一例肺隐球菌病初被误诊为细菌性肺炎
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一例肺隐球菌病初被误诊为细菌性肺炎
1 例 53 岁的诊断社区获得性肺炎的女性患者，无任何基础疾病，在应用广谱抗生素的基础上，足疗程后复查肺 CT，病灶无吸收让呼吸科医生深刻体会到：新版指南强调的 6 步法第一步明确诊断是多么重要，对治疗无反应的肺炎，进一步综合评估多么重要。患者 53 岁，因「咳嗽、咳痰 14 天」诊断为「社区获得性肺炎」收入呼吸科病房。既往无特殊病史，否认禽鸟类及动物接触史。自述工作的办公室 10 余年前装修过，至今感觉有刺激性气味。患者 14 天前（2016 年 5 月 6 日）受凉后出现咳嗽、咳痰，伴有咽部不适，无发热及胸闷憋气，至社区门诊就诊，给予头孢地尼及中成药口服 2 天，症状有缓解，咳嗽症状好转，停用药物。5 天前患者咳嗽、咳痰症状再次加重，夜间明显，影响睡眠，咳痰量少，初为白色粘痰，后转为黄色稀粘痰，自服阿奇霉素及头孢地尼 2 天，症状无缓解，于 2016 年 5 月 20 日来我院就诊，肺 CT（图 1）示右下肺多发球形团片影，以「社区获得性肺炎」收住呼吸科。图 1& 肺 CT（2016 年 5 月 20 日）图 1：肺 CT（2016 年 5 月 20 日）：右下肺多发斑片状高密度影，部分区域内有空腔，以胸膜下为主，边缘有少许渗出。入院后完善相关检查：尿肺炎链球菌抗原阴性；PCT 正常；血常规：白细胞 9.35×109/L，中性：71.5%；血沉：37 mm/H；痰涂片找到革兰染色阳性球菌。入院后给予阿奇霉素联合美洛西林钠舒巴坦钠抗炎治疗，患者咳嗽、咳痰症状无减轻，行支气管镜检查（图 2), 行 TBLB 病理结果：粘膜组织慢性炎，另见少许肺组织呈慢性炎。BALF 培养无细菌生长。图 2& 气管镜（2016 年 5 月 24 日）图 2&& 气管镜（2016 年 5 月 24 日）示右下叶支气管腔内见较多泡沫样痰，各管腔粘膜轻度充血水肿。在右肺下叶后基底段行 TBLB，并行 BALF。于 2016 年 5 月 26 日复查肺 CT，病变较前进展（图 3）。图 3& 肺 CT（2016 年 5 月 26 日）图 3 肺 CT（2016 年 5 月 26 日）：下叶病灶有进展，部分病灶有融合，更加密实，周围有少许渗出。初始治疗失败，考虑可能原因如下：1. 诊断错误，不除外肺浸润性腺癌或其他少见病，需行肺穿刺活检进一步明确诊断。2. 耐药菌可能，目前用药未覆盖到病原体。&&与病人及家属沟通后，因病人及家属暂不同意经皮肺穿刺，遂调整治疗方案为：莫西沙星联合比阿培南治疗，治疗 4 天后病人自觉咳嗽症状明显减轻，但仍咳浆液性痰液，上层覆有泡沫。补充化验检查：血免疫球蛋白正常；血 ANA 酶谱均为阴性；肺癌标记物在正常范围；6 月 2 日复查肺 CT（图 4），病情依然在进展。图 4& 肺 CT（2016 年 6 月 2 日）再次与家属沟通，6 月 2 日当天行经皮肺穿刺活检，6 月 4 日病理（图 5、6）回报：肉芽肿性炎，巨噬细胞内见大量通亮孢子，PAS 染色阳性，考虑隐球菌肺炎。再次追问患者病史，患者在办公室里曾使用过鸽粪水浇花。图 5 HE 染色（×40 倍）图 6 PAS 染色（×40 倍）最终诊断明确：隐球菌肺炎，调整治疗为氟康唑 400 mg 静滴 1 次 / 日，1 周后序贯口服氟康唑 400 mg 出院。半月后门诊复查肺 CT（图 7～9）较前明显好转。目前继续口服氟康唑，定期随访。图 7 治疗后复查胸部 CT图 8& 治疗后复查胸部 CT图 9& 治疗后复查胸部 CT由此病例，我们进一步认识到隐球菌病的发病率正逐年增高，无论是免疫健全还是免疫缺陷的宿主都可能感染，最常见的是隐球菌脑膜炎，其次是肺隐球菌病和皮肤隐球菌病。隐球菌大约有 70 个种属 3，但其中两个种属：新型隐球菌（C. neoformans，血清型 A，AD 和 D）和格特隐球菌（Cryptococcus gattii，血清型 B 和 C）包揽了几乎所有的人类隐球菌感染，1,5,6，并导致了全球每年隐球菌 100 万新发病例，其中超过 60 万死亡.6目前，格特隐球菌被认为主要感染健康个体，而新生隐球菌主要感染免疫受损人群.4 鸽粪是新生隐球菌的自然宿主，是重要的传染源，干燥鸽粪飞扬形成的气溶胶颗粒的直径 1-3,7。肺隐球菌病为散发，男性发病率略高，无明显地区和种族差异。免疫健全的宿主，年发病率约为 4/100 万～9/100 万，免疫缺陷者，特别是 HIV 感染者，年发病率约为 6%～10%2,7。本病临床表现无特异性，症状轻重不一。主要分为 3 类：(1) 无症状：常见于免疫健全的宿主，大多数是在查体拍胸片时偶然发现，大部分没有任何临床症状。(2) 慢性型：起病隐匿，可有咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、乏力、咯血。查体一般无阳性体征。(3) 急性型：少见，可出现高热、气促和低氧血症等急性的严重下呼吸道感染，导致急性呼吸衰竭 (ARF)，尤其多见于 AIDs 患者。查体双肺可闻及细湿啰音，极少数患者出现胸腔积液及相应的体征。肺隐球菌的影像学改变无特异性，可分为：(1) 结节或团块状：常见于免疫正常者，约占 40%～60%，可为单个或多个，也可以为单侧或双侧，常位于胸膜下，结节大小不一，直径为 1～10 cm。边界可以清楚锐利，也可模糊或带有小毛刺。&(2) 肺实质浸润：绝大多数见于免疫低下者，约占 20%～40%，可以为单侧或双侧性。&(3) 空洞性病变：约占 20%，空洞内壁一般较光滑，局灶性空洞可能是隐球菌性肺炎的放射学特征之一，但是不同的文献所报道的发生率也各不相同。(4) 胸腔积液，常伴随胸膜下肺部结节。以免疫缺陷的宿主多见。(5) 肺门淋巴结肿大，表现与肺门淋巴结结核相似，但一般没有钙化。(6) 间质性改变，在少数患者，可表现为磨玻璃样改变和微小结节性损害与粟粒型肺结核很相似 2,7,8。病原学检查：传统的真菌镜检和培养是肺部新生隐球菌感染诊断的重要依据。对于怀疑病例，应尽可能的多次、多途径采集标本进行涂片和培养。呼吸道样本：阳性率较低，痰培养和涂片阳性率一般低于 25%。另外由于新生隐球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至气管冲洗液培养出现新生隐球菌，临床医生应根据临床具体情况进行判断是否有肺隐球菌感染。隐球菌的寄居特别常见于伴有其他肺部疾病的患者，如 COPD。若 AIDS 患者分离得到新生隐球菌则应提高警惕，因为这是播散性感染的信号。肺穿刺活检或细针抽吸：如标本取自肺穿刺活检或细针抽吸、或经支气管镜防污染毛刷标本，镜检和 (或) 培养出新生隐球菌则具有诊断价值。最近美国感染病学会 (IDSA) 指南中明确提出对肺周边部病灶 CT 引导下细针肺穿刺对肺隐球菌感染诊断是十分重要的。隐球菌抗原：胶乳凝集试验检测新生隐球菌荚膜多糖抗原，是一种简便、快速、有效诊断隐球菌感染的实验室方法。但免疫正常人阳性率比免疫缺陷者阳性率低，如果免疫正常人阳性则提示有肺外播散。诊 断由于肺隐球菌病患者的临床表现无特异性，甚至有些患者无任何症状，胸部影像学又表现为多样性，因此经常误诊为其他疾病，如肺癌、肺炎和肺结核等。本病诊断的关键是临床医师要提高对该病的警惕性，确诊主要依靠病理检查 (包括手术标本、经皮肺穿刺标本、纤支镜活检标本) 和呼吸道、脑脊液、病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养。结合病史、呼吸道症状以及胸部 x 线表现，对怀疑病例，应尽早行病原学检查。经皮肺组织穿刺活检标本真菌涂片、培养阳性，有确诊意义；痰、咽拭子或支气管肺泡灌洗液的标本有疑似诊断价值；若仅有宿主危险因素而无临床症状和病原学检查支持则视为可能诊断 2,7。治 疗根据 2011 年美国胸科学会（ATS）成人肺部与重症患者真菌病治疗指南中对隐球菌的治疗建议：对于免疫健全的肺隐球菌病患者：(1) 定植，无需特殊抗真菌治疗 (2) 轻度局限性肺病，氟康唑 400 mg/d 或伊曲康唑 400 mg/d，6 个月（3）累及中枢神经系统或播散，两性霉素 B 0.7～1.0 mg/kg/d，2 周，后氟康唑或伊曲康唑 400 mg/d，10 周；或两性霉素 B 0.7～1.0 mg/kg/d，6～8 周。对于免疫缺陷的肺隐球菌病患者：(1) 培养阳性，无症状或轻度肺病：氟康唑或伊曲康唑 400 mg/d，6～12 个月，后续预防性治疗&(2) 累计中枢神经系统或播散：两性霉素 B 0.7～1.0 mg/kg/d+ 氟胞嘧啶 100 mg/kg/d，2 周，然后氟康唑或伊曲康唑 400 mg/d，8 周，之后维持治疗；（3）维持治疗（治疗后预防）氟康唑 200 mg/d。本病例缺陷之处在于追问病史不够详细，免疫正常的宿主往往和环境吸入有关，另外对肺隐球菌病影像学认识粗浅有关，治疗体会上导致了抗生素的反复升级。参考文献1.&&&&Kenneth V. I. Rolston.&Cryptococcosis due to&Cryptococcus gattii.&EDITORIAL COMMENTARY& August)2.&&&& 赵蓓蕾，施毅，桑红. 现代肺部真菌病学. 北京：人民军医出版社，2004.3.&Kurtzman CP. Definition, classification and nomenclature of&the yeasts. In: Kurtzman CP, Fell JW, Boekhout T, eds. The&Yeasts, a Taxonomic Study, 5th ed. Amsterdam: Elsevier&P .4. Harris J, Lockhart S, Chiller T.&Cryptococcus gattii: where do&we go from here? Med Mycol 3-129.5. Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS&—100 years after the discovery of&Cryptococcus neoformans.&Clin Microbiol Rev 5-548.6.Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N,Pappas PG, Chiller TM. Estimation of the current global&burden of cryptococcal meningitis among persons living with&HIV/AIDS. AIDS 5-530.7. 徐作军．肺隐球菌感染的诊断和治疗& 中华结核和呼吸杂志，5-2968. 曹彬．蔡柏蔷，王辉，等. 肿部真菌感染 152 例病原谱再评价& 中华结核和呼吸杂志，9-283作者：& 青岛市市立医院呼吸科 && 刘学东 & 刘菁 & 张淑立（青岛市胶州路 1 号&266011）；京港感染论坛微信授权转载，未经许可，禁止转载。
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