据其中的遗传信息，找出致病基因，并制定出有针对性的个性化诊疗方案，大大提高治疗效率和人们的健康水平。&&&&
声&&&&　　人才为续·从年轻人到年轻人&&&&&
　　对于863计划、对于一个行业发展来讲，恐怕最重要的意义，不单单是产生了多少原创性的技术成果，培育了多大的产业化规模；还应该有一条，就是培养了多少具有创新精神、可以有所作为的人才。&&&&&
　　为写这篇文章，记者见到了强伯勤、杨焕明、赵国屏、汪建等几位业界响当当的人物。可以说，他们是见证了863计划和我国基因组学成长，并亲身参与其中的一代人。如今的他们虽然都还奋战在科研一线，却都已是两鬓斑白。然而回想20年前，白手起家，那时的他们是何其胸怀壮志，何其意气风发，何其的年轻。正是他们的艰苦创业，他们的大胆争取，他们的勇于探索，他们的敢于担当，才为日后中国基因组学的发展学打下了基础，铺平了道路。&&&&&
　　为写这篇文章，记者也见到了一群正活跃在业界，二三十岁的年轻人。他们有的在业内已是小有名气，有的正承担着“863”课题，有的已经在《自然》《科学》等顶级期刊上发表了多篇论文，也有的才刚刚入行，对人生充满期许。&&&&&
　　采访杨焕明时，他说：“采访我不如采访年轻人，现在的工作很多都是他们在做。只有年轻人成长起来了，这个行业才真正有希望……”&&&&&
　　采访赵国屏时，他也不时介绍：“这个年轻人不错的！”“那个小伙子很厉害！”&&&&&
　　我想，也许正是因为这些当初的年轻人充分的信任和支持，才让现在这群更为年轻的人，得到飞快地成长。如果说中国基因组学发展是一场接力，那两代“年轻人”之间无疑是一次完美的交接棒。&&&&&
　　其实，当初的年轻人现在也还很年轻——就在去年，为留取高原基因组学研究所需的血液样本，汪建还登上了珠穆朗玛峰。()
人类基因组计划是人类文明史上伟大的里程碑
　　“人类基因组计划于1990年启动，计划花费30亿美元解析人类23对(24条)染色体30亿对核苷酸的全部序列。2000年完成了人类基因组的工作框架图；2003年完成精细图；2006年完成全部染色体的注释。这是人类文明史上的一个伟大的里程碑。这样一个伟大的‘科学计划’，将为生命科学带来巨大的冲击。”
　　随着人类基因组被破译，一张生命之图将被绘就，人们的生活也将发生巨大变化。今后人们对自己的基因有了更详尽的了解，基因分析、基因药物、基因治疗、个体化治疗已经走进人们的生活，将对人类的健康产生重大影响。
　　人类基因组研究已经进入了新阶段
　　“人类基因组精细图的公布，标志着现代医学的发展已逐步进入基因组医学时代。人类功能基因组学研究就是以全基因组为背景，开展人类基因及其编码蛋白的功能研究，从而尽可能全面地揭示生命的奥秘。目前，基因组医学对疾病诊断、恶性肿瘤、器官移植、精神疾病、心血管疾病、传染病、制药、医学伦理以及基因治疗等方面的重要影响已初见端倪，人类基因组为药物开发提供了新源泉。”
　　人类基因组计划完成后，国际上人类基因组的研究已经进入新阶段，随着两项基因组技术的重大革新及其推广应用，极大地推动了基因组医学的发展:一是全基因组关联分析(genome－wide　association　study，GWAS)技术已经大规模应用，不断有重大疾病的新易感基因被揭示，很多复杂性疾病的遗传因素正在逐步阐明，为常见多发病的易感性分析提供了重要的基础；二是廉价高效的新一代基因序列分析技术进入实用化，越来越多的个人基因组完成全序列解析，千元基因组(即花1000美金完成个人全部30亿对DNA的序列分析)即将进入市场，“百元基因组”时代也有可能到来。科幻小说中描写的每个人掌握自己全部遗传信息数据的前景有可能成为现实。此外，在短短的几年内，完成了一系列基因组学研究的新计划，例如人类基因变异图谱、癌症基因组图谱、人类功能基因百科全书等已经初见成果。有理由相信，在不远的将来，人类基因组的新成果将会与每个人息息相关。
近年复杂性疾病遗传学和遗传流行病学研究日益增多,已完成的人类基因组单体型图(HapMap)计划进一步推动了复杂疾病的易感基因的研究,全基因组关联研究已经成为现实,随之而来的问题是如何合理设计研究、合理处理和解释大量的数据信息.分析基因与环境以及基因之间的交互作用和减少关联研究的假阳性是对复杂性疾病遗传学和遗传流行病学研究领域的重要挑战.
GenSense是一个面向全基因组的高通量遗传数据关联分析平台，适合疾病遗传学，群体遗传学，统计遗传学，药物基因组学，生物信息学等前沿领域构建数据分析流程解决方案。
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中国家族遗传性和散发性乳腺癌BRCA1全基因组测序的有害性突变病理循证分析
目前中国女性乳腺癌发病率和BRCA1突变率的信息是模糊而相互冲突的，国内大多数学者的研究数据支持中国女性乳腺癌发病率仅占白人和黑人的1/3，而国内乳腺癌BRCA1基因突变率比西方人更低，以致于认为中国女性检测BRCA1基因突变没有意义。这一观点的行政决策在国家科研项目立项和《百万妇女乳癌普查工程》中已经体现，本文就此进行了分析。
作者赖仁胜&&
第八届全国诊断病理暨妇产科及乳腺病理学术研讨会论文集&
会议地点 哈尔滨&
主办单位中华医学会病理学分会%中华病理学杂志编辑委员会&
关键词 乳腺癌 发病率 BRCA1基因突变率 病理循证&
基因组学研究前景展望--基因组新纪元的宏伟蓝图&&
图1. 遗传学与基因组学的里程碑
&&&&&在发现DNA双螺旋结构50周年之际，高质量的人类基因组全序列测序工作的完成具有划时代的意义，基因组的新纪元已经到来。
　　展望基因组学研究的未来，首先需要回顾我们经历过的不寻常的历程。图1所示的螺旋展示了遗传学和基因组学重要进展的里程碑，从孟德尔遗传法则的发现和其在20世纪初被重新发现[1]开始。DNA被确立是遗传的物质基础
[2]、DNA结构的确定[3]、遗传代码的阐明[4]、DNA重组技术的发展[5，6]、以及自动化程度日益提高的DNA测序技术的建立[7-10]，为1990年启动人类基因组计划（HGP）奠定了基础（可见）。得益于这一计划的最初设计者的远见，以及全力投入这一计划的大批天才科学家的创造性和决心，所有HGP目标的实现都比原定日期至少提前了两年，一次生物学研究的革命已经开始。
　　这个项目的新研究战略和实验技术源源不断地产生了日益庞大及复杂的基因组数据，这些数据已被载入公共数据库，并改变了对几乎所有生命过程的研究。从基因组研究角度出发的技术开发的发展和公共资源数据体系的大规模建立，为生物学和生物医学研究引入了重要的新方向。遗传学、比较基因组学、高通量生物化学和生物信息学的交织进展，为生物学家提供了一系列显著进步的研究工具，可以使生物体在健康和疾病中的功能在前所未有的分子细节上得到详尽的分析和理解。基因组序列这一指导生物发育和发挥功能的信息综合体，是当今生命科学革命的核心。简单来讲，基因组学已经成为生物医学研究的核心和不可分割的学科。
　　这个新领域的出现所带来的现实后果是非常明显的。鉴定人类孟德尔遗传疾病的致病基因，曾经是一个繁复的任务，需要一个庞大的研究团队多年的努力工作，还可能无法得到确定的结果；现在只需一个研究生几周的常规工作就能完成，只要有DNA样品和相应表型，连接因特网的公共基因组数据库，一个PCR仪和一台DNA测序仪即可。有了最新公布的小鼠基因组[11]的全序列草图，鉴定导致大量小鼠表型的基因突变就同样变得非常简单了。对人和小鼠的全基因序列的比较表明，哺乳动物基因组中承受进化选择压力的部分是以前预期的两倍多。
　　我们探索基因组功能的能力随着随后每一个基因组测序的完成而日益细化。基因芯片技术使许多实验室从以前的一个月内完成一、两个基因的表达研究，飞跃到现在一个下午可完成成千上万个基因的表达谱[12]。临床上基于基因的疾病早期诊断和药物不良反应鉴定不断涌现，基因组学在治疗领域的极大希望已经在商业领域引来了一个激动人心的扩展和开发阶段
[13]。人类基因组计划在研究这些科学成就的伦理、法律、社会问题上的投资也造就了一批卓越的伦理、法律、社会科学、临床研究、神学和公共政策学者，同时显著增强了公众对这一领域的关注，并针对类似于遗传歧视等滥用情况引入了初步的（虽然仍不完善）防范机制（见）。
　　这些成果完成了1988年国家研究委员会（National Research
Councils）上在"人类基因组的构建和测序（Mapping and Sequencing the Human
Genome）"报告中的宏伟构想。今年人类基因组计划的成功完成提供了前瞻并绘制未来数年内基因组学研究蓝图的良机。
　　这篇展望描述了一个与、1998年公布的早期计划所反映的完全不同的世界（参考文献15-17）。那些文章里针对1988年报告的目标，明确了基因组分析技术发展方向、基因组物理和遗传图谱构建、模式生物体全基因组序列测定、以及最终人类基因组序列测定的详细途径。现在，在成功地实现了这些目标后，我们提出了更为广阔、也更具雄心、适应于基因组学时代真正开始的展望。我们面临的挑战是利用人类基因组计划的巨大潜力去改善人类的健康状况并使人类更好地生存。
　　阐述这个新展望是一个探索造福人类健康崭新途径的机会。虽然基于基因组的分析方法正在快速渗透到生物医学研究领域，但建立从基因组学信息到人类健康改善的有效途径的挑战仍然十分巨大。当前应对这一挑战的努力主要集中在对特殊疾病的研究，例如美国国立卫生研究院（National
Institutes of Health,
NIH）下的专门研究疾病的研究所和许多支持医学研究的其他国家或国际的政府和慈善组织的使命。国家人类基因组研究所（The
National Human Genome Research Institute,
NHGRI），从NIH的预算角度来看是NIH一个相对小的成员（不到2％），将和所有这些组织紧密合作，探索和支持这些生物医学研究能力。另外，NHGRI在这些院内、院外项目中将扮演更直接的作用，将基因组序列信息应用到人类健康的改善中。
　　NHGRI应对这一挑战拥有两大独特的优势。首先，它和一个在过去13年里为带来基因组学革命起直接作用的科学团体有着紧密的联系，他们对基因组学可能改变生物医学的研究非常熟悉。其次，NHGRI长期的使命是研究基因组学可能具有的最广泛意义，使从基因组科学新视角来探究人类健康和疾病各个方面的独特灵活性成为可能。通过使有活力和跨学科的基因组学研究团体更直接地参与与健康相关的研究、通过开拓NHGRI在人类生物学各领域的能力，本研究所寻求直接参与将人类基因组计划带来的希望用于改善人类健康的工作中。
　　要完全实现这一目标，NHGRI还必须继续大力支持其另一重大使命-将它的科研项目与对新遗传技术和信息的日益普及所带来的社会影响的研究结合起来。将人类基因组计划的成功转化为医学领域的进步加强了人类社会各方面确保最大效益和最低损害之积极努力的需求。
1. 基因组学研究的三个主题
　　此文所述的基因组研究展望来自上百位科学家和社会公众，举行了十几场讨论会和无数的与个人之间的探讨，历经近两年的热烈讨论。对基因组研究的展望分为三个主题-基因组学与生物学，基因组学与健康，基因组学与社会-和六个横切面。
　　这三个主题就像一个建筑的三个楼层，建立在人类基因组计划的坚实基础上（图2）。针对每个主题，我们都像David
Hilbert在十九世纪末叶提出的数学提议一样[18]，列出了一系列的重大挑战。这些重大挑战是科学研究团体大胆的、雄心勃勃的研究目标。其中有的可以列出特定的时间表来解决，另一些还不能设定精确的时间。我们根据逻辑性来排列这些重大挑战，并不代表它们的优先序列。这些挑战涉及范围很广，有些可以由NHGRI单独实现，但其它的需要与其它组织进行良好的合作。下面，我们阐述NHGRI准备起领导性作用的领域。
图2. 基因组学的未来建立在人类基因组计划的基础上
&&&&&&&&&&&&&
　　基因组学研究的三大主题及相关的六个横切面
　　三个主题-基因组学与生物学，基因组学与健康，基因组学与社会
　　六个横切面：Box1-资源 Box4-培训
　　　　　　　　Box2-技术发展 Box5-伦理、法律和社会应用（ELSI）
　　　　　　　　Box3-计算生物学 Box6-教育
　　关于六个横切面的注解见文章最后部分
　　六个重要横切面与所有三个主题相关。它们是：资源、技术发展、计算生物学、培训、伦理、法律和社会应用（ELSI）以及教育。我们还须强调及早地、不受限制地调用基因组数据对于最大程度地谋取公众利益的重要性。最后，我们提出了一系列的"量子飞跃"，可以为基因组学研究及其在医疗方面的应用带来实质进展。某些想法看来似乎太大胆，但是无需突破物理规律来实现这些设想。这些飞跃可能具有深远的启迪作用，就象20世纪80年代中期关于人类基因组全序列的梦想，而这些梦想现在已经实现了大量值得庆贺的成就。
1．1 主题I. 基因组学与生物学：阐明基因组的结构和功能
　　现在广泛公布的人类以及一系列其他生物体的基因组序列为我们描绘出了最基础的生物学以及生物医学信息。这些仍然很难破译的密码包含了细胞的结构和功能的的全部遗传指令信息，而这一信息又是揭开生物系统复杂性所必需的。阐明基因组的结构以及确定大量编码元素的功能可以建立基因组学与生物学的联系，从而加速我们对所有生命科学领域的探索。
　　因此，我们需要新的概念和技术用来：
　　o 发展一种全面的、易于理解的人类基因组的编码目录
　　o 明确基因编码的产物如何共同作用行使细胞和组织功能
　　o 理解基因组如何改变和承担新功能
重大挑战I-1 全面鉴定人类基因组所编码的结构和功能成分
　　虽然DNA结构相对简单并在化学角度上已经得到了相当深入的了解，但是人类基因组的结构是极其复杂的，而且对其功能的理解还很少。只有1-2%的碱基编码蛋白质产物，而且编码蛋白的全套序列还没有确定[7]。数量与之基本相当的基因组非编码区在进化选择中也是十分活跃的[11]，说明它们也具有重要的功能，但是我们对它们的了解却少得可怜。它们可能包含了控制大约30，000个蛋白质编码基因的大量表达调控信息，以及无数个其他功能元素，例如非蛋白质编码基因、决定染色体动力学特征的序列等。基因组中有将近一半的高度重复的序列区以及其他非编码、非重复DNA序列区，有关它们的功能我们所知道的就更少。
　　基因组学下一阶段的任务就是分类、描述和理解人类和其他生物体基因组中的整套功能单元。编辑这一基因组的"部件系列表"是一个巨大的挑战。众所周知的功能单元，如编码蛋白的序列，还仍然不能仅从基因序列这一单一的信息准确预测出来。而其他一些已知的功能序列，如基因调控因子，就更鲜为人知；不可否认，还会有新的功能单元被发现，所以我们必须做好准备来研究DNA序列发挥功能的新的（也许是意外的）途径。同样，我们需要更好地了解基因外部的变化（例如，甲基化和染色质重塑等），以此来理解DNA编码信息的全部方式。
　　对进化上不同的物种进行基因组序列的比对，是鉴别出重要的遗传因子的强有力工具。对现有的几种脊椎动物基因组序列的初步分析就发现了许多以前未被发现的蛋白质编码序列区[7，11，19]。哺乳动物之间的序列比对揭示了非编码区内的大量同源现象[11]，而这些区域基本上不能从功能角度上定义。不同物种序列的进一步比对，尤其是那些占据独特进化位置的物种间的比对，会极大地促进我们对保守序列作用的理解[28]。因此，其他几个具有代表性的物种的基因组序列测定对于了解人类基因组的结构和功能至关重要（Box1）。随着更先进的测序技术的出现，测序费用大幅下降，更加有利于产生上述庞大的序列数据。而研究物种内序列的变化对于确定一些序列的功能也十分重要（见重大挑战1-3）。
　　要有效地鉴别和分析功能基因的组分，需要日益强大的计算能力，包括分析日益增长和愈趋复杂的数据的新方法，以及适当有力、稳定的计算机环境实现这些数据的存储、访问和分析（Box3）。同时，研究者必须日益熟练地处理这些珍贵的新信息（Box4）。当我们能够对基因组功能有了一个更好的理解时，将会有更新的预测功能单元特征和行为的计算工具出现[21]。
　　与用计算方法鉴别功能组分相互补的是用高通量方法产生实验数据。其中一个例子是全长cDNA序列的产生（可见和）。基因发现项目的内在主要挑战是信使RNA的选择性剪接型和高限制表达方式的实验鉴定和确证。更难的是通过实验鉴定那些不编码蛋白质的功能组分（例如，调控区和非编码RNA序列区）。为了产生必需的实验数据来开发、验证和提高用来检测基因组功能成分的计算方法，就需要采用高通量的方法（Box2）。
　　由于现有的技术尚不能鉴定出所有的功能组分，我们需要采取阶段性的途径，先开发新的方法，然后在试点规模下检测这些方法，最终用于人类全基因组研究。最近，NHGRI发起了DNA组分总汇（Encyclopedia
Elements，ENCODE）计划来鉴定人类基因组的所有功能组分。在其中一个试点计划中，鉴定所有重要的功能基因组分的系统战略会被进一步发展，并选出1%人类基因进行测试。针对其他已被深入研究的模式生物，如酵母、线虫和果蝇的类似计划也在进行中。所得经验将服务于更广阔的人类基因组的研究。重大挑战I-2
阐明遗传网络和蛋白质作用路径的组织方式，确定它们如何在细胞和组织表型的形成中起作用。
　　基因以及基因产物并非是单独起作用的，而是参与在复杂的、相互联系的通路、网络和分子系统中。它们的共同作用产生了细胞、组织、器官和有机体的机理。确认这些系统和他们的特性及相互作用对于理解其生物系统如何运行具有决定性意义。但是这些系统的复杂性要远远高于分子生物学、遗传学或基因学已认识到的范畴。基于目前的经验，有效的研究办法就是从相对简单的模式生物入手，如细菌和酵母，然后把初步的发现推广到更复杂的生物，如小鼠和人。或者，集中精力在哺乳动物中一些已被深入研究的系统可能会为这个研究方法提供有用的检验（可见）。
　　要理解生物路径、网络和分子系统需要几个不同层次的信息。在遗传水平上，调节作用的机制需要在不同的细胞类型中鉴定，为此除了其他方法以外，还需要方法来同时追踪一个细胞内所有基因的表达。在基因产物水平上，类似的针对蛋白质表达、定位、修饰以及活性/动力学（Box2）的活体实时测定技术也是必需的。发展、提高和扩大基因表达的人为调控技术将变得十分重要，如常规的基因敲除方法[23]，新的基因沉默方法[24]和小分子抑制剂等[25]，用以建立单个蛋白质的动态的和细胞的表达模式，以确定它们的功能。这是确认所有的基因及其产物在功能途径中作用的关键的第一步。
　　同时追踪一个细胞内所有蛋白质的能力将大大提高我们理解蛋白质作用途径和系统生物学的能力。一个全面了解系统生物学的关键步骤就是将一种类型的细胞置于不同的生理条件下，然后精确地记录当时细胞内的蛋白。这种方法在一些模式系统中如微生物中越来越可行。不过记录低丰度的蛋白和膜蛋白将是这一方法的主要困难。检测每个蛋白包括修饰后的蛋白的绝对丰度，将是很重要的下一步。一个细胞内的全部蛋白的相互作用图谱、以及它们的细胞定位，可以作为从生物学和医学角度探索细胞代谢的图谱（例见）。这些以及其他相关领域共同组成了处于发展中的蛋白质组学。
　　要想真正了解分子作用途径及基因调控网络如何控制正常和病理的细胞及个体的表型特征，仅仅有大量的实验数据是不够的。计算生物学将再一次必不可少（Box3），同时需要应用强大的数据库技术，对试验数据进行收集、整理和展示。对作用路径和调控网络的模型研究、以及预测它们如何影响表型、测试从这些模型得来的假定、根据新的实验数据进一步精炼这些模型，都将帮助我们更全面地了解"一堆分子"和一个功能生物系统的区别。
&& 重大挑战I-3
发展对人类基因组的可遗传变异的详细理解
　　遗传学的主要内容之一是寻找表型的不同（性状）与DNA序列的变异之间的关联。人类遗传学的最大进步是把性状和单个基因联系起来。但是大部分的表型，包括普通疾病和对药物的不同反应，都是由更加复杂的原因所致，包括多种遗传因素（基因及其产物）以及非遗传因素（环境因素）的交互作用。揭示这一复杂体系不仅需要对人类基因组可遗传的变异进行全面描述，还需要开发出一系列用这些信息了解遗传疾病基础的分析方法。
　　早在几年前，人们已经急于开始建立一套人类基因常见差异的细目，包括单核苷酸多态性（SNPs），小的缺失和插入，以及其他结构上的不同。已经发现了许多SNPs，而且大部分结果已经公开（）。2002年，一个公共协作项目--国际HapMap计划（
HapMap）启动，它的目的是建立人类基因组的不均衡联接模式和单体型，用来鉴定携带大量这些模式的遗传变异信息的SNPs，从而使更广泛的遗传关联性的研究成为可能。这些研究要想成功，就需要用这种新的人类单体型框架来进行更充分的实验（Box2）以及发展更多的计算方法（Box3）[29]。
　　对人和其他模式生物遗传变异的全面了解可以推动基因型和生物功能相关性的研究。对特定变异的研究以及研究这些变异对特定蛋白的功能和途径的影响，将为我们认识和理解正常或病理状态下的生理过程提供重要新思路。把基因变异的信息结合到人类遗传学研究中的能力的提高，将为基因水平上的人类疾病的研究开启新的纪元。&
重大挑战I-4 理解物种间的进化变异及其机制
　　基因组是一个动态的结构，在进化过程中被不断地修饰、演化。人类基因的变异仅仅代表了漫长的进化中的一瞥，而所有生物都经历了数千万年的尝试及演化过程才形成了今天的动物、植物和微生物种群的生物圈。要全面阐明基因组功能，不仅需要理解物种间序列的差异性，还要理解现代基因组形式形成的基础过程。
　　物种间序列比对的研究对于鉴定基因组中的功能单元十分重要（见重大挑战1-1）。除此之外，物种间差异的研究还能为我们探索不同生物体的独特的解剖学、生理学和发育特征提供线索，并帮助我们确定物种形成的遗传基础，以及对突变过程的描述。最后一点尤为重要，因为突变不仅驱动了物种的进化，同时也是遗传疾病的内在因素。最近的研究表明，基因组的突变率在不同哺乳动物之间差别很大，这种现象引发了大量有关进化变异的分子基础的问题。现在我们对DNA突变和修复、包括环境因素所起的重要作用的了解还相当有限。
　　基因组学将使我们对于进化变异的理解有相当大的进步，进而为我们在更广的进化框架中了解基因组的动态本质提供了新的启示。&
&&& 重大挑战I-5
制定相关政策以促进基因组信息在科研和医疗范围中的广泛应用
　　实现基因组学所带来的良机取决于广大潜在用户--包括研究人员、商业企业、保健机构、病人以及公众--有效地利用信息（如基因、基因变异、单体型、蛋白结构、小分子和数学模型），研究人员需要最大程度及时访问数据（见下面?数据公布"）。将这些信息运用到临床治疗及其他产品的开发中，很可能会带来知识产权（例如，专利和许可）和基因专利商业化等复杂问题。在制定相关知识产权的惯例、法律和规章时，必须以坚持公众利益最大化为准则，同时又必须与更普遍和已长期建立的知识产权原则一致。另外，因为基因组学是全球性的，国际条约、法律、规章、惯例、信仰体系和文化都将起作用。
　　没有商业化，很多先进的诊断和治疗手段都不能进入医疗领域，也就不能使病人受益。所以，我们需要制定政策来解决数据访问、专利、许可、以及其他的知识产权问题，以推动基因组数据的传播。
1．2 主题II. 基因组学与健康：把基于基因组的知识转化为人类健康的福祉
　　人类基因组测序，以及基因组学其他最近及预期的研究成果，极大地有助于我们了解遗传因素在人类健康和疾病中的角色，精确确定非遗传因素，并迅速将新发现用于疾病的预防、诊断和治疗。美国国家研究院在其为HGP的最初远景规划中清楚地表明，人类基因组序列将改善人的健康状况，而它后来的五年计划也再一次明确了这一观点。但是这一点怎样才能实现还未得到更清晰的说明。随着HGP最初目标的完成，现在正是广泛发展和应用基因组战略改善人类健康、并预见和避免潜在伤害的时机。
　　这些战略可以帮助研究团体取得以下成绩：
　　o 鉴定基因和路径在健康和疾病中的角色，测定它们与环境因素之间的关系。
发展、评价以及应用以基因组为基础的诊断方法来预测对疾病的易感性，预测药物反应，疾病的早期诊断，疾病在分子水平上的精确分类。
　　o 开发和应用促进基因组信息转化成治疗进步的方法。&
重大挑战II-1 开发用于鉴定产生疾病和药物反应的遗传因素的强有力战略
　　对一般疾病而言，导致疾病的易感性和对治疗的反应是大量的基因和非遗传因素相互影响的结果，而不是单单某一个等位基因的作用结果。众多因素致使破译基因在人类健康和疾病中的作用变得十分艰难，比如从生物角度确定基因型，定性、定量地鉴别环境因素的影响，产生足够的、有用的基因型信息的技术障碍，还有对人进行研究的困难性。但是这个问题是可以解决的。横向的基因组技术的大力发展对于促进了解一般疾病的遗传机制和药物基因组是必需的。这一系列因素中最为突出的就是详尽的人类基因组单体型图谱的建立（见重大挑战I-3），它可以用于各种人口、各种相关疾病的全基因组水平上的遗传性研究，同时还可用于提高测序和基因型技术使这种研究成为可能（见下面"量子飞跃"）。
　　同时，检测常见疾病中的少量致病等位基因也需要更加有效的战略，因为增强常见疾病易感性的等位基因通常是常见位点的假设可能没有普适性。同时还需要计算和实验方法来检测基因与基因、基因与环境的相互关系，以及将相关的多种数据库联接起来的方法（Box3）。通过获得特定基因变异的致病可能性的无偏差估计，大量不同种群人口内的纵向调查、广泛的临床信息的收集和持续的随访，对所有普通疾病的研究具有很高的价值（Box1）。已经有这样的项目诣在寻求提供这种资源，如英国的生物银行（UK
Biobank，）, Marshfield
诊所的个人化医疗研究项目 （Marshfield Clinic's Personalized Medicine Research
pmrp） 和爱沙尼亚基因组项目（Estonian Genome Project，）。要使美国和世界其他地方的各种人群从这些研究中完全和公平地得益，我们还需要基于大量包括各少数民族人口的种群研究。
重大挑战II-2 发展检出维持良好健康和抗病基因变异的战略
　　传统上大部分人类遗传的研究倾向于找出致病的基因。另一个研究相对甚少、但却是十分重要的领域就是遗传因素在维护良好健康中所起的作用。人类基因组学将进一步促进对这一方面的生物学理解，并可鉴定出那些在维护健康方面十分重要的遗传变异，尤其是那些在抵抗已知外部环境危险因素时产生的变异。一种有效的研究资源就是
"健康种群"，一大群有着非凡健康的个体组成的流行病学上有意义的人群；可将他们与患病的人群进行比较，还可以集中研究他们的某些等位基因，这些等位基因使他们避免患上糖尿病、癌症、心脏病和奥采默症。另一种有希望的研究方法是对具有某种特定疾病高发病率的风险但却并不染上该疾病的人进行严格的遗传变异检测,
如肥胖但却没有心脏病的吸烟者，或者是具有HNPCC突变但却没有结肠癌的人。
&&& 重大挑战II-3
发展基于基因组学的方法来预测疾病的敏感性和药物反应，疾病的早期检验，以及疾病的分子分类
　　发现影响患病风险的基因差异可以潜在地应用于个体化的预防医学，包括饮食、运动、生活方式和药物影响，从而使人最大程度地保持健康。例如，对与药物的成功治疗或其负作用相关的变异的了解，可以很快地转化到临床。把这些理想变为事实还需要以下几方面的努力：
　　1． 对特定的基因变异引起的风险作无偏差评估，这在最初的研究中常常被过度估计[31]；
　　2． 发展新的技术以降低鉴定基因型的费用（Box2；见下文"量子飞跃"）；
　　3． 对某种个体的遗传信息是否引起健康状况改变的研究（见重大挑战II-5）
　　4． 监控遗传试验的应用以确保只有那些证实了具有临床合理性的才会被用于研究室之外（Box5）；
　　5． 教育医务人员和公众参与这一新的预防医学模式（Box6）。
　　现在集中精力来了解人类疾病并从详尽的分子特性角度将其重新分类的时代已经到来。对体细胞基因突变、外部修饰、基因表达、蛋白表达和蛋白修饰的系统分析，可以帮助我们从分子角度来对疾病分类，以替代现有的、基于经验的分类方式，并且增强疾病的预防和治疗。对于神经肌肉疾病和几种癌症的重新分类提供了令人振奋的初步范例，以后将会有更多的应用。
　　这种分子分类法将是开发更好的疾病早期诊断方法的基础，这些方法使治疗更加有效、耗费更低。基因组学研究和其他大规模的生物学研究方法可以帮助我们开发出比现行方法更早地诊断出疾病的方法。这?前哨"方法包括血液循环中白细胞的基因表达分析，体液的蛋白质组学分析，以及活组织切片的高级分子分析方法。其中一个例子就是通过外周循环血液白细胞的基因表达分析来预测药物反应。集中力量用基因组学方法详细描述血清蛋白在健康和疾病中的作用也将可能是十分有益的。
重大挑战II-4 应用新的基因和代谢通路的知识开发有效的、新的疾病治疗方法
　　市场上现有的药物只针对少于500种人类基因产物
[34]。即使现发现的约30，000个人类编码蛋白基因的产物不能全部作为药物的靶体[7]，以人的基因为基础的靶体来进行治疗仍然是一个巨大的、未被开发的潜在市场。此外，由基因组学研究带来的对生物途径的新理解（见重大挑战I-2）将对治疗方案带来更深刻的贡献。
　　检测一个基因的治疗潜能所需的信息与揭示它的功能所需的信息是高度重合的。在治疗慢性骨髓白血病中成功地使用甲磺酸（Gleevec），一种BCR-ABL酪氨酸抑制剂，就是基于对引起该疾病的详尽分子遗传学的理解[35]。这一例子说明了在基因组学信息基础上的治疗非常有效。重大挑战I-1描述了基因组的"功能性"，这将是发展新的疗法的关键的第一步。但是仅仅鼓励基础科学家们从基因组学角度解决生物医学问题是不够的。在许多生物医学学术研究和训练中现在所缺乏的从治疗角度思考问题的态度是我们必须明确鼓励的，同时开发并提供方法使之付诸现实。
　　一个非常有希望的基于基因的治疗研究方法的例子就是"化学基因组"[25]。这一战略是使用小分子库（天然成分、低聚核苷酸或者组合化学产品）、高通量的筛选，来更好地理解生物的代谢通路，并发现在个体基因产物、路径或细胞基因型中起正向或负向调节的化合物。虽然制药行业将之作为药物开发的第一步而广泛应用，却很少有研究所的研究人员介入这种方法或熟悉它的使用。
　　用一个或多个集中的设施将这一方法更广泛地推广，能够发现许多研究生物途径的有效探针，这些探针将成为基础研究的新试剂和/或发展新治疗药物的新起点（这种化合物库筛选得出的"目的物"一般需要经过药物化学修饰才能产生出能用于临床治疗的化合物）。
　　另外需要的是能够产生深层次分子库的新的、更有力的技术，尤其是那些经过标记的、可用于精确分子靶体的检测的工具。一个集中的筛选结果数据库可以带来更进一步的、对生物学的重要的深刻理解。在研究所的实验室里产生研究健康和疾病的基础生物学的分子探针并不会取代生物制药公司在药物研发中的重要地位，但是可以为药物研发过程的启动作贡献。毫无疑问私营公司会发现，通过药物化学优化过程、靶体确定、主要化合物的鉴定、毒物学研究以及最终的临床试验，很多这种分子探针值得进一步探索。
　　研究所介入这个药物开发的初级时期尤其会对很多少见的孟德尔氏病有很大价值，这种病的基因缺陷已经很清楚了，但是市场需求很小，这就限制了私营企业承担费用将之发展为有效药物的动力。这种在研究所实验室里的转化研究，加上如美国孤儿药物法令（US
Orphan Drug
Act）的动力，将使少见遗传病的有效治疗方法在下一个十年里大大增强。另外，对单基因疾病治疗的发展可能为应用基因组学方法揭示更多常见疾病的生物学并开发更有效的治疗方法提供有价值的观念（例如，寻找针对早老因子的靶体的化合物就产生了针对晚期痴呆症的治疗战略[36]）。
&&& 重大挑战II-5
研究遗传风险信息怎样应用在临床实践，这些信息如何影响健康战略和行为，以及这些信息如何影响健康结果及成本。
　　了解遗传风险信息怎样影响健康一直被引为是基因组学的一个重要目标，其前提假设是在医疗机构提供这些信息会有利于健康。但是这些假设事实上并没有建立在实验和数据的基础上，我们需要更多的研究来指导怎样最优化地使用基因组学信息来改善个体和公众的健康。
　　从理论上讲，遗传风险信息可以通过以下几个步骤改善健康：
　　1． 个体获取基于基因组的有关其个人健康风险状况的信息；
　　2． 此人根据遗传风险信息制定个体化的预防或治疗方案；
　　3． 此人实施上述方案
　　4． 这些将改善此人的健康状况；
　　5． 同时保健成本得以降低。
　　这些假设需要再详细评估，包括进行试验，以及决定每一步在不同的医疗环境中怎样能最好地实现。
还需要以收益、接受程度、成本等为参数对遗传试验和治疗进行严格的评估研究。这一研究应该是跨学科的，并采用各个领域的工具和专门技术，包括基因组学、健康教育、健康行为研究、健康产出研究、保健供给分析和保健经济学。长期以来，以上某些领域很少关注基因组学，但是基因组学范畴的高质量研究将对医疗决策起重要的指导作用-因为几个学科的研究已对治疗因FAP或HNPCC的突变而有高结肠癌风险的人有所帮助[37]。
重大挑战II-6 发展基于基因组的工具来改善大众的健康状况
　　健康状况的差别是重大的全球问题之一，这一问题可以用从基因组学出发的健康和疾病的研究成果来改变吗？社会和其他的环境因素是产生这些健康状况差别的主要原因；事实上，一些人会对遗传因子是否扮演重要角色提出疑问。但是有些与疾病关联的变异在不同人种间出现的频率不同应该是导致健康状况的某些不一致的原因，所以综合考虑这些信息来预防和/或建立公共卫生战略将是有益的。我们必须研究基因组学和健康状况差异的关系，严格评价社会经济学状态、文化、辨别力、卫生行为、饮食、环境状况和遗传对其的不同影响。
　　探索基因组学的应用对改善发展中国家人民健康状况也十分重要（www3.who.int/shosis/ genomics/ geno
-mics_report.cfm），其中研究人以及其他生物的基因组学都非常重要。以疟疾为例，更好地了解人的遗传因素对疾病易感性和疾病反应的影响，以及对治疗药物的影响，都会在全球产生重要影响。同样，更好地了解疟疾寄生虫及其宿主蚊子（它们的基因组序列[38，39]已于最近公布）也会产生重要的全球性效果。在这个过程中，恰当地定位政府机构和非政府机构、研究机构、工厂和个人的角色十分重要，可以确保基因组学造福于资源贫乏国家并且产生大量地方研究人才。
　　要确保基因组学造福于大众，就一定要明了基于基因组学的保健是如何获取和进行的。是什么阻碍了它的公平使用？怎样去除这些障碍？这不仅适用于资源贫乏国家，对于富有的国家同样适用，因为那里存在着不同的社会阶层，如本土居民、没有保险的居民、农民、城市贫困居民，他们一直以来并未得到足够的健康保健。
1．3 主题III. 基因组学与社会：促进基因组学的应用，最大程度地发挥效益，将危害降到最低
　　基因组学通过学术研究和政策讨论一直处于对科学技术对社会的冲击进行严密关注的最前沿。如上文所述，基因组学主要能够造福于健康方面，但是除此之外，基因组学还能在社会其他领域有贡献。就像HGP和相关研究在基础生物学和健康方面开拓的新领域，同时为研究社会问题创造了机会，甚至可以使我们更全面地了解如何定义自己和他人。
　　在未来的几年内，社会不仅会为基因组学引起的无数的问题而探讨，而且还必须制定和贯彻相应的政策来解决它们。除非研究能够给出可信的数据和严格的方法作为决断的依据，否则这些政策就将是错误的，还可能会给我们大家带来潜在的危害。要想获得成功，这个研究就必须包含发展概念上的工具和共享语言的"基础"调查，和更多使用这些工具来探索制定适当的综合不同的观点的公共政策的
"应用的"、"实用的"计划。
　　跟过去一样，这些研究将继续对这篇展望所列出的三个主要主题产生影响。我们现在仅讨论在社会学方面进行的研究，而不是在生物学和卫生健康方面的研究。研究者通过这些工作将可以：
l 分析基因组学对种族、种族划分、血缘关系、个人和群体鉴定、健康、疾病、特征和行为"常态"等等概念上影响。
l 为基因组信息的使用和基因组学研究的伦理界限制定政策，并明确政策的潜在后果。
重大挑战III-1为基因组学在医疗和非医疗机构的使用制定政策
　　调查不断显示，公众对个人的遗传信息有利于自身健康这一概念十分感兴趣，但是也十分担忧这些遗传信息可能会被滥用（见）。最首要的担忧是健康保险和工作中可能会遇到的歧视。研究人员对这个问题展开了大量的调查40，相关政策已经出台[41-43]，美国的很多州都通过了反对歧视法（见
and ）。美国平等雇用委员会（US
Equal Employment Opportunity
Commission）规定美国残疾人法同样适用于基于预测性遗传信息的歧视[44]，但是这一规定的法律地位仍还有些问题。虽然有一个总统行政命令可以保护美国政府雇员免遭遗传歧视，但其他工人就没有这种保护了。于是，许多研究者总结出，必须制定有效的联邦法律，而美国国会也正在考虑制定这样一个法律。
　　确保面向公众的遗传试验是那些已建立临床有效性和有用性的遗传试验必须是未来的研究和政策的制定中优先考虑的。在美国，关于遗传试验的部长顾问委员会（the
Secretary's Advisory Committee on Genetic
Testing）充分回顾了这一领域的发展，认为进一步的监控是必需的，要求食品和药物管理局（FDA，Food and Drug
Administration)对新的预测遗传试验在未上市前进行评审（www4.od.nih.gov/oba/sacgt/reports/oversight_report.pdf）。美国部长顾问委员会的这一建议目前还未付诸实践；期间，倒是有无数的网站将未经过验证的遗传试验直接提供给公众，通常还夹杂有"营养品"的销售，而其他一些价值很值得怀疑的产品也随之扩散开来。
　　现在围绕着如何正确进行人类遗传课题研究出现了许多问题，如何在避免使研究的被试者受到危害与进行临床研究造福社会间保持一个满意的平衡，我们还有许多工作要做。现在人们做了很多努力以发展适当的指导原则来规范库存组织标本的使用（.
pdf）、对可确认人群进行遗传研究时进行社区咨询（
community_consultation. html#exec）、进行血缘研究时得到未受检测的家庭成员的同意（），但是许多调查人员和评审部门还是感到十分混乱。
　　遗传信息的应用不局限于生物学和卫生健康范围，它们的许多其他应用还需要进一步的政策研究和发展。其他应用范围可能包括：人寿、残疾和长期健康保险行业、法律系统、军队、教育体系和收养机构。虽然一些关于基因组学在医学上有用的研究具有广泛意义，我们仍需要一些保健领域以外的专职研究人员来探究基因组学在健康保健范围以外的公共价值，以及它们与在一定环境下的特殊应用的关系。例如，在未来，有关易患多动症的遗传信息是否应提交给校方？或者，在犯罪或民事审判中，有关行为特性的遗传信息能否被认可？遗传学也为理解人类和个人的祖先起源提供了更多的机会，这又引起了另一个问题，遗传信息能否用于确认少数民族的成员。
　　由于在保健机构外使用基因组学将涉及到广泛的利益相关人员，这一领域的研究和政策的发展必须包含除了那些参与基因组学的医学应用的研究人员以外的个人和组织。但是许多在基因组学医学应用的研究和政策制定中所持的基本观点在其他领域也是基本的。许多想将基因组学应用于非医学方面的潜在用户和公众都需要接受教育，以便对基因组学信息的本质和局限性有更好的了解（Box6），并且领会在卫生保健以外应用时的伦理、法律和社会内涵（Box5）。
重大挑战III-2 了解基因组学、人种和种族划分之间的关系，以及揭示这些关系的后果
　　人种是一个非生物学的概念，一直被误解和长期的偏见所混淆。基因组学和人种及种族划分之间的关系建立在一个复杂的历史和社会关系背景之上。
　　许多变异是各人类种群共有的，但是特定的等位基因在某些种群中的频率更高，这主要是历史和地理的原因。用遗传数据认定人种、或者区分生物特性容易产生曲解。为了将这种曲解减到最小，使遗传学与人种组成相关联的生物和社会文化因素在最近几年内需要更好地理解与沟通。
　　这就需要研究不同的人和文化如何认定人种、种族划分、组群鉴定和自我识别，以及他们认为基因或其他生物因素占了怎样的地位。这还需要严格地考查科学家们是怎样理解和使用这些概念来设计研究和给出他们的发现的，还有媒体是怎样来报道的。同样，对在这一领域中发现的生物学意义和局限性进行广泛的教育也是必需的（Box6），还需要制定和采用一些公共政策来避免基于基因组学结果的歧视和虐待（见重大挑战III-1）。
重大挑战III-3 了解揭示基因组对人的特征和行为之影响的后果
　　基因不仅影响健康和疾病，还影响人的特征和行为。科学家们刚刚开始揭示隐藏在使用右手或左手的习惯、认识、每日规律和多种多样的行为特性下的复杂的过程。关于行为特性的遗传研究：如关于性别倾向性或智力，经常设计得不是很好，而这种研究的结果通常被过度简单化地公布，并过分强调了遗传因素的作用。某些观点认为有一些与特定等位基因相关的、被人认为是不好的生理学及行为学特性常在某一类人群中出现，这对社会中特定人群造成了不良影响。基于这一历史状况和它极有可能再现的情况，我们搜集足够的遗传学和环境因素的科学上站得住脚的信息来更好地理解基因和环境在这些复杂的基因型中的作用和关系就更为重要。
　　对个体和社会来说，另一个同样重要的事情就是对揭示基因组影响特征与行为的意义进行严格的研究。基因组学领域也许比其他领域对此负有更大责任，因为比较起来，其他领域的误解和描述要少。有关这一研究领域的决定最好在广泛的人员和组织参与下制订。重大挑战III-4
评价如何界定基因组学应用的伦理界限
　　遗传学和基因组学可以帮助我们理解生物学、健康和生命等很多方面的问题。有些涉及人类的应用是有争议的，有些人在质疑进行这方面的科学研究是否合适。虽然科学研究的自由是推动人类前进的主要特点，但绝不是无限的。由社会来决定使用基因组学的恰当与否是至关重要的。在准确和详细地了解有关科学和伦理、法律和社会因素的前提下，由广泛的团体进行交流讨论将促进有效政策的制定和执行。例如，在生殖遗传试验中，把残疾人的观点考虑在内是至关重要的。需要研究探索不同的个人、文化和宗教传统是如何看待基因组学应用的伦理界限，例如，哪些价值观决定人们认为在生殖遗传试验?遗传增强"、微生物基因转导领域应用基因组学合理与否的态度
2．实施：NHGRI的角色
　　这里所描述的对基因组学未来的展望十分广泛和深入，它的实现需要许多人的努力。继续如HGP中充分表现的科学家之间以及基金来源之间不断的紧密合作是必须的。虽然NHGRI打算参与这里讨论到的所有领域，它需要集中精力尽量有效地利用其有限的资源。这样，它将在一些领域占据主要角色，在另一些领域积极合作，而在其他一些领域仅仅起支持的角色。NHGRI的当务之急和关注的领域会随着里程碑的达到和新机会的出现而演化。
　　基因组学研究中充分展示的和导致HGP成功的研究途径--首先关注技术的发展和可行性的研究，然后小规模尝试怎样将新的战略和技术大规模有效地应用，然后应用于全规模--将继续成为NHGRI的优先选择过程的核心内容。下面是引起高度兴趣的一些领域，没有先后顺序。
大规模产生基因组数据
NHGRI将继续支持基因组测序工作，主要是哺乳动物、脊椎动物、脊索和非脊索动物；其他基金会将支持微生物和植物的基因组测序工作。用现在的技术，NHGRI在未来的五年里可以支持45-60Gb（gigabases）的基因组DNA序列，或者等同于15-20个人类基因组序列。但是，随着测序费用的持续下降，测序的投入/产出率将改善，所以测序完成的实际数量将在很大程度上受到测序技术提高的影响。
　　决定下一个测哪个物种要取决于比较分析的结果，比较分析能够从物种在动植物种类发展史中的位置帮助阐释人类基因组序列以及提供其他深刻理解。最后，一个新的基因组序列完成的程度-（是完成，做出高级草图还是简单示例）-将取决于它的用途。当然，与HGP过程一样，NHGRI测序项目还将与其他测序项目紧密联系，以及考虑其他测序项目的计划和产出量。
　　第二个准备好大规模测序的数据系统就是人类单体型图（HapMap）。这一课题是NHGRI、许多其他NIH研究机构和四个国际合作伙伴的合作项目，计划在三年内完成。国际HapMap项目将显著影响NHGRI未来在遗传变异方面的研究方向。
&&& 试点规模努力
NHGRI已启动ENCODE计划来开发人类基因组的"部件系列表"。第一步是确定现有大规模鉴定编码序列、调控因子和其他功能成分的技术的应用和发展。如果ENCODE项目结果在小规模显示它功效和合理的成本，下面就可以考虑使用适当的技术应用于全人类基因组。
技术发展许多对实现基于基因组学的生物医学研究前景的重要领域都需要先有新技术和方法的发展，然后才能进行试点规模和大规模研究。意识到技术革新是个昂贵和高风险的事业，NHGRI仍然下定决心支持和鼓励在很多重要领域的技术开发，包括下列方面：
　　DNA测序
DNA测序的成本还可以再降低，产出量还可以再提高，使快速、便宜的测序方法更广泛使用。大幅降低测序的成本可将生物医学研究带入十分不同的途径。
　　遗传变异不断改进的基因型分型方法和更好的数学方法对于有效使用人类基因组变异结构的信息来鉴定遗传对人的疾病和其他复杂特征的影响十分必要。
　　基因组"部件系列表" 除了编码序列和调控因子，对基因组所有序列编码的功能成分的全面分析还需要新的计算和实验方法。
　　蛋白质组
NHGRI预期在短期内集中于发展适当的、可规模化的技术，用于对与人的健康、少见和复杂病相关的蛋白及其机理做全面分析。
　　代谢路径和调控网络作为对基因组"部件系列表"发展和日见成效的的蛋白质组学分析方法的补充，NHGRI将鼓励新技术的发展用以形成对于遗传调节网络和蛋白质相互影响途经的综合观点。
　　基因对健康、疾病和药物反应的影响
NHGRI将优先支持创造和使用新的横向基因组学工具、技术和战略来进行医学相关表型的遗传基础的鉴定。研究少见和常见的疾病、药物反应的基因影响将牵涉到主要是其他NIH研究团体和其他基金会感兴趣的生物系统和疾病。相应的，NHGRI希望它在这一领域的研究会通常通过合作和协作来实施。NHGRI特别对建立鉴定疾病抗性和表现为"良好的健康状况"的基因变异的研究方法感兴趣。
　　分子探针，包括小分子和RNA干扰，用来研究基础生物学和疾病病理探索将化学基因组扩展到研究所和公众领域的可能性，特别是建立一个或多个集中的设施的可能性，这将通过NHGRI与其他机构的合作来实现。
数据库另一个生物学和生物医学研究团体中的公共资源就是数据库（Box3）。但是数据库的支持表现了一个潜在的重要问题。提供资金的机构反映了研究团体的利益，更希望将研究基金用于产生新的数据，而对数据文档保存和稳定访问不断增长的支持的持续需求却经常被忽略。科研机构和基金会都必须认识到，在研究基金中对有效数据库的创造和维护的投资与对生成新数据的投资同等重要。NHGRI一直是几个主要遗传学/基因组学数据库的主要支持者，包括小鼠基因组数据库（）、酵母基因组数据库(genome-
)、果蝇基因组数据库(flybase.bio.indiana.edu)、线虫基因组数据库()和人类孟德尔遗传在线(Online
Mendelian Inheritance in Man) ()。NHGRI还将继续领导探索整合、显示基因组信息数据的有效方法和提供基因组学信息数据访问的解决途径。
伦理、法律和社会研究
NHGRI的ELSI研究活动将集中在基础的、广泛相关的社会问题上。这些社会领域的研究人员和学者，以及研究的问题的范围都需要再扩大。ELSI研究团体必须包括那些会更大程度地受到遗传信息的应用与误用的影响的少数民族或其他群体。还需要开发新的机制来提高ELSI研究者和基因组学和临床研究人员的对话及协作；这种例子可能包括各学科间研究的回报，强化短期课程培训或小奖学金用于交叉训练，还可以建立ELSI优秀研究成果的中心来方便各学科间的持续协作。
纵向人口群体这是一个有前途的、可被广泛应用的研究课题。对这一课题的研究需要大量的资金，虽然NHGRI可以在设计和管理方面起协助的角色，但仍需要有其他的资金来源的参与和支持才能确保这一研究的成功。
健康和疾病中的非遗传因素确定遗传因素在人类健康和疾病的作用促进了对环境及其他非遗传因素的认识和定义。这是NHGRI通过发展新战略和建立合作伙伴来涉及的另一个领域。
运用基因组学信息改善卫生保健促进多种学科间的合作，在改善保健方面为患者和保健人员提供有效地运用个人化的基因组学信息的最佳方式。NHGRI还将努力确保这项领域的研究受基因组学的社会应用的指导并且拓展基因组学的社会学知识。
改善所有人的健康状况支持探索如何确保基因组学相关信息用以缩小全球卫生健康状况的差距对NHGRI是非常重要的。这将包括提供一个强有力的支持来增加在基因组学研究者中的少数民族代表。但是对全球卫生健康状况差异的全部解决方案只能是通过政府、医疗系统和社会尽心的持续不断的努力来实现。
NHGRI将继续帮助推动公共政策在遗传/基因组科学方面的发展。要有效地推动政策发展，需要关注那些会与政策议程产生最大影响以及可以推动基因组科学的问题。NHGRI还将关注那些可以帮助公众从基因组学获益的问题，如遗传信息的隐私、遗传服务获取、消费者-供应商直销、遗传信息的专利和特许经营、对被试者的适当对待，以及遗传试验的标准、用途和质量。
数据的公布
　　HGP的一个重要经验是从大型测序计划的快速数据公布中所带来的好处，正如Bermuda原则所体现的（
l.ac.uk/hugo/bermuda.htm）。为了科研团体的利益，其他的大型数据生成计划（如全长cDNA和单核苷酸多态性）也步其后尘。对大型数据库尽早的、开放的、持续的访问和保证优秀的科学家被吸引来生产出更多的类似资源可使科学进步和公共收益最大程度地提高。为使这一体系持续发展，公共资源数据提供者的职责是使他们的成果能够迅速被科学家们无偿及无约束地使用，而资源使用者的责任是认识到致力于数据产生的科学家们的重要性，并给予尊重。
　　虽然这些原则在基因组DNA测序时已被实现，但是许多其他类型的公共资源计划还没有（如，生物结构或基因表达数据）。发展有效的系统来实现不受限}