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[精品]新原料药及新制剂稳定性研究
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化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(上网征求意见稿)|
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资料简介原料药的市场情况一览
&&&&医药行业分为医药制造和医药商业，医药制造业细分为化学原料药制造、化学制剂制造、中成药制造、中药饮片加工、生物生化制品制造以及卫生材料及医药用品制造等类别。其中，化学原料药制造、化学制剂制造属于化学制药行业。
化学制药行业是基础化工行业、精细化工行业的下游产业。完整的化学制药生产价值链由基础化工原料、医药中间体、化学原料药和化学制剂等生产环节构成。其中，化学原料药是用于生产化学制剂的主要原材料，主要通过化学合成所制备的药物活性成份，但病人尚无法直接使用，仍需经进一步加工制成药品，即制剂。
2012年医药制造业整体的销售收入同比增长19.27%，利润总额同比增长16.83%。虽然行业收入和利润同比增速与2011年同期相比有所放缓，但增长态势依然较为稳健。化学原料药销售收入同比增长13.03%，利润总额同比上升6.59%，且2012年下半年原料药同比增速有所回升。2013年也有望维持温和增长的态势。
在全球原料药市场中，除专利原料药形成一定垄断性质的供需结构外，化学原料药市场是一个完全竞争市场。同时，随着全球医药产业的发展、仿制药消费比例的上升以及原料药生产格局的转移，国际制剂厂商越来越多的采取原料药外包生产，即从发展中国家原料药厂商和制剂厂商采购生产所需的原料药。在全球原料药市场上述趋势影响下，以中国、印度、巴西和俄罗斯为代表的新兴市场中越来越多的原料药和制剂厂商参与国际原料药供求体系。作为全球最大的原料药生产与出口国，中国原料药企业不但随时面对来自国内其他企业的竞争，而且还承受国外特别是印度原料药企业同类产品竞争的压力，其所面临的市场化程度不断提高，竞争也日趋激烈。
原料药生产中对粒度的要求
药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。
药物在溶剂中溶解的速度与程度用溶出度来表示，片剂是口服制剂中一种常用剂型，其溶出度与原料、辅料，处方组成、粒度分布、颗粒硬度、工艺条件等密切相关。在原料药的生产中，粒度是其一项不可或缺的指标。根据不同的片剂溶出度的要求，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。
激光粒度仪在生产中的应用
济南济群医药科技有限公司是济南市高新区“5150人才引进”企业，是以高科技为主导的现代企业，是一家专业从事新药研发、技术转让、技术咨询的现代化高科技企业。公司董事长苏贤斌，为剑桥大学有机化学博士；长期从事有机合成方法学、天然产物全合成、化学生物学与新药创制的研究，具有坚实的学术研究背景与比较丰富的研究经验；在国际核心化学期刊发表SCI论文十余篇。该公司在原料药的研发中使用济南微纳公司生产的Winner3003干法激光粒度仪对原料药的粒度进行了控制，从而控制了所研制的片剂的溶出度，保证了药效的最大化。
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制剂分析与原料药分析，下列说法中不正确的是A．在制剂分析中，对所用原料药物所做的检验项目均需检
悬赏：0&&答案豆&&&&提问人：匿名网友&&&&提问收益：0.00答案豆&&&&&&
制剂分析与原料药分析，下列说法中不正确的是A．在制剂分析中，对所用原料药物所做的检验项目均需检查B．制剂中的杂质，主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制剂的制备过程C．制剂分析增加了各制剂的常规检验法D．分析结果的表示方法不同于原料药的表示方法E．含量限度的要求与原料药不同，一般原料药分析方法的准确度要求更高请帮忙给出正确答案和分析，谢谢！
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52化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(上网征求意见稿)-4
除上表外其他相对湿度条件下的失水率之比，如有充分；（四）拟冷藏的制剂；拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装，也应进行适当温；对拟冷藏保存的制剂，如在加速试验的前3个月内质量；3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验，不必；拟冷藏保存制剂的长期试验条件为5℃±3℃；（五）拟冷冻贮藏的制剂；拟冷冻保存制剂的长期试验条件为-20℃±5℃；对拟在-20℃以下贮藏的制剂
除上表外其他相对湿度条件下的失水率之比，如有充分的证据，也可采用。（四）拟冷藏的制剂拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装，也应进行适当温度条件下的低湿试验，以评估其失水情况。对拟冷藏保存的制剂，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批制剂样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验，不必继续进行至6个月。拟冷藏保存制剂的长期试验条件为5℃±3℃。对拟冷藏保存的制剂，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，有效期应根据长期放Z条件下实际考察时间的稳定性数据确定。（五）拟冷冻贮藏的制剂 拟冷冻保存制剂的长期试验条件为-20℃±5℃。对拟冷冻贮藏的制剂，有效期应根据长期放Z条件下实际试验时间的数据确定。虽然未规定拟冷冻贮藏制剂的加速试验条件，仍应对1批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）进行放Z适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该制剂质量的影响。对拟在-20℃以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的制剂，酌情进行加速试验；其应在拟定的贮藏条件下进行长期试验，并根据长期放Z实际考察时间的稳定性数据确定有效期。（六）分析方法及可接受标准稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受标准应符合安全、有效及质量可控的要求。安全性指标的可接受标准应有毒理学试验或文献的依据，与剂型相关的关键质量指标的可接受标准应符合临床用药安全、有效的要求。（七）结果的分析评估注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息，包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等）。稳定性研究的最终目的是根据至少3个批次制剂的试验结果，确定将来所有在相似环境条件下生产和包装的制剂的有效期和说明书/标签上的贮藏说明。因稳定性试验样品批次间数据的变异程度会影响将来生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估。如果稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验制剂有降解趋势，且批次间有一定的变异，则需通过统计分析的方法确定其有效期。对可能会随时间变化的定量参数的统计分析方法是：将平均曲线的95%单侧Z信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期。如果分析结果表明批次间变异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（P值＞0.25表示无显著性差异）；如果不能合并，总的有效期应根据其中有效期最短批次的时间来确定。能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。原则上，制剂的有效期应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如经证明合理，在注册申报阶段也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。进行评估不仅应考虑活性成分的含量，还应考虑降解产物的水平和其他有关的质量属性。必要时，还应关注质量平衡情况、稳定性差异和降解特性。（八）稳定性承诺当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：1、如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期。2、如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。3、如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。 此外，需注意：申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验，承诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了显著变化，还需进行中间条件试验。（九）说明书/标签应按照国家相关的管理规定，在说明书/标签上注明制剂的贮藏条件；表述内容应基于对该制剂稳定性信息的全面评估。对不能冷冻的制剂应有特殊的说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述。说明书/标签上的贮藏条件直接反映制剂的稳定性；失效日期应标注在标签上。五、名词解释1、加速试验（Accelerated testing）加速试验是采用超出贮藏条件的试验设计来加速原料药或制剂的化学降解或物理变化的试验；是正式稳定性研究的一部分。加速试验数据还可用于评估在非加速条件下更长时间的化学变化，以及在短期偏离标签上注明的贮藏条件（如运输过程中）时对质量产生的影响；但是，加速试验结果有时不能预测物理变化。2、中间试验（Intermediate testing）中间试验是为拟在25℃下长期贮藏的原料药或制剂设计的在30℃/65%RH条件下进行的试验，目的是适当加速试验原料药或制剂的化学降解或物理变化。3、长期试验（Long-term testing）长期试验是为确定在标签上建议（或批准）的复验期或有效期进行的在拟定贮藏条件下的稳定性研究。4、正式的稳定性研究（Formal stability studies）正式的稳定性研究是用申报和/或承诺批次按照递交的稳定性方案进行的长期和加速（或中间）试验，目的是建立或确定原料药的复验期或制剂的有效期。5、括号法（Bracketing）括号法是一种稳定性试验方案的简略设计方法；它仅对某些处于设计因素极端点的样品（如，规格、包装规格等）进行所有时间点的完整试验。此设计假定是中间样品的稳定性可以用极端样品的稳定性代表。当进行试验的是一系列规格的制剂，如果各个规格的组成相同或非常相近（将相似的颗粒压成不同片重的系列规格片剂，或将相同组份填充于不同体积的空胶囊中的不同填充量的系列规格胶囊剂），即可采用括号法设计。括号法还适用于装在不同大小的容器中或容器大小相同装量不同的系列制剂。包含各类专业文献、专业论文、高等教育、中学教育、行业资料、文学作品欣赏、应用写作文书、52化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(上网征求意见稿)等内容。　
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