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美国FDA日批准Zelboraf(vemurafenib)片治疗转移黑色素瘤
批准日期：日；公司：Plexxikon Inc. HOFFMAN-LA ROCHE
今年被批准的改善总生存的第二个黑色素瘤药物。
美国食品和药品监督管理局批准Zelboraf(vemurafenib)，药物治疗后期(转移)或不可切除黑色素瘤，最危险的皮肤癌类型患者。
Zelboraf是特别适用于治疗肿瘤表达基因突变被称BRAFV600E黑色素瘤患者。在用FDA批准的诊断黑色素瘤该突变检验阴性患者中尚未研究药物。
Zelboraf正在与第一类别检验被称为cobas 4800 BRAF V600突变检验被批准，伴随诊断将有助于确定患者的黑色素瘤细胞
是否有BRAF V600E突变。
BRAF蛋白正常涉及细胞生长的调节，但是后期黑色素瘤患者约半数有突变。Zelboraf是一种BRAF抑制剂能阻断V600E-突变的BRAF蛋白的功能。
FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur, M.D.说&对有后期黑色素瘤患者今年是重要一年。Zelboraf是证实改善总生存的第二个被批准新抗癌药物& &3月我们批准了Yervoy(ipilimumab)，为后期黑色素瘤另一个新治疗，接受药物后也显示延长患者生存。&
Zelboraf的评审是在FDA的优先审评计划对治疗中有重要进展或没用适当治疗的药物提供加快6个月审评药物。在药物目标日期日前正在批准Zelboraf和其伴随的BRAF V600E检验而伴随诊断目标日期是日。
在一项单个675例既往未接受治疗有BRAF V600E突变后期黑色素瘤患者国际试验确定Zelboraf'的安全性和疗效。患者被赋予接受或Zelboraf或达卡巴嗪[dacarbazine]，另一种抗-癌治疗。试验被设计成测量总生存(患者开始治疗和死亡间时间长度)。
接受Zelboraf患者未曾达到中位生存(治疗后患者生存时间长度)(77%仍生存)而接受达卡巴嗪患者中位生存为8个月(64%仍生存)。
FDA的设备和放射健康部中的在体外诊断设备评价和安全性办公室主任Alberto Gutierrez, Ph.D说：&今天批准的Zelboraf和cobas检验是发展伴随诊断和使用以保证患者以安全方式被暴露至高度有效，更个体化治疗一个大实例。&
FDA批准cobas 4800 BRAF V600突变检验是根据来自临床研究的数据也评价Zelboraf的安全性和有效性。收集患者的黑色素瘤组织样品为检验突变。
接受Zelboraf患者报道最常见副作用包括关节痛，皮疹，脱发，疲乏，恶心，和当暴露于阳光皮肤敏感性。约26%患者发生皮肤相关癌被称为皮肤鳞状细胞癌，用手术处理。用Zelboraf治疗患者应避免暴露阳光。
在2011年7月，FDA发出一个新指导原则草稿促进同伴诊断发展和审评，这个指导原则当前正在供公众评议，意向为公司提供评审监督管理局对同伴诊断和相应药物治疗的政策。
黑色素瘤是皮肤病主要死亡原因。美国国立癌症研究所估计在美国2010年新诊断68,130例黑色素瘤，约8,700人死于此病。
Zelboraf是基于罗氏基团的Genentech上市，cobas 4800 BRAF V600突变检验是罗氏加州Pleasanton的Molecular Systems公司制造。
新闻来自：
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ZELBORAF所需所有资料。
请参阅为ZELBORAF的完整处方资料
ZELBORAF& (vemurafenib)口服片
美国初始批准：2011
cancer-2814.html
适应证和用途
ZELBORAF&是一种激酶抑制剂适用于有不可切除或转移黑色素瘤有用FDA-批准的检验检测BRAFV600E突变患者的治疗。(1,5.10)
使用限制：有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用ZELBORAF。(5.10, 14)
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：960 mg口服bid。(2.1)
（2）接近12小时间隔给予ZELBORAF有或无进餐。 (2.1)
（3）应用一杯水完整吞服ZELBORAF。不应咀嚼或压碎ZELBORAF。(2.1)
（4）症状性不良药物反应的处理可能需要减低剂量，中断治疗，或终止ZELBORAF治疗。不建议减低剂量导致剂量低于480mg。(2.2)
剂型和规格
膜衣片：240 mg(3)
警告和注意事项
（1）24%患者中发生皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)。治疗开始前和当用治疗时每2个月进行皮肤学评价。切除处理和继续治疗不调整剂量。(5.1)
（2）治疗期间和再次开始治疗时曾报道严重超敏反应，包括过敏反应。经受严重超敏反应患者中终止ZELBORAF。(5.2)
（3）曾报道严重皮肤学反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。经受严重皮肤学反应患者中终止治疗。(5.3)
（4）曾报道QT延长。治疗前和调整剂量后监视ECG和电解质。在第15天，治疗头3个月期间每3个月，其后每3个月，或更常如临床指示时监视ECGs。如QTc超过500 ms，短暂中断ZELBORAF，校正电解质异常，和控制对QT延长风险因子。(5.4)
（5）可能发生肝实验室异常。治疗开始前和治疗期间每月，或当临床指示时监视肝酶和胆红素。(5.5)
（6）曾报道光敏性。服用ZELBORAF时建议患者避免暴露阳光。(5.6)
（7）曾报道严重眼科反应，包括葡萄膜炎，虹膜炎和视网膜静脉阻塞。对眼科反应常规监视患者。(5.7)
（8）曾报道新原发性恶性黑色素瘤。切除处理，和继续治疗无剂量调整。如上所述，进行皮肤学监视。 (5.8)
（9）妊娠：可能致胎儿危害. 忠告妇女对胎儿潜在风险. (5.9, 8.1)
（10）为了选择适于ZELBORAF治疗患者，用一种FDA-批准的检验BRAF突变。尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF的疗效和安全性。(5.10, 14)
最常见不良反应(& 30%)是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或
药物相互作用
（1）CYP底物：建议不要的同时使用ZELBORAF与被CYP3A4，CYP1A2或CYP2D6代谢治疗窗狭窄药物。如不能避免共同给药，谨慎对待和考虑减低同时CYP1A2或CYP2D6底物药物的剂量。(7.1)
（2）ZELBORAF可能增加同时给药华法林[warfarin]暴露。当ZELBORAF与华法林同时使用时谨慎对待和考虑另外INR监视。(7.1)
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：当接受ZELBORAF时终止哺乳(8.3)
ZELBORAF(vemurafenib)是一种激酶抑制剂，为口服使用可得到240 mg片。Vemurafenib 有化学名 propane-1-sulfonic
acid {3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4difluoro-phenyl}-amide. 分子式C23H18ClF2N3O3S和分子量489.9。Vemurafenib化学结构如下：
是一种低分子量，口服可利用，BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶，包括BRAFV600E的某些突变形式的抑制剂。在体外在相似浓度Vemurafenib还抑制其它激酶例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。在BRA基因中某些突变包括V600E导致组成性激活的BRAF蛋白，可能在缺乏生长因子中引起细胞增殖，正常需要生长因子。在有突变的BRAFV600E黑色素瘤的细胞和动物模型中Vemurafenib有抗肿瘤效应。
未治疗过患者
在一项国际，随机化，开放试验(试验1)中在未治疗过用cobas& 4800 BRAF V600突变检验检测到有BRAFV600E突变-阳性不可切除或转移黑色素瘤患评估ZELBORAF的疗效和安全性。试验纳入675例患者；337例被分配经口接受ZELBORAF 960 mgbid和338例每3周在第1天静脉接受达卡巴嗪1000 mg/平方米。按照疾病期，乳酸脱氢酶(LDH)，ECOG 体能状态和地理区域分层随机化。继续治疗直至疾病进展，不可接受毒性，和/或知情同意撤出。试验的主要疗效结局是总生存(OS)和研究者-评估无进展生存(PFS)。测量的其它结局包括经证实的研究者评估最佳总缓解率。
治疗组间基线特征被平衡。大多数患者是男性(56%)和高加索人(99%)，中位年龄为54岁(24%是 & 65岁)。所有患者有ECOG体能状态0或1，和大多数患者有转移疾病(95%)。
表4和图1总结了疗效结果。
图1 & 未治疗过患者总生存的Kaplan-Meier曲线
ZELBORAF组中经证实的，研究者-评估最佳总反应率为48.4%(95% CI：41.6%，55.2%)与之比较达卡巴嗪组中为5.5%(95%CI：2.8%，9.3%)。ZELBORAF组中有2例完全缓解(0.9%)和104例部分缓解(47.4%)和达卡巴嗪组中所有12例缓解都是部分缓解(5.5%)。
接受既往全身治疗患者
在132例用cobas& 4800 BRAF V600突变检验检测有BRAFV600E 突变-阳性转移黑色素瘤患者中进行,一项单组，多中心，多国家试验(试验2)，患者曾接受至少一种既往全身治疗。中位年龄为52岁有19% 患者大于65岁。大多数患者是男性(61%)和高加索人(99%)。49%患者接受& 2次既往治疗。中位随访时间为6.87个月 (范围，0.6至11.3)。
由一个独立审评委员会(IRC)评估证实的最佳总缓解率为52%(95% CI：43%，61%)。有3例完全缓解(2.3%)和66例部分缓解(50.0%)。至缓解中位时间为1.4个月有75%缓解发生在治疗的1.6个月。IRC评估中位缓解时间为6.5个月(95% CI：5.6，未达到)。
有野生型BRAF黑色素瘤患者
尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF。
引用地址：
：amy：：skillscope：skillscope：wxp900：小莫：：xgyblog：医药工作者：研究发现黑色素瘤细胞对vemurafenib产生抗药性的新机制 | 生命奥秘
&&>&&&&>&&文章正文
用来治疗转移型黑色素瘤（metastatic melanoma）的抗肿瘤药物vemurafenib的功效常受到来自获得性抗药性（acquired resistance）的干扰，最近其抗药性产生机制被揭示出来。
Vemurafenib（也被称为PLX4032）是一种非常有前景的药物。最近它被美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration）批准上市。Vemurafenib目前最有前景的抗转移型黑色素瘤药物（黑色素瘤是致死率最高的皮肤癌类型）。这种药物可以选择性地抑制B-RAF（一种能促进细胞增殖的蛋白）的致癌突变型。不幸的是，大多数患者在接受一年的vemurafenib治疗后会对其产生抗药性。目前为止，我们发现所有的抗药性模式都只涉及对B-RAF突变体的阻遏作用。而最近Poulikakos等人报道了一种新的抗药性机制——B-RAF突变体激酶结构域二聚体化加强，而通常这种二聚体化只能激活野生型B-RAF蛋白。
B-RAF基因中“功能获得性（Gain-of-function）”的突变在约50%的人类黑色素瘤中被发现，而且它的持续表达对于肿瘤细胞的增殖和存活都十分重要。因此，在研究开发选择性B-RAF抑制剂上，尤其是对靶向B-RAF最普遍致癌型突变体B-RAFV600E的研发（如vemurafenib一类的药物）方面人们作出了许多的努力。
在正常细胞中，B-RAF在RAS/ERK 分子信号通路中发挥功能，在调节细胞增殖和存活中起重要作用。组成这个通路最少需要一个细胞膜相关蛋白（cell membrane associated protein）RAS和另外三个蛋白激酶——一个RAF家族成员（例如B-RAF）、MEK和ERK——它们在通路中主要起传导RAS信号的作用（图1a）。在信号激活的RAS联合作用下，两个RAF蛋白的激酶结构域会形成一个二聚体，导致它们的激活。
图1 致癌型B-RAF的双重作用。a，在正常细胞中，信号激活的RAS募集B-RAF到细胞膜上并通过二聚体化激活其激酶结构域，激活的B-RAF反过来通过磷酸化作用（P），从而引起MEK和ERK蛋白激酶的活化，以促进细胞增殖和存活。b，突变分子B-RAFV600E即使在缺乏RAS信号激活的情况下也能连续地传递信号给MEK和ERK。B-RAFV600E对于抗肿瘤药物vemurafenib的抑制作用高度敏感，Poulikakos等人报道称，实际上B-RAFV600E以单体形式起作用。c，研究者还报道p61B-RAFV600E——一种B-RAFV600E的截短体——更可能会形成二聚体，并且这种现象与对vemurafenib的抗药性相关。
当被一个功能获得性的突变激活，B-RAF可以在不依赖正常信号的情况下诱导ERK的活化，导致多种癌症的发生（图1b）。在黑色素瘤中，vemurafenib通过关闭ERK活性而对突变分子B-RAFV600E产生抑制作用，并迅速导致肿瘤的退化。然而，对vemurafenib的获得性抗药性是该药物一个严重的限制性，多个实验室正在努力工作来研究这种抗药性潜在的原因。
先前的研究已经发现了四种减弱vemurafenib效能的机制，然而这四种机制全部都没有涉及B-RAFV600E。在其中三种机制中，ERK信号通过通路中其它模式被激活，而第四种则涉及一种不依赖于ERK的通路。由于仅仅只是分析了很少量的病人样本，这几种机制是否具有普遍性我们依然不知道。
为了发现其它能够导致vemurafenib抗药性的生物学过程，Poulikakos等人将携带有B-RAFV600E的黑色素瘤细胞暴露在这种药物中，并最终获得了五个有抗性的克隆。在这些细胞系中，似乎没有一种是通过前面描述的那四种机制获得的抗药性。有三个细胞系表达了一个vemurafenib的截短体蛋白（p61B-RAFV600E），这种截短体由缺乏特殊外显子（exon，蛋白编码序列）的异常信使RNA（mRNA）转录本翻译形成。Poulikakos等人并没有继续探究这种外显子跳跃（exon-skipping）造成的分子病变。
有两条证据显示p61B-RAFV600E的表达和vemurafenib的抗药性有关。选择性造成这种截短体蛋白的耗竭可以引起细胞对vemurafenib的敏感性上升，而且将其导入到vemurafenib敏感的携带B-RAFV600E的黑色素瘤细胞系会导致抗药性。
Vemurafenib能通过干扰B-RAFV600E激酶结构域的活性来有效地抑制B-RAFV600E。Poulikakos等人发现，不同于其它抗药性致癌激酶，p61B-RAFV600E在其激酶结构域并没有包含新的突变。他们指出，在p61B-RAFV600E截短体中丢失的序列包含着一个完整区域，其功能是在正常情况下抑制RAF激酶结构域的二聚体化。实际上，p61B-RAFV600E突变型也表现出了二聚体化上升的特性。
为了证实二聚体化和药物抗性两者间这一潜在的联系，研究者引入了一个突变来抑制二聚体的形成并且比较设想的单体活性和二聚体变异体活性。他们观察到了两个令人惊异的现象。首先，全长的单体和截短的B-RAFV600E与它们的二聚体形式有着相似的活性。这一吸引人的结果告诉我们，不同于野生型的RAF蛋白、B-RAFV600E癌蛋白的活性是不依赖于二聚体化的（图1b），不过还需要进一步补充证据来证实。另外，单体的p61B-RAFV600E对于vemurafenib的敏感性和B-RAFV600E一样，这意味着是二聚体化自身抵消了对药物的抑制作用。但是这到底是怎样的一种机制呢？
RAF抑制剂，包括vemurafenib，有两个与直觉相悖（counter-intuitive）的能力：在升高RAS活性的同时，它们促进RAF的二聚体化并介导其激活，而在RAF-RAF二聚体中，其中一个RAF单体是未结合药物（drug-free）的，另一个RAF单体是结合着药物（drug-bound）的。由于一段序列的丢失，p61B-RAFV600E能够模仿RAS信号升高的作用，这是另一种可能在这里起作用的类似机制（图1c）。如果确实如此，vemurafenib治疗应该增加p61B-RAFV600E的二聚体化和活性。另外，并不矛盾的是，也可能是药物结合p61B-RAFV600E的一个单体抑制了药物和其另一个单体的结合，因此在每一个二聚体中都维持着一个单体的催化活性，并由此造成了抗药性。虽然现在这第二种可能没有被证实，但是晶体学（crystallographic）证据是支持这种假说的。
在机制研究的角度看来，Poulikakos等人的发现是非常迷人的，但是它们对临床有帮助吗？Poulikakos等人报道说，在19个有药物抗性的黑色素瘤病人样本中有6例表达了类似于p61B-RAFV600E的B-RAFV600E截短体突变体。这一研究中的样本数量实在太小，以使我们无法评估p61B-RAFV600E的普遍性。虽然如此，这一发现依然是非常引人重视的，它提出了在黑色素瘤病人中，B-RAFV600E二聚体化的增强对于vemurafenib获得性抗药性的显著作用。除了需要分析更大量的临床样本外，这些现象也需要在动物模型中进行观察确认。
Poulikakos等人的研究和其它相关研究说明，任何能促进RAF二聚体化的事件都能导致对vemurafenib，以及其它类似的RAF抑制剂的抗药性。我们该如何应对这一问题呢？如Poulikakos等人所建议的，共调节（co-administering）RAF和MEK的抑制剂在未来将会被研发。实际上，正如表达p61B-RAFV600E的细胞被发现对MEK抑制剂依然敏感一样，关闭RAF和MEK双重活性就可能抑制这些具有抗药性的细胞的生长。
另一个吸引人的方式就是开发RAF二聚体化的抑制剂来和vemurafenib联合用药。这种附加方式的优点在于，它可以治疗其它RAF相关的癌症，尤其是那些由激活的RAS引起的癌症（在这些癌症中，现有的几种可用的RAF抑制剂由于其对RAF二聚体化的促进作用、激活高RAS活性而显得对治疗有害）。
在单一疗法（single-agent therapy）治疗下，病人的复发非常普遍而不是特例，这是非常不幸的。而确认这些复发的机制，就像Poulikakos等人在这项研究中做的工作一样，可以辅助设计联合治疗（combination therapy）中的下一代抑制剂。
原文检索：
HUGO LAVOIE & MARC THERRIEN. (2011) A drug-resistant duo. Nature, 480: 329-30.
6 + eight =免费电话:400-668-6834
Raf产品比较
溶解性(25°C)
0.01 mg/mL
Raf 抑制剂 | 化学产品 (17个)水溶性
产品简描述
Selleck产品在文献中的引用
Selleck产品的实验数据
Vemurafenib (PLX4032, RG7204)是一种新型有效的B-RafV600E抑制剂，无细胞试验中IC50为31 nM。
Nature, 87):100-3
Nature, 8/nature14336
Nature, 94):118-22
Sorafenib Tosylate是一种酪氨酸激酶(VEGFR和PDGFR)和RAF/MEK/ERK级联抑制剂，同时作用于Raf-1，wtBRAF和V599EBRAF，IC50分别为6 nM， 22 nM和38 nM。Sorafenib Tosylate is a multikinase inhibitor of Raf-1, B-Raf and VEGFR-2 with IC50 of 6 nM, 22 nM and
Hepatology, ):1435-47
Blood, ):4104-15
Blood, ):1621-33
PLX-4720是一种有效的，选择性的B-RafV600E抑制剂，无细胞试验中IC50为13 nM，同样有效地作用于c-Raf-1(Y340D和Y341D突变型)，作用于B-RafV600E比作用于野生型B-Raf选择性高10倍。
Nat Biotechnol, ):630-7
Nature, 52):109-12
Nature, 36):583-8
Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，无细胞试验中IC50为0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果分别低4和6倍。
J Clin Invest, ):1406-17
J Clin Invest, ):5074-84
Cell Res, 8/cr.2015.56
GDC-0879是一种新型有效的，选择性B-Raf抑制剂，在A375和Colo205细胞中IC50为0.13 nM，对c-Raf也有抑制作用；对其他蛋白激酶没有抑制作用。
Cancer Discov, ):350-62
J Natl Cancer Inst, ):1673-9
P Natl Acad Sci USA, ):6067-72
LY是一种有效的泛Raf抑制剂，在A375细胞中对A-raf，B-Raf，和 C-Raf的IC50分别为44 nM，31-47 nM，和 42 nM。Phase 1。
RAF265 (CHIR-265)是一种有效的选择性C-Raf/B-Raf/B-Raf V600E抑制剂，IC50为3-60 nM，对VEGFR2磷酸化表现出有效的抑制作用，无细胞试验中EC50为30 nM。Phase 2。
Hepatology, ):2363-74
Mol Cell Proteomics, ):M112.017764
Pigment Cell Melanoma Res, ):124-33
AZ 628是一种新型泛Raf抑制剂，作用于BRAF，BRAFV600E和c-Raf-1，无细胞试验中IC50分别为105 nM，34 nM和29 nM，也抑制VEGFR2， DDR2， Lyn， Flt1， FMS等。
Cancer Discov, ):350-62
Stem Cells, 2/stem.1990
Oncotarget, ):10732-44
NVP-BHG712是一种特异性的EphB4抑制剂，ED50为25 nM，区别于对VEGFR和EphB4的抑制，对c-Raf， c-Src和c-Abl也具有抑制活性，IC50分别为0.395 μM， 1.266 μM和1.667 μM。
Anticancer Res, ):2913-8
SB590885是一种有效的B-Raf抑制剂，无细胞试验中Ki为0.16 nM，作用于B-Raf比作用于c-Raf选择性高11倍，对其他人类激酶没有抑制作用。
Cell Death Dis, 78
J Cell Mol Med, 1/jcmm.12612
Invest New Drugs, ):626-35
产品简描述
Selleck产品在文献中的引用
Selleck产品的实验数据
ZM 336372是一种有效的，选择性的c-Raf抑制剂，IC50为70 nM，比作用于B-RAF选择性高10倍，对PKA/B/C， AMPK， p70S6等没有抑制作用。
Sorafenib是Raf-1, B-Raf和VEGFR-2的多重激酶抑制剂，无细胞试验中IC50分别为6 nM, 22 nM和90 nM。
Hepatology, ):1435-47
Blood, ):4104-15
Blood, ):1621-33
GW5074是一种有效的，选择性的c-Raf抑制剂，IC50为9 nM，对JNK1/2/3， MEK1， MKK6/7， CDK1/2， c-Src， p38 MAP， VEGFR2和c-Fms没有抑制活性。
Clin Cancer Res, ):2410-23
Mol Cell Proteomics, ):745-57
TAK-632是强效的泛Raf抑制剂，无细胞试验中对B-Raf(wt)和C-Raf的IC50分别为8.3 nM and 1.4 nM， 对其他被测试的酶抑制效果较差或者没有效果。
Raf265 derivative是Raf265的衍生物，其作用不明确。
CEP-32496是一种高度有效的BRAF(V600E/WT)和c-Raf抑制剂，Kd为14 nM/36 nM和39 nM，适度有效作用于Abl-1， c-Kit， Ret， PDGFRβ和VEGFR2，对MEK-1， MEK-2， ERK-1和ERK-2具有微弱的亲和力。Phase 1/2。
Encorafenib (LGX818)是高效的RAF抑制剂，作用于表达B-RAF(V600E)的细胞，具有选择性的抗增殖和凋亡活性，EC50为4 nM。Phase 3。
鼠标悬停在“+”上可以显示相关IC50的具体数值
溶解性 (25°C)
0.01 mg/mLvemurafenib - 汤教授新药信息和技术博客 - 博客大巴
Nivolumab加Ipilimumab在晚期黑色素瘤中N Engl J Med 2013.DOI: 10.1056/NEJMoa1302369汤教授注：日Yervoy(ipilimumab) []和8月17日Zelboraf (vemurafenib) []先后被批准为治疗转移或不能手术切除的黑色素瘤。日FDA又批准了第三和第四个药物Tafinlar []和Mekinist []。在这个月份的新英格兰医学杂志又报道Nivolumab加Ipilimumab在晚期黑色素瘤中喜人的结果。这里包括三个激酶抑制剂，一个抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体和一个抗程序死亡1[PD-1]受体抗体。这代表这个不治之症的治疗新发展。很值得注意。摘要背景在一项1期试验中在有黑色素瘤患者中，易普利姆玛[ipilimumab](一种抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4[cytotoxic T-lymphocyte&associated antigen 4，CTLA-4]抗体)延长总生存期，和nivolumab(一种抗程序死亡1[PD-1]受体抗体)产生持久的肿瘤消退。在它们不同的免疫学作用机制和支持性临床前资料基础上，我们在有晚期黑色素瘤患者中进行nivolumab与ipilimumab联合的一项1期试验。方法我们每3周给予患者静脉剂量的nivolumab和ipilimumab共4剂，接着单独nivolumab每3周共4剂 (同时方案)。联合治疗随后给予每12周直至8剂。在一个序贯方案[sequenced regimen]，患者以前用ipilimumab治疗接受nivolumab每2周直至48剂。结果总共53例患者同时接受用nivolumab和ipilimumab治疗，和33例接受序贯治疗。在同时方案组所有患者客观反应率为40% (根据改良的世界卫生组织标准)。在65%患者中观察到临床活性的证据(常规的，未证实，或免疫相关反应或稳定疾病共 &24周)。在最大剂量伴可接受的 水平的不良事件(nivolumab剂量1 mg/kg体重和ipilimumab剂量3 mg/kg)，53%患者有客观反应，所有患者肿瘤减小80%或以上。在同时方案组53%患者中发生与治疗相关3或4级不良事件但定性上相似于既往用单药治疗经验和一般是可逆的。序贯-方案组中18%患者有与治疗相关3或4级不良事件和客观反应率为20%。结论用nivolumab和ipilimumab同时治疗有可处理的安全性图形和提供临床活性似乎不同于对单药治疗发表资料，相当比例患者迅速和肿瘤深度消退。(Funded by Bristol-Myers Squibb和Ono P 临床Trials.gov number，NCT.表1所有治疗患者的基线特征表2在接受同时方案患者至少之一中发生被选定治疗-相关不良事件的最高级别表3接受同时方案患者中临床活性图1接受Nivolumab和Ipilimumab.同时方案患者中临床活性。
在图A中代表性蜘蛛图 显示肿瘤负荷从基线变化，测量为所有目标病变垂直直径乘积和，接受nivolumab(剂量1 mg/kg体重)和ipilimumab (3 mg/kg)同时方案患者中，最大剂量伴可接受水平不良事件。红三角表示首次发生新病变。虚线表示目标病变从基线改善50%和80%(灰线)，借助于改良世界卫生组织标准评估。图B代表目标病变中最大变化百分率的代表性瀑布图，当接受同时方案患者与基线测量比较。在此分析中总共47患者有可评价的反应；46例病变从基线有阳性或阴性变化，和1例无变化。虚线指示在目标病变中肿瘤从基线减小80%。图2 一例接受Nivolumab和Ipilimumab同时方案患者胸部计算机断层(CT)扫描显示肿瘤消退。
一例52-岁患者用最大剂量治疗伴可接受水平不良事件(nivolumab剂量1 mg/kg和ipilimumab剂量3 mg/kg)。患者呈现广泛颈，纵隔，腋，腹部，和骨盆淋巴结病变，双侧肺淋巴结；小肠转移；和腹膜植入；以及弥漫性皮下淋巴结结节(显示在图A的CT扫描)。基线乳酸脱氢酶(LDH)水平为正常范围上限的2.25倍，血红蛋白水平为9.7 g/dl，而症状包括恶心和呕吐。在开始治疗后3周，LDH水平正常化，症状改善(食欲增加和恶心减轻)，和皮下病变消退。在第12周时得到CT扫描显示所有疾病区域明显减少(图B)。图中箭头知识转移疾病的部位。
Zelboraf(vemurafenib)片使用说明书2011年8月第一版
批准日期：日；公司：Plexxikon Inc. HOFFMAN-LA ROCHE
FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur, M.D.说&&对有后期黑色素瘤患者今年是重要一年。Zelboraf是证实改善总生存的第二个被批准新抗癌药物& &3月我们批准了Yervoy (ipilimumab)，为后期黑色素瘤另一个新治疗，接受药物后也显示延长患者生存。&
FDA的设备和放射健康部中的在体外诊断设备评价和安全性办公室主任Alberto Gutierrez, Ph.D说：&今天批准的Zelboraf和cobas检验是发展伴随诊断和使用以保证患者以安全方式被暴露至高度有效，更个体化治疗一个大实例。&
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ZELBORAF所需所有资料。请参阅下文为ZELBORAF的完整处方资料
ZELBORAF& (vemurafenib)口服片
美国初始批准：2011
适应证和用途
ZELBORAF&是一种激酶抑制剂适用于有不可切除或转移黑色素瘤有用FDA-批准的检验检测BRAFV600E突变患者的治疗。(1, 5.10)
使用限制：
有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用ZELBORAF。(5.10, 14)
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：960 mg口服bid。(2.1)
（2）接近12小时间隔给予ZELBORAF有或无进餐。 (2.1)
（3）应用一杯水完整吞服ZELBORAF。不应咀嚼或压碎ZELBORAF。(2.1)
（4）症状性不良药物反应的处理可能需要减低剂量，中断治疗，或终止ZELBORAF治疗。不建议减低剂量导致剂量低于480 mg。(2.2)
剂型和规格
膜衣片：240 mg(3)
警告和注意事项
（1）24%患者中发生皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)。治疗开始前和当用治疗时每2个月进行皮肤学评价。切除处理和继续治疗不调整剂量。(5.1)
（2）治疗期间和再次开始治疗时曾报道严重超敏反应，包括过敏反应。经受严重超敏反应患者中终止ZELBORAF。(5.2)
（3）曾报道严重皮肤学反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。经受严重皮肤学反应患者中终止治疗。(5.3)
（4）曾报道QT延长。治疗前和调整剂量后监视ECG和电解质。在第15天，治疗头3个月期间每3个月，其后每3个月，或更常如临床指示时监视ECGs。如QTc超过500 ms，短暂中断ZELBORAF，校正电解质异常，和控制对QT延长风险因子。(5.4)
（5）可能发生肝实验室异常。治疗开始前和治疗期间每月，或当临床指示时监视肝酶和胆红素。(5.5)
（6）曾报道光敏性。服用ZELBORAF时建议患者避免暴露阳光。(5.6)
（7）曾报道严重眼科反应，包括葡萄膜炎，虹膜炎和视网膜静脉阻塞。对眼科反应常规监视患者。(5.7)
（8）曾报道新原发性恶性黑色素瘤。切除处理，和继续治疗无剂量调整。如上所述，进行皮肤学监视。 (5.8)
（9）妊娠：可能致胎儿危害. 忠告妇女对胎儿潜在风险. (5.9, 8.1)
（10）为了选择适于ZELBORAF治疗患者，用一种FDA-批准的检验BRAF突变。尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF的疗效和安全性。(5.10, 14)
最常见不良反应(& 30%)是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）CYP底物：建议不要的同时使用ZELBORAF与被CYP3A4，CYP1A2或CYP2D6代谢治疗窗狭窄药物。如不能避免共同给药，谨慎对待和考虑减低同时CYP1A2或CYP2D6底物药物的剂量。(7.1)
（2）ZELBORAF可能增加同时给药华法林[warfarin]暴露。当ZELBORAF与华法林同时使用时谨慎对待和考虑另外INR监视。(7.1)
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：当接受ZELBORAF时终止哺乳(8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
ZELBORAF&适用于用FDA-批准的检验检出有BRAFV600E突变的不可切除或转移黑色素瘤患者的治疗。
使用限制：建议有野生型BRAF黑色素瘤患者不使用ZELBORAF。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
ZELBORAF的推荐剂量是960 mg(四片240 mg片)bid。在早晨服首次剂量和应在12小时后傍晚服用第二次. 每次给药可有或无进餐。
应用一杯水吞服整片ZELBORAF。不要咀嚼或压碎ZELBORAF片。
建议患者用ZELBORAF治疗直至疾病进展或发生不可接受毒性。
如丢失1剂，可在下一剂前4小时服用，保持bid方案。不应在相同时间服用两次剂量。
2.2 调整剂量
症状性不良药物反应或QTc延长的处理可能需要减低剂量，中断治疗，或终止ZELBORAF治疗(表1)。对皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良反应建议不调整剂量或中断[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。建议不要减低剂量导致剂量低于480 mg bid。
&3 剂型和规格
膜衣片: 240 mg
5 警告和注意事项
5.1 皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)
在用ZELBORAF治疗患者中曾报道cuSCC病例，包括皮肤SCCs和角化棘皮瘤[见不良反应(6.1)]。在试验1在ZELBORAF治疗患者中cuSCC的发生率为24%。CuSCC通常发生在疗程早期，首次出现中位时间7至8周。经受cuSCC患者之中，约33%经受发生中位时间& 1周与6周间。在ZELBORAF临床研究中伴随cuSCC潜在风险因子包括年龄(& 65岁)，既往皮肤癌，和慢性阳光暴露。在临床试验中， cuSCC病例用切除处理，而患者能继续治疗无调整剂量。
建议所有患者治疗开始前和当用治疗时每2个月接受1次皮肤学评价。任何怀疑皮肤病变应被切除，送皮肤学评价和治疗作为标准医治。终止ZELBORAF后应考虑监视6个月。
5.2 超敏反应
伴ZELBORAF曾报道严重超敏反应，包括过敏反应，和再次开始治疗。严重超敏反应包括全身性皮疹和红斑或低血压。经受严重超敏反应患者，应永久终止ZELBORAF治疗。
5.3 皮肤学反应
接受ZELBORAF患者曾报道严重皮肤学反应，在试验1中包括1例Stevens-Johnson综合征和1例中毒性表皮坏死溶解。经受严重皮肤学反应患者，应永久终止ZELBORAF治疗。
5.4 QT延长
在一项无对照，开放，2期QT子-研究 in既往治疗有BRAFV600E 突变-阳性转移黑色素瘤患者中观察到暴露依赖性QT延长[见临床药理学(12.3)]。QT延长可能导致室性心律失常风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]。电解质异常，长QT综合征未纠正，或服用已知延长QT间隔药品患者建议不用ZELBORAF治疗。
用ZELBORAF治疗前和调整剂量后治疗开始后15天和然后治疗头3个月期间每月，接着其后每3个月或如临床指示时更常应监视ECG和电解质，包括钾，镁，和钙。QTc & 500 ms患者中建议不要开始用ZELBORAF治疗。如治疗期间QTc超过500 ms(CTC-AE & 3级)，应暂时中断ZELBORAF治疗，应纠正电解质异常，和应控制对QT延长心脏风险因子(如，充血性心衰，缓慢性心律失常)。一旦QTc减低低于500 ms再次开始治疗应用较低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。如纠正相关风险因子，QTc增加符合& 500 ms值和治疗前值变化& 60 ms时永久终止ZELBORAF治疗。
5.5 肝实验室异常
用ZELBORAF曾发生肝实验室异常(表3)[见不良反应(6.1)]。治疗开始前和治疗期间每月，或当临床指示时应监视肝酶(转氨酶和碱性磷酸酶)和胆红素。 实验室异常应用减低剂量治疗中断或治疗终止处理[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.6 光敏性
在临床试验中用ZELBORAF治疗患者报道轻至严重光敏性[见不良反应(6.1)]。应忠告所有患者服用ZELBORAF时应避免阳光暴露。当服用药物时，应劝告患者穿保护衣服和使用宽广光谱UVA/UVB 防晒霜和唇膏(SPF & 30)当室外有助保护阳光烧伤。
对不可耐受2级(触痛红斑覆盖体表面积10 - 30%)或较大光敏性，建议调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.7 眼科反应
在试验1中用ZELBORAF治疗患者中曾报道5例葡萄膜炎。为处理葡萄膜炎可能需要治疗用皮质激素和散瞳滴剂。应常规监视患者葡萄膜炎征象和症状。此外，有5例患者有视力模糊，5例患者有虹膜炎和6例患者有畏光。在试验2中有1例视网膜静脉阻塞。
5.8 新原发性恶性黑色素瘤
在试验1中有8例皮肤病变中7例患者报道为新原发性恶性黑色素瘤。病例用切除处理，而患者继续治疗没有调整剂量。如上所述应监视皮肤病变发生[见警告和注意事项(5.1)]。
5.9 妊娠中使用
妊娠类别 D
妊娠妇女当给予ZELBORAF根据其作用机制可能致胎儿危害。在妊娠妇女中无适当和对照良好研究。如妊娠期间使用该药或如患者服用该药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
5.10 BRAFV600E检验
为选择患者ZELBORAF治疗需要用FDA-批准的检验检测BRAFV600E 突变-阳性黑色素瘤的证实。因为这些是唯一被研究患者和已显示效益。对在ZELBORAF临床研究中患者，包括试验1和试验2，所有纳入患者当他们肿瘤组织用cobas& 4800 BRAF V600突变检验评估检验阳[见临床研究(14)]。这个试验被设计检测从甲醛固定，石蜡包埋人黑色素瘤组织分离的DNA中BRAFV600E 突变。尚未评价用cobas& 4800 BRAF V600突变检验黑色素瘤试验阴性患者中ZELBORAF的安全性和疗效尚未评价。详细资料请参阅FDA批准检验试剂盒包装插件。
6 不良反应
在说明书另外将更详细讨论下列不良反应：
（1）皮肤鳞状细胞癌[见警告和注意事项(5.1)]
（2）超敏反应[见警告和注意事项(5.2)]
（3）皮肤学反应[见警告和注意事项(5.3)]
（4）QT延长[见警告和注意事项(5.4)]
（5）肝实验室异常[见警告和注意事项(5.5)]
（6）光敏性[见警告和注意事项(5.6)]
（7）眼科反应[见警告和注意事项(5.7)]
（8）新原发性恶性黑色素瘤[见警告和注意事项(5.8)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在本节中描述的不良药物反应(ADRs)是来自试验1和试验2鉴定[见临床研究(14)]。在试验1中，未治疗过患者有不可切除或转移黑色素瘤(n=675)被分配至ZELBORAF 960 mg口服bid或至达卡巴嗪1000 mg/平方米 静脉每3周。在试验2中，(n=132)转移黑色素瘤患者和至少1次既往全身治疗失败接受用ZELBORAF治疗960 mg口服bid。表2展示报道不良反应至少10%用ZELBORAF治疗患者。任何级别最常见不良反应(任一研究中& 30%)在ZELBORAF治疗患者报道是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。最常见(& 5%)3级不良反应是cuSCC和皮疹。两项研究4级不良反应的发生率为& 4%。
在试验1中不良事件对ZELBORAF组导致永久终止研究药物的发生率为7%和对达卡巴嗪组4%。在试验2中，在ZELBORAF-治疗患者中不良事件导致永久终止研究药物的发生率为3%。在试验1中研究治疗中位时间对ZELBORAF为4.2个月和对达卡巴嗪为0.8个月，和在试验2中对ZELBORAF为5.7个月。
在2期和3期研究中用ZELBORAF治疗患者报道的临床相关不良事件& 10%包括：
皮肤和皮下组织病: 掌足紅腫疼痛综合征，毛发角化病，结节性红斑，Stevens-Johnson综合征
肌肉骨骼和结缔组织疾病: 关节炎
神经系统疾病：眩晕，周边神经病变，滴器颅神经麻痹
良性，恶性和未确定肿瘤(包括囊肿和息肉)：基底细胞癌
感染和虫染：毛囊炎
调查：体重减轻
眼疾病：视网膜静脉阻塞, 葡萄膜炎
血管疾病：血管炎
心脏疾病：房颤
表3显示在试验1中恶化肝实验室异常的发生率总结为经受从基线偏移至3或4级患者的比例。
7 药物相互作用
7.1 Vemurafenib对药物代谢酶的影响
在癌患者中体内药物-药物相互作用研究的结果显示vemurafenib是一种中度CYP1A2抑制剂，一种弱CYP2D6抑制剂和一种CYP3A4 诱导剂[见临床药理学(12.3)]。
Vemurafenib的共同给药增加咖啡因[caffeine](CYP1A2底物)的AUC2.6-倍和增加右美沙芬AUC(CYP2D6底物)47%，而减低咪达唑仑[midazolam]的AUC(CYP3A4底物)39%[见临床药理学(12.3)]。建议ZELBORAF不要与被CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4代谢治疗窗狭窄药物同时使用，因为ZELBORAF可能改变他们的浓度。如不能避免共同给药，谨慎对待和考虑减低同时CYP1A2和CYP2D6底物药物剂量。
Vemurafenib的共同给药导致S-华法林(CYP2C9底物)的AUC增加18%[见临床药理学(12.3)]。当ZELBORAF与华法林同时使用谨慎对待和考虑另外INR监测。
7.2 抑制和诱导CYP3A4药物
根据在体外资料，vemurafenib是CYP3A4底物，和所以，同时给予强CYP3A4抑制剂或诱导剂可能改变vemurafenib浓度。强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，奈法唑酮[nefazodone]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，利托那韦[ritonavir]，印地那韦[indinavir]，那非那韦[nelfinavir]，伏立康唑[voriconazole])和诱导剂(如，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]， 利福喷汀[rifapentine]，苯巴比妥[Phenobarbital])当与ZELBORAF共同给药应谨慎使用。
8 特殊人群中使用
妊娠类别D [见警告和注意事项(5.9)].
根据其作用机制ZELBORAF当给予妊娠妇女可能致胎儿危害。
揭示Vemurafenib在大鼠胚胎/胎鼠中在剂量达250 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露1.3倍)或兔胚胎/胎兔剂量达450 mg/kg/day (根据AUC约人临床暴露0.6倍)没有致畸胎性证据。胎畜药物水平为母畜水平的35%，表明vemurafenib有从母畜透过致发育中胎畜的潜能。在妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。应建议育龄潜能妇女和男性在ZELBORAF治疗期间和终止ZELBORAF后至少2个月使用适当避孕措施。如妊娠期间使用该药或如患者服用该药是成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
8.3 哺乳母亲
不知道vemurafenib是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁和因为在哺乳婴儿中来自ZELBORAF 潜在严重不良反应，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定低于18岁儿童患者的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在试验1中94/336例(28%)有不可切除或转移黑色素瘤用ZELBORAF治疗患者是 & 65岁。老年患者(& 65 岁) 可能更容易经受某些不良反应，包括皮肤鳞状细胞癌，恶心，食欲减退，周边水肿，角化棘皮瘤和心房纤颤。老年人与较年轻患者比较ZELBORAF对总生存，无进展生存和最佳总缓解率的影响相似。
在女性中比男性报道更频的3级不良事件是皮疹，关节痛，光敏性和肌酐增加。在男性中比女性报道更频的3级不良事件是角化棘皮瘤，碱性磷酸酶增加和总胆红素增加。
8.7 肝受损
对预先存在轻和中度肝受损患者无需调整起始剂量。在用来自转移黑色素瘤患者临床试验数据群体药代动力学分析，预先存在轻和中度肝受损不影响vemurafenib的表观清除率。从临床试验可得到来自仅3例患者有预先存在严重肝受损临床和药代动力学数据，和根据有限资料，不能确定调整起始剂量的潜在需要。有预先存在严重肝受损患者应谨慎使用ZELBORAF[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
对预先存在轻和中度肾受损患者无需调整起始剂量。在用来自转移黑色素瘤患者临床试验数据群体药代动力学分析，预先存在轻和中度肾受损不影响vemurafenib的表观清除率。从临床试验可得到来自1例患者有预先存在严重肾受损临床和药代动力学数据，和根据有限资料，不能确定调整起始剂量的潜在需要。有预先存在严重肾受损患者应谨慎使用ZELBORAF[见临床药理学(12.3)]。
9 药物成瘾和依赖性
对ZELBORAF引起依赖性潜能未进行研究。但是，从可得到资料没有ZELBORAF治疗可导致依赖性的证据。
10 药物过量
对ZELBORAF药物过量没有特异性抗毒药。发生不良反患者应接受适当对症治疗。In case of 怀疑药物过量情况中，应停止ZELBORAF和开始支持医护。
ZELBORAF(vemurafenib)是一种激酶抑制剂，为口服使用可得到240 mg片。Vemurafenib 有化学名 propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4difluoro-phenyl}-amide. 分子式C23H18ClF2N3O3S和分子量489.9。Vemurafenib化学结构如下：
Vemurafenib是一种白色至灰白色结晶固体。它实际上不溶于水性介质。为口服给药ZELBORAF片。每片含240 mg vemurafenib。ZELBORAF的无活性成分是：片芯：醋酸琥珀羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅， 硬脂酸钠，和羟基丙基纤维素。包衣：粉白色：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350, 滑石粉。和氧化铁红。
12 临床药理学
12.1 作用机制
是一种低分子量，口服可利用，BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶，包括BRAFV600E的某些突变形式的抑制剂。在体
外在相似浓度Vemurafenib还抑制其它激酶例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。在BRA基因中某些突变包括V600E导致组成性激活的BRAF蛋白，可能在缺乏生长因子中引起细胞增殖，正常需要生长因子。在有突变的BRAFV600E黑色素瘤的细胞和动物模型中Vemurafenib有抗肿瘤效应。
12.3 药代动力学
在有BRAF突变-阳性转移黑色素瘤患者在960 mg bid给药间隔约12小时给药15天后测定vemurafenib的药代动力学。来自458例患者合并资料的群体药代动力学分析。一放室处置模型有一级吸收和一级消除适当描述vemurafenib浓度时间图形。240 mg至960 mg剂量范围内，在稳态时，vemurafenib表现为线性药代动力学。
未曾确定vemurafenib的生物利用度。转移黑色素瘤患者口服给予vemurafenib 960 mg bid共15天后中位Tmax约3小时。
在960 mg bid给药15天后，平均(& SD) Cmax和AUC0-12分别为62 &g/mL & 17和601 & 170 &g&h/mL。从群体药代动力学分析对bid方案估算的中位积蓄比为7.36，与在960 mg bid给药后约15至22天达到稳态。在稳态时，血浆平均vemurafenib暴露是稳定的(早晨给药前和2-4小时后浓度)所示平均积蓄比为1.13。
尚未研究食物对vemurafenib吸收潜在影响。在临床试验中vemurafenib不考虑食物。
Vemurafenib与人白蛋白和&-1酸性糖蛋白血浆蛋白高度结合(& 99%)。转移黑色素瘤患者中估算的群体表观分布容积为106 L(有66%患者间变异性)。
口服给予片剂14C-vemurafenib 960 mg后，历时48小时分析血浆样品vemurafenib及其代谢物。平均数据显示vemurafenib及其代谢物分别代表血浆95%和5%组分。
口服给予片剂14C-vemurafenib 960 mg后，粪中回收约94%放射性剂量和尿中回收约1%。转移黑色素瘤患者群体表观清除率估算为31 L/day(有32%患者间变异性)。Vemurafenib的中位个体消除半衰期估算值为57 小时(第5和第95百分位范围是30至120小时)。
特殊人群中药代动力学
在纳入临床试验中有正常肝功能(n=158，总胆红素& ULN)和预先存在轻(n=58，总胆红素1.0-1.5 & ULN)，中度(n=27，总胆红素1.5-3 & ULN)，或严重(n=3，总胆红素 & 3 & ULN)肝受损转移黑色素瘤患者中检查vemurafenib的药代动力学。患者接受vemurafenib 960 mg口服bid.。在有预先存在轻度和中度肝受损患者中vemurafenib的表观清除率与正常肝功能患者相似。不能确定严重肝受损患者需要调整剂量的潜在需要因为得到临床和药代动力学资料只有3例患者[见特殊人群中使用(8.7)]。
在纳入临床试验中在有正常肾功能(CLcr & 90 mL/min)和预先存在轻度(n=94，CLcr & 60至89 mL/min)，中度(n=11，CLcr 30至59 mL/min)或严重(n=1，CLcr & 29 mL/min)肾受损转移黑色素瘤患者中检查vemurafenib的药代动力学。患者接受vemurafenib 960 mg口服bid。有预先存在轻度和中度肾受损患者vemurafenib的表观清除率与正常肾功能患者相似。不能确定严重肾受损患者需要调整剂量的潜在需要因为得到临床和药代动力学资料只有1例患者[见特殊人群中使用(8.8)].
根据群体药代动力学分析，年龄对vemurafenib药代动力学无统计显著影响。
体重和性别：
根据群体药代动力学分析，体重或性别对vemurafenib药代动力学无临床关联的影响。
资料不充分不能评价种族vemurafenib的药代动力学的差别。
未曾在儿童中进行vemurafenib的药代动力学研究。
药物相互作用
在体外用人肝微粒体研究显示vemurafenib是CYP1A2，2A6，2C9，2C19，2D6，和3A4/5的抑制剂，分别有IC50值32.5， & 50，5.9，22.5，33.2，和& 50 &M。
有癌患者中一项体内表型的鸡尾酒药物相互作用研究中，给予单剂量CYP鸡尾酒探针底物(对CYP1A2，2D6，3A4，2C19和2C9)前和同时用vemurafenib(在960 mg bid给药15天后)。Vemurafenib的共同给药增加咖啡因[咖啡因](CYP1A2底物)的AUC为2.6-倍和增加右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别为36%和47%，而它降低of 咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)的Cmax和AUC分别35%和39%。Vemurafenib的共同给药增加S-华法林[warfarin](CYP2C9底物)的
AUC为18%。Vemurafenib的共同给药不改变对奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物)的全身暴露[见药物相互作用(7.1)]。
体外研究曾证实vemurafenib是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)底物和抑制剂。
用人微粒体体外研究显示vemurafenib是CYP3A4底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或强CYP3A4诱导剂o对vemurafenib浓度的影响[见药物相互作用(7.2)]。
12.4 QT延长
在一项多中心，开放，单组研究中，在132例有BRAF V600E 突变-阳性转移黑色素瘤患者中评价Vemurafenib 960 mg bid对QTc间隔的影响。在试验中检测到平均QTc间隔无从基线大变化(即，&20 ms)。Vemurafenib伴随浓度依赖性QTc间隔延长。治疗的第一个月中，在第15天给药后2小时观察到从基线最大平均变化为12.8 ms(双侧90%可信区间上限为14.9 ms)，在治疗的头6个月中，药前1时间点检测到从基线最大观测平均变化15.1 ms(双侧90%可信区间上限为17.7 ms)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行正规研究评估vemurafenib的致癌潜力。临床试验中ZELBORAF增加患者中皮肤鳞状细胞癌的发生。
在体外试验(细菌突变[AMES试验]，人淋巴细胞染色体畸变)试验或体内大鼠骨髓微核试验中Vemurafenib 不引起遗传损伤。
在动物中未进行专门研究评价对生育力的影响；不过，在大鼠重复给药毒理学研究中，剂量直至450 mg/kg/day(根据AUC在雄性和雌性分别为人暴露的约0.6和1.6倍)，和犬在剂量至450 mg/kg/day (根据AUC在雄性和雌性分别约人临床暴露的0.3倍)在雄性和雌性生殖器官中注意到无组织病理学发现。
13.2 动物毒理学和/或药理学
与在用vemurafenib治疗患者皮肤鳞状细胞癌发生率增高一致，植入人cuSCC细胞小鼠用vemurafenib处理引起植入肿瘤剂量依赖性加速增长。
14 临床研究
未治疗过患者
在一项国际，随机化，开放试验(试验1)中在未治疗过用cobas& 4800 BRAF V600突变检验检测到有BRAFV600E突变-阳性不可切除或转移黑色素瘤患评估ZELBORAF的疗效和安全性。试验纳入675例患者；337例被分配经口接受ZELBORAF 960 mg bid和338例每3周在第1天静脉接受达卡巴嗪1000 mg/平方米。按照疾病期，乳酸脱氢酶(LDH)，ECOG 体能状态和地理区域分层随机化。继续治疗直至疾病进展，不可接受毒性，和/或知情同意撤出。试验的主要疗效结局是总生存(OS)和研究者-评估无进展生存(PFS)。测量的其它结局包括经证实的研究者评估最佳总缓解率。
治疗组间基线特征被平衡。大多数患者是男性(56%)和高加索人(99%)，中位年龄为54岁(24%是 & 65岁)。所有患者有ECOG体能状态0或1，和大多数患者有转移疾病(95%)。
表4和图1总结了疗效结果。
图1 & 未治疗过患者总生存的Kaplan-Meier曲线
ZELBORAF组中经证实的，研究者-评估最佳总反应率为48.4%(95% CI：41.6%，55.2%)与之比较达卡巴嗪组中为5.5%(95%
CI：2.8%，9.3%)。ZELBORAF组中有2例完全缓解(0.9%)和104例部分缓解(47.4%)和达卡巴嗪组中所有12例缓解都是部分缓解(5.5%)。
接受既往全身治疗患者
在132例用cobas& 4800 BRAF V600突变检验检测有BRAFV600E 突变-阳性转移黑色素瘤患者中进行,一项单组，多中心，多国家试验(试验2)，患者曾接受至少一种既往全身治疗。中位年龄为52岁有19% 患者大于65岁。大多数患者是男性(61%)和高加索人(99%)。49%患者接受& 2次既往治疗。中位随访时间为6.87个月 (范围，0.6至11.3)。
由一个独立审评委员会(IRC)评估证实的最佳总缓解率为52%(95% CI：43%，61%)。有3例完全缓解(2.3%)和66例部分缓解(50.0%)。至缓解中位时间为1.4个月有75%缓解发生在治疗的1.6个月。IRC评估中位缓解时间为6.5个月(95% CI：5.6，未达到)。
有野生型BRAF黑色素瘤患者&
尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF。
16 如何供应/贮存和处置
ZELBORAF(vemurafenib)以240 mg膜衣片供应一侧凹有VEM，在单个瓶中120片。以下是可得到的包装：
贮存和稳定性：
贮存在室温20&C - 25&C (68&F - 77&F)；外出时允许15&C和30&C间(59&F和86&F), 见USP控制室温。贮存在原始包装，盖密封。
遗弃为使用/过期药品:
药品发放应尽量缩短。药品应透过废水遗弃和应避免与家用废物遗弃。如当地可得到使用确定的&收集系统&。
美国FDA日批准Zelboraf(vemurafenib)片治疗转移黑色素瘤
批准日期：日；公司：Plexxikon Inc. HOFFMAN-LA ROCHE
今年被批准的改善总生存的第二个黑色素瘤药物。
美国食品和药品监督管理局批准Zelboraf(vemurafenib)，药物治疗后期(转移)或不可切除黑色素瘤，最危险的皮肤癌类型患者。
Zelboraf是特别适用于治疗肿瘤表达基因突变被称BRAFV600E黑色素瘤患者。在用FDA批准的诊断黑色素瘤该突变检验阴性患者中尚未研究药物。
Zelboraf正在与第一类别检验被称为cobas 4800 BRAF V600突变检验被批准，伴随诊断将有助于确定患者的黑色素瘤细胞
是否有BRAF V600E突变。
BRAF蛋白正常涉及细胞生长的调节，但是后期黑色素瘤患者约半数有突变。Zelboraf是一种BRAF抑制剂能阻断V600E-突变的BRAF蛋白的功能。
FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur, M.D.说&对有后期黑色素瘤患者今年是重要一年。Zelboraf是证实改善总生存的第二个被批准新抗癌药物& &3月我们批准了Yervoy(ipilimumab)，为后期黑色素瘤另一个新治疗，接受药物后也显示延长患者生存。&
Zelboraf的评审是在FDA的优先审评计划对治疗中有重要进展或没用适当治疗的药物提供加快6个月审评药物。在药物目标日期日前正在批准Zelboraf和其伴随的BRAF V600E检验而伴随诊断目标日期是日。
在一项单个675例既往未接受治疗有BRAF V600E突变后期黑色素瘤患者国际试验确定Zelboraf'的安全性和疗效。患者被赋予接受或Zelboraf或达卡巴嗪[dacarbazine]，另一种抗-癌治疗。试验被设计成测量总生存(患者开始治疗和死亡间时间长度)。
接受Zelboraf患者未曾达到中位生存(治疗后患者生存时间长度)(77%仍生存)而接受达卡巴嗪患者中位生存为8个月(64%仍生存)。
FDA的设备和放射健康部中的在体外诊断设备评价和安全性办公室主任Alberto Gutierrez, Ph.D说：&今天批准的Zelboraf和cobas检验是发展伴随诊断和使用以保证患者以安全方式被暴露至高度有效，更个体化治疗一个大实例。&
FDA批准cobas 4800 BRAF V600突变检验是根据来自临床研究的数据也评价Zelboraf的安全性和有效性。收集患者的黑色素瘤组织样品为检验突变。
接受Zelboraf患者报道最常见副作用包括关节痛，皮疹，脱发，疲乏，恶心，和当暴露于阳光皮肤敏感性。约26%患者发生皮肤相关癌被称为皮肤鳞状细胞癌，用手术处理。用Zelboraf治疗患者应避免暴露阳光。
在2011年7月，FDA发出一个新指导原则草稿促进同伴诊断发展和审评，这个指导原则当前正在供公众评议，意向为公司提供评审监督管理局对同伴诊断和相应药物治疗的政策。
黑色素瘤是皮肤病主要死亡原因。美国国立癌症研究所估计在美国2010年新诊断68,130例黑色素瘤，约8,700人死于此病。
Zelboraf是基于罗氏基团的Genentech上市，cobas 4800 BRAF V600突变检验是罗氏加州Pleasanton的Molecular Systems公司制造。
新闻来自：
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ZELBORAF所需所有资料。
请参阅为ZELBORAF的完整处方资料
ZELBORAF& (vemurafenib)口服片
美国初始批准：2011
cancer-2814.html
适应证和用途
ZELBORAF&是一种激酶抑制剂适用于有不可切除或转移黑色素瘤有用FDA-批准的检验检测BRAFV600E突变患者的治疗。(1,5.10)
使用限制：有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用ZELBORAF。(5.10, 14)
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：960 mg口服bid。(2.1)
（2）接近12小时间隔给予ZELBORAF有或无进餐。 (2.1)
（3）应用一杯水完整吞服ZELBORAF。不应咀嚼或压碎ZELBORAF。(2.1)
（4）症状性不良药物反应的处理可能需要减低剂量，中断治疗，或终止ZELBORAF治疗。不建议减低剂量导致剂量低于480mg。(2.2)
剂型和规格
膜衣片：240 mg(3)
警告和注意事项
（1）24%患者中发生皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)。治疗开始前和当用治疗时每2个月进行皮肤学评价。切除处理和继续治疗不调整剂量。(5.1)
（2）治疗期间和再次开始治疗时曾报道严重超敏反应，包括过敏反应。经受严重超敏反应患者中终止ZELBORAF。(5.2)
（3）曾报道严重皮肤学反应，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。经受严重皮肤学反应患者中终止治疗。(5.3)
（4）曾报道QT延长。治疗前和调整剂量后监视ECG和电解质。在第15天，治疗头3个月期间每3个月，其后每3个月，或更常如临床指示时监视ECGs。如QTc超过500 ms，短暂中断ZELBORAF，校正电解质异常，和控制对QT延长风险因子。(5.4)
（5）可能发生肝实验室异常。治疗开始前和治疗期间每月，或当临床指示时监视肝酶和胆红素。(5.5)
（6）曾报道光敏性。服用ZELBORAF时建议患者避免暴露阳光。(5.6)
（7）曾报道严重眼科反应，包括葡萄膜炎，虹膜炎和视网膜静脉阻塞。对眼科反应常规监视患者。(5.7)
（8）曾报道新原发性恶性黑色素瘤。切除处理，和继续治疗无剂量调整。如上所述，进行皮肤学监视。 (5.8)
（9）妊娠：可能致胎儿危害. 忠告妇女对胎儿潜在风险. (5.9, 8.1)
（10）为了选择适于ZELBORAF治疗患者，用一种FDA-批准的检验BRAF突变。尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF的疗效和安全性。(5.10, 14)
最常见不良反应(& 30%)是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或
药物相互作用
（1）CYP底物：建议不要的同时使用ZELBORAF与被CYP3A4，CYP1A2或CYP2D6代谢治疗窗狭窄药物。如不能避免共同给药，谨慎对待和考虑减低同时CYP1A2或CYP2D6底物药物的剂量。(7.1)
（2）ZELBORAF可能增加同时给药华法林[warfarin]暴露。当ZELBORAF与华法林同时使用时谨慎对待和考虑另外INR监视。(7.1)
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：当接受ZELBORAF时终止哺乳(8.3)
ZELBORAF(vemurafenib)是一种激酶抑制剂，为口服使用可得到240 mg片。Vemurafenib 有化学名 propane-1-sulfonic
acid {3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4difluoro-phenyl}-amide. 分子式C23H18ClF2N3O3S和分子量489.9。Vemurafenib化学结构如下：
是一种低分子量，口服可利用，BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶，包括BRAFV600E的某些突变形式的抑制剂。在体外在相似浓度Vemurafenib还抑制其它激酶例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。在BRA基因中某些突变包括V600E导致组成性激活的BRAF蛋白，可能在缺乏生长因子中引起细胞增殖，正常需要生长因子。在有突变的BRAFV600E黑色素瘤的细胞和动物模型中Vemurafenib有抗肿瘤效应。
未治疗过患者
在一项国际，随机化，开放试验(试验1)中在未治疗过用cobas& 4800 BRAF V600突变检验检测到有BRAFV600E突变-阳性不可切除或转移黑色素瘤患评估ZELBORAF的疗效和安全性。试验纳入675例患者；337例被分配经口接受ZELBORAF 960 mgbid和338例每3周在第1天静脉接受达卡巴嗪1000 mg/平方米。按照疾病期，乳酸脱氢酶(LDH)，ECOG 体能状态和地理区域分层随机化。继续治疗直至疾病进展，不可接受毒性，和/或知情同意撤出。试验的主要疗效结局是总生存(OS)和研究者-评估无进展生存(PFS)。测量的其它结局包括经证实的研究者评估最佳总缓解率。
治疗组间基线特征被平衡。大多数患者是男性(56%)和高加索人(99%)，中位年龄为54岁(24%是 & 65岁)。所有患者有ECOG体能状态0或1，和大多数患者有转移疾病(95%)。
表4和图1总结了疗效结果。
图1 & 未治疗过患者总生存的Kaplan-Meier曲线
ZELBORAF组中经证实的，研究者-评估最佳总反应率为48.4%(95% CI：41.6%，55.2%)与之比较达卡巴嗪组中为5.5%(95%CI：2.8%，9.3%)。ZELBORAF组中有2例完全缓解(0.9%)和104例部分缓解(47.4%)和达卡巴嗪组中所有12例缓解都是部分缓解(5.5%)。
接受既往全身治疗患者
在132例用cobas& 4800 BRAF V600突变检验检测有BRAFV600E 突变-阳性转移黑色素瘤患者中进行,一项单组，多中心，多国家试验(试验2)，患者曾接受至少一种既往全身治疗。中位年龄为52岁有19% 患者大于65岁。大多数患者是男性(61%)和高加索人(99%)。49%患者接受& 2次既往治疗。中位随访时间为6.87个月 (范围，0.6至11.3)。
由一个独立审评委员会(IRC)评估证实的最佳总缓解率为52%(95% CI：43%，61%)。有3例完全缓解(2.3%)和66例部分缓解(50.0%)。至缓解中位时间为1.4个月有75%缓解发生在治疗的1.6个月。IRC评估中位缓解时间为6.5个月(95% CI：5.6，未达到)。
有野生型BRAF黑色素瘤患者
尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF。
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