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3秒自动关闭窗口大黄素逆转肿瘤细胞多药抗药性的作用--《药学学报》1999年03期
大黄素逆转肿瘤细胞多药抗药性的作用
【摘要】：目的：研究中药成分大黄素的核苷转运抑制活性和对肿瘤细胞多药抗药性的逆转作用。方法：采用［３Ｈ］?胸苷掺入法测定核苷转运抑制作用，采用ＭＴＴ法检测细胞毒作用，采用流式细胞术测定Ｐ?糖蛋白的功能和表达。结果：大黄素能抑制小鼠艾氏腹水癌细胞对［３Ｈ］?胸苷的跨膜转运，其ＩＣ５０为９?９μｍｏｌ·Ｌ－１。大黄素能增强抗癌药物５?氟尿嘧啶、丝裂霉素和氨甲蝶呤对人肝癌ＢＥＬ?７４０２细胞的细胞毒作用并能部分逆转人乳腺癌细胞ＭＣＦ?７／Ａｄｒ对阿霉素的抗药性。大黄素增加罗丹明１２３在ＭＣＦ?７／Ａｄｒ细胞中的蓄积并减少其外排，长时间作用降低了Ｐ?糖蛋白的表达。结论：大黄素逆转抗药性的作用与抑制核苷转运、降低Ｐ?糖蛋白的功能和表达相关。大黄素作为抗肿瘤生化调节剂用于逆转肿瘤细胞多药抗药性的作用值得进一步研究
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R285.5【正文快照】：
肿瘤细胞产生的多药抗药性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是肿瘤化疗的主要障碍，它可促使肿瘤细胞对多种结构类型和作用机理不同的药物同时产生抗药性，从而大大降低抗肿瘤药物的疗效［１］。在我们进行天然来源核苷转运抑制剂的研究中［２］发现茶多
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6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7（S）-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐
分子式:C18H33ClN2O5S·HCl分子量:461.44
本品为无色或几乎无色的澄明液体。
药理作用：体外试验表明，克林霉素对以下微生物有活性：需氧革兰阳性球菌：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（均包括产青霉素酶和不产青霉素酶的菌株）﹑链球菌（粪肠道球菌除外）﹑肺炎球菌。厌氧革兰阴性杆菌属：拟杆菌属（含脆弱拟杆菌群和产黑素拟杆菌群）和梭杆菌。厌氧革兰阳性不产芽孢杆菌属：丙酸杆菌属﹑真细菌属和放线菌属。厌氧和微需氧的革兰阳性杆菌属：消化球菌属﹑微需氧链球菌和消化链球菌属。毒理研究：遗传毒性：Ames沙门菌属回复突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予本品剂量为300mg/kg，未见对动物的交配和生育力有影响。大鼠和小鼠分别经口给予克林霉素剂量高达600mg/kg或皮下注射剂量为250mg/kg，结果未见有致畸胎作用。然而，尚无在妊娠妇女上进行充分和严格的临床研究，动物的生殖研究并不能完全预测人类的反应。致癌性：在动物上尚未进行长期致癌潜在性的研究。
1﹑我国目前尚缺乏盐酸克林霉素葡萄糖注射液的详细药代动力学研究资料。2﹑文献报道的克林霉素磷酸酯的药代动力学情况如下：1）克林霉素磷酸酯进入机体后在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。正常人的药代动力学表明：单次静脉滴注600mg克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素立即达高峰，浓度为11.09±2.02mg/L，8小时血浓度为1.69±0.35mg/L；单次肌注600mg，血液中克林霉素1-2小时达到高峰，浓度为5.92±1.45mg/L，8小时血药浓度为2.51±0.91mg/L；有效血浓度可维持8小时以上。克林霉素磷酸酯给药后，主要在肝内代谢，并经胆汁和粪便排泄。每6小时静脉滴注和肌肉注射600mg，胆汁中浓度可达48-55mg/L，部分经尿排泄。静脉滴注600mg，8小时排泄率分别为11.72±1.33%和10.51±2.68%。2）据Physicians’Desk Reference（54版）介绍：(1)克林霉素?姿狨ピ诙唐诰猜龅愕谓崾?毖?寤钚缘目肆置顾乇愦锏椒逯邓?健Ｉ?镅?鸹畹目肆置顾亓姿狨パ杆俅友?逯邢?В?骄?宄?陌胨テ谖?分钟；然而，活性的克林霉素的血清消除的半衰期成人为3小时，小儿患者为2.5小时。成人肌肉注射克林霉素磷酸酯后3小时内活性克林霉素达血清峰值，小儿患者为一小时内。血清药物浓度水平曲线可以从静脉滴注给药或肌肉注射给药的血清峰浓度值获得，对于上述的清除半衰期，血清药物浓度水平见表1。表1.投以克林霉素磷酸酯后活性克林霉素的血清平均峰浓度及谷浓度剂量用法&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&峰浓度mcg/mL&&& 谷浓度mcg/mL健康成年男性&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
（平衡后）0.6g静脉滴注，滴注时间为半小时，每6小时一次&&& 10.9&&&&&&&&&&&& 2.00.6g静脉滴注，滴注时间为半小时，每8小时一次&&& 10.8&&&&&&&&&&&& 1.10.9g静脉滴注，滴注时间为半小时，每8小时一次&&& 14.1&&&&&&&&&&&& 1.70.6g肌肉注射，每12小时一次&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&9小儿患者(第一个剂量)＊5-7mg/kg静脉滴注，滴注时间为1小时&&&&&&&&&&&&
105-7mg/kg肌肉注射&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 83-5mg/kg肌肉注射&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 4＊本组资料来自正在治疗的感染患者。(2)对大多数成人每8-12小时一次，小儿患者每6-8小时一次使用克林霉素，或者持续性静脉点滴克林霉素时，其血清药物浓度可维持在体外试验时的最低抑菌浓度之上。连续使用三次，血药浓度可达稳态。(3)肝肾功能明显减退患者，克林霉素的清除半衰期略有增大。血液透析和腹膜透析对清除血清的克林霉素无效。对有轻﹑中度肝肾疾病患者无须改变剂量。(4)甚至是在脑膜有炎症的患者中，克林霉素在脑脊髓液中均未达到明显水平。在老年人(61-79岁)和青年成人(18-39岁)自愿者中，静脉滴注克林霉素磷酸酯后，药物动力学研究表明年龄因素单独不会改变克林霉素的药物动力学(廓清率，消除半衰期，容量分布及血药浓度时间曲线下的面积)。老年人口服盐酸克林霉素后，消除半衰期延长至约4小时(3.4-5.1小时)，年轻人则为3.2小时(2.1-4.2小时)。然而，吸收程度在年龄间并无差异，对肝肾功能正常的老年人剂量无须作调整。
1、本品适用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病：⑴扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。⑵急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。⑶皮肤和软组织感染?吼堋⒂浮⑴е住⒎湮炎橹?住⒋瓷撕褪质鹾蟾腥镜取?
⑷泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。⑸其他：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2、本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：⑴脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺病。⑵皮肤和软组织感染、败血症。⑶腹腔内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。⑷女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管和卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。
静脉滴注，每次滴注时间不少于30分钟。1﹑成人，剂量如下：中度感染：0.6～1.2g/日，分2﹑3﹑4等剂量，每12﹑8﹑6小时一次；严重感染：1.2～2.7g/日，分2﹑3﹑4等剂量，每12﹑8﹑6小时一次；或遵医嘱。2﹑儿童，剂量如下：中度感染：15～25mg/kg/日，分3或4等剂量，8或6小时一次；重度感染：25～40mg/kg/日，分3或4等剂量，8或6小时一次；或遵医嘱。
1﹑局部反应：在注射部位偶可出现轻微疼痛，长期静脉滴注应注意静脉炎的出现。2﹑胃肠道反应：偶见恶心、呕吐、腹痛及腹泻。3﹑过敏反应：少数病人可出现药物性皮疹。4﹑对造血系统基本无毒性反应，偶可引起中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多，血小板减少等，一般轻微为一过性。5﹑少数病人可发生一过性碱性磷酸酯﹑血清转氨酶轻度升高及黄疸。6﹑极少数病人可产生伪膜性结肠炎。
本品与林可霉素﹐克林霉素有交叉耐药性，对克林霉素或林可霉素有过敏史者禁用。
(1)本品与青霉素﹑头孢菌素类抗生素无交叉过敏反应，可用于对青霉素过敏者。(2)肝﹑肾功能损害者及小于4岁儿童慎用。孕妇哺乳期妇女使用本品应注意分析利弊。哺乳期妇女不宜使用本品。(3)使用本品时，应注意可能发生伪膜性肠炎。如出现伪膜炎肠炎，选用万古霉素口服0.125-0.5g，每日4次进行治疗。(4)本品每100ml滴注时间不少于30分钟。
1﹑目前尚无详细的研究资料，尚不能作出明确的判定。因此，孕妇使用本品应注意利弊。如确实很需要这种药物时，应该给予使用。2﹑曾有报道口服氯林可霉素150mg，静脉滴注克林霉素磷酸酯600mg时，乳汁中出现的药量范围为0.7-3.8mcg/ml，因为氯林可霉素有可能在新生儿中引起不良反应，哺乳期妇女必须停止使用本品。
儿童（新生儿到16岁）使用本品时，应注意器官系统功能监测。
1﹑克林霉素的药物动力学研究业已证明，口服或静?鲎⑸淇肆置顾睾笳?８紊龉δ艿哪昵峄颊哂肜夏昊颊咧?湟┐??ρ?廾飨圆钜臁?
2﹑克林霉素的临床研究还未包括有充分数量的65岁和65岁以上的患者，目前尚难以判断是否他们的临床反应与年轻患者有明显不同。但是，临床经验提示与抗生素有关的结肠炎和所见到的腹泻（由艰难梭状芽孢杆菌引起的）在老年人中发生较多（﹥60岁），而且是比较严重的。因此，老年患者使用本品时，应注意仔细观察或监测这些病人所发生的腹泻。
1﹑克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，可能会提高其它神经肌肉阻滞剂的作用。所以，大凡在使用这些药物的病人中使用氯林可霉素时都应该慎用。2﹑业已证实克林霉素与红霉素之间的拮抗作用具有临床意义，两种药物不应同时使用。3﹑本品与氨苄青霉素﹑苯妥英钠﹑巴比妥盐酸盐﹑氨茶碱﹑葡萄糖酸钙及硫酸镁可产生配伍禁忌。
1、在小鼠中静脉注射剂量855mg/kg和在大鼠中口服或皮下注射剂量约为2618mg/kg时发现有明显的致死性，在小鼠中见到过惊厥和抑郁。2、血液透析和腹膜透析都未能有效地清除血清中的克林霉素。
100ml：盐酸克林霉素（以C18H33ClN2O5S计）0.3g与葡萄糖5.0g200ml：盐酸克林霉素（以C18H33ClN2O5S计）0.9g与葡萄糖10.0g
密闭，在凉暗处保存。
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厂家苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司
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厂家重庆莱美药业股份有限公司
规格4ml:300mg
厂家重庆莱美药业股份有限公司
规格8ml:600mg
厂家北京华靳制药有限公司
规格100ml:600mg(克林霉素)-900mg(氯化钠)
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