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版权所有& CopyRight , , All Rights Reserved化学试剂；２００８年９月；化学试剂，２００８，３０（增刊），８２―８４；阿司匹林的合成研究进展；张燕辉１，吐松”，高飞１；（１．漳州师范学院化学与环境科学系，福建漳州３６；２．厦门大学化学化工学院，福建厦门３６１００５）；摘要：介绍了阿司匹林的结构、性能、合成方法及发展；中图分类号：０６２２．５‘；文献标识码：Ａ；文章编号：０２５８．３２８３（２００８）Ｓ－
２００８年９月
化学试剂，２００８，３０（增刊），８２―８４
阿司匹林的合成研究进展
张燕辉１，吐松”，高飞１
（１．漳州师范学院化学与环境科学系，福建漳州３６３０００；
２．厦门大学化学化工学院，福建厦门３６１００５）
摘要：介绍了阿司匹林的结构、性能、合成方法及发展前景，对阿司匹林的合成方法进行了综述。对具体的合成路线作了比较：以酸催化合成阿司匹林，工艺相对比较成熟，但需要开发更为环保的酸催化剂；以碱催化合成阿司匹林，产品纯度高，但工艺不够成熟；以维生素Ｃ为催化剂合成阿司匹林，具有反应条件温和、对环境友好等优点，但工艺同样不够成熟。开发环境友好、性能优异、成本低廉的催化剂。是发展阿司匹林合成工艺的关键所在。关键词：阿司匹林；医药；合成
中图分类号：０６２２．５‘
文献标识码：Ａ
文章编号：０２５８．３２８３（２００８）Ｓ－００８２．０３
阿司匹林（Ａｓｐｉｒｉｎ）是临床应用近百年的解热镇痛药，目前国内外很多研究人员对其已经进行了深入的研究ＬｌＪ。早在１８世纪，人们已从柳树皮中提取了水杨酸，并注意到它可以作为止痛、退热和抗炎药，不过对肠胃刺激作用较大。１９世纪末，人们终于成功合成了可以替代水杨酸的有效
内障的可能性减少７０％，对防治乳腺癌、肺癌、皮肤癌，老年痴呆症，抗生素所致听力障碍，抑制艾滋病病毒繁殖也有较好的功效【４，５】。同。时，其稀溶液用于浇灌果树有减少落花、落果、增加结果率等功效怕Ｊ
阿司匹林是白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，熔点约１３５℃。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸，能溶于乙醇、乙醚和氯仿，微溶于水，在氢氧化碱溶液或碳酸碱溶液中能溶解，但同时分解，它是在催化剂作用下由水杨酸与醋酐反应制得。
阿司匹林价格低廉，疗效显著，且防治疾病范围广，因此至今仍被广泛使用。人工合成乙酰水杨酸的历史已有百年，近年来它的新用途不断被发现，作为治疗和预防心脑血管疾病的药物已被广泛应用于临床。而且其应用范围还在不断被
拓展［７｜。
药物――乙酰水杨酸，在这百年间，全世界的人大
约服用了１０亿片阿哥匹林，用它来治疗头痛、发烧，近年来又在治疗风湿病上大显身手。虽然该医药是水杨酸（Ｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄ）的衍生物，但其诸多性能皆优于水杨酸，因此被认为是水杨酸的理想替代物。作为新开发的医药，它完全具备了医药获得商业成功的６个基本要求，即原料广、工艺简单、副作用少、市场宽、价格低廉和作用广，因此具有非常广阔的发展前景。本文重点对其合成工艺进行详尽的综述。
１阿司匹林的主要性能
阿司匹林化学名称乙酰水杨酸（Ａｅｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄ），又称２．乙酰氧基苯甲酸，是水杨酸的衍生物。水杨酸及乙酰水杨酸的结构式如下。
２阿司匹林合成方法
目前阿司匹林在全世界广泛地被生产和销售。阿司匹林的历史开始于１７６３年，当时一位名
叫ＥｄｗａｒｄＳｔｏｎｅ的牧师在伦敦皇家学会宣读一篇
妙ＣＯＯＨ
ｆ矿、１广ｏＨ
乙ｔ水扬酸
论文，题为《关于柳树治愈寒颤病成功的报告》，直到接近１９世纪初期（１８９３年）才出现一个突破，当时在Ｂａｙｅｒ公司工作的化学师ＦｅｌｉｘＨｏｆｆｍａｎｎ发明了一条实际可行的合成乙酰水杨酸的路线。迄今为止，阿司匹林主要以水杨酸、乙酸酐为原料，通
水杨酸能缓减发烧症状，但其会严重刺激口腔、食道和胃壁的粘膜，作为一种药物使用受到它的酸性的严重限制。乙酰水杨酸不仅具备水杨酸的功能，而且还能有效防治动脉梗塞，抑制血小板聚集，在防治心血管疾病方面有较好的疗效［２，引，能使胆道再次结石的可能性减少５０％，使人患白
作者简介：张燕辉（１９８６－），男，福建三明人。本科生，主要从事药物的合成研究。
第３０卷增刊张燕辉等：阿司匹林的合成研究进展
过以下３种途径合成：酸催化、碱催化和新型催化。合成方法如下。
‘．旺‰＋唧删ｐ一＠诸ｃ鸭一Ｆ嗍
酸催化合成阿司匹林
１９７６年ＩＤｎｇｒｎａｎＥ
８Ｊ介绍了阿司匹林合成的方
法：将水杨酸、乙酸酐、浓硫酸倒入三颈瓶内，加热搅拌反应，待反应完全后，将反应液于搅拌下倒入冷水中。自然冷却至室温，乙酰水杨酸将慢慢析出，抽滤，即得粗产品。对产物进行重结晶。该工艺成熟，产率在６０％左右，但副反应多，设备腐蚀一严重，严重污染环境。
因浓硫酸催化存在诸多缺点，开发新的催化剂对于合成阿司匹林至关重要。文献报道了以磷酸二氢钠作催化剂，对合成阿司匹林的方法进行了改进Ｌ９１；翁文等【１０Ｊ提出了其他的改进方法，该方法用硫酸氢钠作催化剂合成阿司匹林；Ｚｈｕ等【ＩｌＪ近期报道了以草酸为催化剂合成阿司匹林的新方法，该方法是对阿司匹林绿色合成的一项重要突破。
近期还报道了其他酸催化合成阿司匹林的方法。张武等【１２Ｊ报道了用路易斯酸（主要是三氯化铝、三氯化铋）催化合成阿司匹林；胡晓川等【ｔ３Ｊ又提出了将ＡＩＣｌ３负载于活性炭中作催化剂合成阿司匹林，解决了催化剂回收的问题１１４－１６１；王贵全等【１７］报道了以酸化膨润土作催化剂合成阿司匹林的新方法。Ｉｔｏ等【１８ｌ，Ｓｏｎｇ等［１９｜，蒋栋等［∞］报道了以酸性离子液体催化合成阿司匹林，同样，该方法也是对阿司匹林绿色合成的一项重要突破。
碱催化合成阿司匹林
１９８６年张国升等［２ｔＪ提出以ＫＯＨ为催化剂合
成阿司匹林，但由于ＫＯＨ碱性太强而受到限制。文献［２２］报道利用无水碳酸钠为催化剂并对反应进行微波处理，合成阿司匹林效果好，产率和纯度均较高。该方法将水杨酸、乙酸酐和一定量的无水碳酸钠置于反应瓶，放入微波炉中，调整微波功率，调节反应时间。取出反应瓶冷却至室温，有白色晶体析出；加一定量蒸馏水，冷却，使结晶完全。抽滤，洗涤，得粗产品，然后再用乙醇对产品进行重结晶。
因弱碱型催化有产品纯度高等优点，林沛和等Ｌ２３Ｊ研究以乙酸钠为催化剂合成阿司匹林；冉晓燕∞Ｊ贝Ⅱ把以乙酸钠为催化剂和微波处理结合起来。但用碱催化合成阿司匹林整体工艺不够
２．３维生素Ｃ催化合成阿司匹林。；
ｒ维生素Ｃ（Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｃ，ａｓｃｏｒｂｉｃ
ａｃｉｄ，抗坏血酸）
是一内酯，同时具有一定酸性、还原性、热稳定性汹】，在一定条件下中能活化反应底物。而且维生素Ｃ具有合成工艺简单，无毒、价廉易得等优点，以其作为催化剂具有独特的优势。近期，陈洪等协］报道了以维生素Ｃ作催化剂合成阿司匹林。研究表明维生素Ｃ是催化水杨酸乙酰化合成阿司匹林的有效催化剂之一，具有反应速度快，操作简单，反应条件温和，对环境友好等特点。同时，此项研究为扩大维生素Ｃ的应用领域提供了新的思路。，，
阿司匹林开发工艺简单、对人体副作用少、产品价格低廉、作用范围宽等效果。通过对阿司匹林合成方法的比较，可知酸性催化剂、强碱弱酸盐催化剂和新型催化剂各有其优势和不足，但总的来说新型催化剂比较环保。因此，开发环境更为友好、性能更为优异、成本更低的催化剂，是发展阿司匹林合成工艺的重点。国内应加强对阿司匹林合成工艺和功效方面的研究，努力开发新的合成工艺，降低生产成本，从而更好地促进国内合成医药产业的发展，此项研究具有非常重要的经济效益和社会意义。’
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ｒｅｃｙｃｌｅ
ｅｈｉｒａｌ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｓｐｉｒｉｎ；ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
（上接第８页）
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ｗｈｉｃｈ
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ｍａｔｅｒｉａｌｓ
ｒｅａｄｉｌｙａｖａｉｌａｂｌｅ，ａｎｄｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎ
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ｗｏｒｄｓ：（＋）－ｂｉｏｔｉｎ；（３ａＳ，６ａＲ）一１。３－ｄｉｂｅｎｚｙｌ－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－
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ｐｏｔａｓｓｉｕｍａｃｅｔａｔｅ∞（３ａＳ。６ａＲ）－１，３－ｄｉｈｅｎｚｙｌ－ｈｅｘ．
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阿司匹林的合成研究进展
作者：作者单位：
张燕辉， 吐松， 高飞
张燕辉,高飞(漳州师范学院 化学与环境科学系,福建 漳州 363000)， 吐松(厦门大学 化学化工学院,福建 厦门 361005)
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本文对β-环糊精衍生物的合成工艺及其性能进行了研究。主要内容如下：
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2.借鉴中国药典2005版二部附录VIIF羟丙氧基测定法测定羟丙基-β-环糊精的取代度(此方法测定结果简称为DS&,化学法&)，研究了DS&,化学法&与用&'1&H-NMR测定结果(简称DS&,NMR&)之间的关系，发明了一种用DS&,化学法&计算DS&,NMR&的简便方法。
3.研究了阿司匹林、β-胡萝卜素与羟丙基-β-环糊精包合性能，用紫外光谱法测定了包合物的最佳包结比。考察了阿司匹林/羟丙基-β-环糊精在pH=7.0的水、 pH=7.95、9.10的NaHCO&,3&溶液稳定性能，结果表明包结物在pH=7.0的水、 pH=7.95、9.10的NaHCO&,3&溶液中1h内未水解；研究了自然光照下β-胡萝卜素/羟丙基-β-环糊精的光稳定性，实验表明4天内包合物几乎没光解。
4.分别用先羧甲基化再聚合和先聚合再羧甲基化的方法合成了聚合-羧甲基 -β-CD。用紫外分光光度法研究了β-CD、聚合β-CD以及两种合成方法得到的聚合-羧甲基-β-CD对碱性品红的吸附能力。先聚合再羧甲基化得到的聚合-羧甲基-β-CD对碱性品红的吸附能力最大，达到49.03×10&'-4&g?g&'-1&。
2.期刊论文 梁久来.胡冬华.杨淑臣.安胜姬 新药阿司匹林镁脲的合成研究 -中国药物化学杂志)
目的合成对心血管疾病有治疗作用的新药阿司匹林镁脲.方法以阿司匹林、碱式碳酸镁、尿素为原料合成了卡巴匹林镁.用正交试验法,对阿司匹林镁脲的制备工艺进行优化研究.结果总收率可达70%,纯度≥99.9%.并通过元素分析、红外吸收光谱(IR)、核磁共振谱(1H-NMR,13C-NMR)等确证了阿司匹林镁脲的结构.结论该合成工艺简单,产品质量好且成本低.
3.学位论文 况斌 苯并异硒唑酮衍生物合成工艺及其相关药学研究 2004
硒是人体必需的微量元素,具有广泛的生物功能和复杂的生物学作用机制.近年来,硒的有机化学特别是有机硒药的开发,使人们对硒的生理作用有了更进一步的认识.在所合成的众多有机硒药物中,最具代表性的是作为抗氧化剂的Ebselen和抗肿瘤,抗病毒药物硒唑呋南selenazofurin.该论文的工作分为四个部分,在第一部分,我们以Ebselen为先导化合物,对其进行结构改造,合成了两个系列新型的化合物,这两个系列化合物分别是双苯并异硒唑酮-3(2H)-酮类化合物和苯并异硒唑酮氨基酸的铂和钯的络合物.这些化合物分别用MS,IR,1H-NMR和元素分析进行了结构鉴定.在第二部分,我们报告了所合成化合物中的两个化合物的晶体研究结果.X-射线单晶衍射的结果和前面所做的结构鉴定的结果是一致的,而且晶体研究还完整的给出了晶体的空间特点和晶体参数等更多的信息,第三部分,我们对其中一个化合物的中试合成进行了研究.中试合成必须研制出一条成熟,稳定,适合于工业生产的技术路线,缩短合成路线,提高产率,简化操作,降低成本和安全生产.我们对规模、放大的合成路线进行了研究和实验,并对原有的实验室小试合成方法进行了改进,使反应更简单,降低了反应的成本,提高了产率,更重要的一点是新合成工艺中避免了原方法中有毒气体H2Se的产生,使将来的工业化大生产更安全.在这一部分中,我们还对这个化合物的质量标准进行了研究,建立了一套对该化合物的分析,鉴定的方法学.第四部分,我们对所合成的两个系列的化合物进行了生物活性的研究.生物活性的研究包括的抗炎评价研究和抗肿瘤生物活性研究,在第一个系列化合物的抗炎活性研究中,发现这个系列有好几个化合物具有良好的抗炎活性,有的甚至达到了阿司匹林的抗炎水平.它们的抗炎机理还有待更深入的研究.第一系列的抗肿瘤研究工作已由其他研究生进行,该工作重点对另外一个系列化合物即苯并异硒唑酮氨基酸铂和钯的络合物进行了抗肿瘤的活性筛选,发现其中有一个化合物具有较好的抗肿瘤活性,并对它的抗肿瘤活性进行了较深入的研究.
4.期刊论文 张龙贵.曾胜强.丁婷.谢艳波.钟建芳.ZHANG Long-gui.ZENG Sheng-qiang.DING Ting.XIE Yan-bo.ZHONG Jian-fang 微波合成阿司匹林的研究 -精细化工中间体)
以硫酸镍为催化剂,水杨酸和醋酐为原料用微波法合成阿司匹林.考察了催化剂用量、原料配比、辐射功率、辐射时间等因素对收率的影响.合成工艺条件为:n(水杨酸):n(醋酐):n(硫酸镍)=1:2:0.1,微波辐射时间为50 s,辐射功率为480 W,收率达87.7%.该合成工艺简单,产品质量好且污染少.
5.期刊论文 王桂艳.杨兆柱.柴佳丽 超声波辐射合成乙酰水杨酸 -黑龙江医药科学)
乙酰水杨酸又称阿司匹林(Aspirin),是应用最早、最广泛、最普通的解热镇痛药和抗风湿类药,近年来科学家研究发现,阿司匹林对预防血栓形成有显著作用[1,3],更加扩展了其药用价值,成为重要的一类常备药之一.超声波辐射是来开发的新的有机合成方法之一[3,4],本文采用超声波辐射的方法对乙酰水杨酸的合成工艺进行了改进.
6.学位论文 胥俊 阿司匹林葛根素酯的制备及其药效学初步研究 2006
心脑血管疾病的威胁日益严重，葛根素作为豆科葛属植物葛根提取物的主要有效成分之一，对心血管系统疾病有广泛的药理活性，但尚存在溶解性差、口服生物利用度低的问题；阿司匹林是临床首选的抗血栓药，也存在比较明显的毒副作用。本课题针对葛根素与阿司匹林对血小板影响作用不同和抗血栓机理不同，且葛根素毒性低作用广泛的特点，根据药物设计的拼合原理，以葛根素为母体，通过酰化反应进行结构修饰使两种药物结合成酯，期望得到的葛根素衍生物作为葛根素和阿司匹林的前体，能改善葛根素的溶解度、生物利用度，同时减轻阿司匹林的不良反应，在生物体内代谢后能发挥协同效应，产生较强的抑制血小板聚集活性。
酰化反应所得葛根素衍生物经薄层层析和硅胶柱层析等技术进行了初步的分离纯化精制；采用紫外、红外、核磁氢谱、核磁碳谱等多种波谱学方法对该衍生物进行了结构鉴定，该衍生物为未见文献报道的新化合物；在此基础上通过正交试验设计得到其最佳合成工艺条件为：控制反应温度在0℃，持续反应3h，原料葛根素与酰氯的投料比为1：1.4，碱液浓度15％。
对衍生物的基本理化性质进行了测定。衍生物的熔点为196.3±1.5℃，较葛根素有所降低；衍生物的醇溶性较葛根素有所增强，在甲醇中溶解度为葛根素的1.07倍，乙醇中为2.84倍，正辛醇中为2.11倍，而水溶性有所减弱为葛根素的0.87倍；衍生物pKa值8.72呈弱酸性，符合药物化合物的基本性质；衍生物的油/水分配系数即P值较大，可通过调节pH改变药物的分配行为；衍生物在实验条件下稳定性良好。
通过动物试验对衍生物的初步药效学进行了考察。急毒实验中小鼠口服最大耐受量&5.0g/Kg，无明显毒副作用；对胃粘膜的刺激作用考察发现，与单用阿司匹林相比，该衍生物对胃粘膜几乎无刺激作用；体外抗血小板聚集作用的初步实验结果显示：该衍生物对由ADP诱导的体外血小板聚集反应抑制率为33.4％，具有明显的抑制作用。
以上实验结果表明，制备得到的阿司匹林葛根素酯作为葛根素的一种新型衍生物，结构确切，性质稳定，安全性高，具有较好的抗血小板聚集作用，值得进一步研究和开发。
7.期刊论文 滕小波.钱捷.TENG XIAO-bo.QIAN Jie 贝诺酯的合成进展 -山东化工)
贝诺酯是效果较好的非甾体类解热镇痛药,也是阿司匹林与扑热息痛成酯结构修饰的产物.本文综述了贝诺酯的合成工艺线路,并对各种方法进行了比较分析.
8.学位论文 余丽丽 载药明胶微球的合成、水解及其性能的研究 2009
为了更好的开发利用明胶微球（GMS），在总结前期研究工作的基础上，讨论各因素对聚合过程以及产品性能的影响，并利用现代分析测试手段对产品进行结构表征。将GMS作为一种新型载药材料，研究了GMS在酸环境中的水解过程，以阿司匹林（Aspirin）为模型药物，研究GMS负载阿司匹林的载药性能和体外释放过程。&br&　　
阿司匹林明胶微球（Aspirin gelatin microspheres，简称ASP-GMS）的制备采用乳化-化学交联法。通过对搅拌速度、乳化时间、乳化剂用量等影响因素进行单因素分析和旋转正交设计结合的方法优化了实验工艺。结果表明，最佳合成工艺条件为：搅拌速度为700r/min，乳化剂浓度为1.5％，明胶溶液的浓度为0.25 g/mL，乳化时间10min，乳化温度为50℃，pH值为5，交联剂质量分数为0.7％，O/W体积比为3.7。得出了GMS产率、溶胀度及平均粒径3个指标在试验范围内的预测模型，利用预测模型得出与此相对应的结果：GMS产率50.59％、溶胀度370.29％及平均粒径15.79μm。&br&　　
通过对GMS粒径大小、粒径分布、表面形态、溶胀度等项目的考察，检测GMS的性能。结果表明，所得GMS粒径分布均匀，性质稳定，载药量和包封率均比较适宜。&br&　　
对GMS的稳定性研究表明明胶在生理盐水中存储一段时间表面依然光滑，没有任何塌陷现象，粒径也没有发生变化，表明空载GMS在常温下稳定性良好。&br&　　
通过双缩脲法来考察明胶及其GMS的水解情况，单因素分析表明，明胶和GMS的水解受温度和pH值影响较大。正交实验分析表明各因素对GMS水解的影响程度依次为时间&温度&pH值，同时采用Origin7.5的自定义函数拟合功能对GMS和明胶的水解动力曲线进行拟合，结果显示明胶的初始水解速度比GMS大，验证了明胶GMS的稳定性高于明胶的观点。&br&　　
从水解过程的各项指征分析可以看出，GMS水解过程以3～4h间为分界，前期基本维持其稳定的聚合结构，粒径变化较小，后期随时间的推进GMS的粒径迅速减小，同时水解过程中红外吸收光谱及GMS形貌的变化，均表明1～3h，GMS结构没有发生较为显著的变化，3h～4h及其之后的时期GMS开始发生显著水解。&br&　　
采用研磨超声-紫外吸光光度法测定载药GMS的载药率和包封率，选择药物的最大吸收波长作为测定波长，得到回归方程和标准工作曲线，并建立包封率与投药量关系图。研究结果表明投药量的增加会增加GMS的载药量，但对包封率而言，却有一个饱和点。结果显示，当阿司匹林的投加量为15mg时，GMS对于阿司匹林的载药量达15.1％，包封率达82％。&br&　　
采用透析法，结合紫外分光光度法为检测方法，考察ASP-GSM的体外释药性能及释药机制，做累积释药百分率对时间作药物释放曲线图。结果表明
，GMS载药系统体外释药性能良好，能够延长阿司匹林于体内的作用时间，尽管其释药初期仍存在突释效应，但是在一定程度上已经达到改善阿司匹林性能的目的。
9.会议论文 李秋荣.高志辉.佟琦 微波合成阿司匹林的工艺研究 2004
本论文采用微波方法合成阿司匹林,用无水碳酸钠作催化剂,研究了微波在有机合成中的应用及其加热原理.利用了交互的正交试验方法,在反应物配比、微波功率、辐射时间和催化剂用量这四个因素中寻找出最佳合成工艺条件,从而提高了阿司匹林的产率,实现了有效地利用微波技术促进有机合成反应.
10.期刊论文 王龙德.崔鹏.WANG Long-De.CUI Peng 微波法合成阿司匹林 -辽宁化工)
以水杨酸和乙酸酐为原料,采用微波辐射法,比较了浓硫酸、三氯化铝和无水碳酸钠这3种催化剂的催化效果,快速合成了阿司匹林,较优化合成工艺条件为: 以三氯化铝为催化剂, 催化剂用量为水杨酸的3%,反应物n(乙酸酐):n(水杨酸)=2.5:1,微波辐射功率为320 W,辐射时间为60 s,产率可达81.4%.
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