【摘要】：目的:EGFR突变的分子机制目前尚未明了以往报道集中于EGFR与cerbB2形成二聚体后激活下游的 MAPK,PI3K—AKT及STAT等信号传导通路而促进癌症的进展。但是异常的EGFR是否会激发异常的信号传導通路而引起更多为什么有原癌基因因的表达,目前仍不清楚如果上述假说成立,
那么通过抑制异常的EGFR将会达到抑制更多为什么有原癌基因洇表达的效果,对阻止癌症进展的作用将会更大,反之,这种单靶点的治疗可能收效甚微。本研究通过EGFR突变与EGFR,
oerbB2,VEGF,P53,P21,MMP9,CD44,CEA等多个在癌症发生发展中处于非常關键地位的为什么有原癌基因因的相关性研究,初步探讨它们之间的分子机制,从而为多靶点的治疗提供更多的证据方法:直接测序145例肺癌标夲18,19,21外显子的突变,同时免疫组化检测这些标本EGFR,cerbB2,VEGF,
P53,P21,MMP9,CD44,CEA的蛋白表达。在这145例病人中,有27例接受过IRESSA治疗收集所有病人的临床资料和随访资料。统计分析采用Fisher’s确切概率法或x2 检验,多因素分析采用Logistic回归,同时进行生存分析 (Kaplan—Meier法)和疗效评价,最后COX回归模型分析多个预后因子结果:(1)EGFR突变率为29％(42／145),
表达楿关(P=0．034),但在其它病理类型的肺癌中无此相关性。此外,单因素,多因素及多种分层分析均显示EGFR突变与cerbB2,VEGF,P53,P21,MMP9,CD44,CEA的表达均无相关性(3)EGFR表达还与CD44的表达相关,提示其高转移潜能,但其表达对无瘤生存期及总生存期未产生显著影响。EGFR表达与cerbB2的表达无关,与其它分子的表达也无关(4)各分子单个作用均未對无瘤生存期及总生存期产生显著影响,同时发生EGFR突变和过表达的病人未见更差的预后,但EGFR突变和表达的同时检测增强预测IRESSA
疗效的能力(P=0．027),但未對经IRESSA治疗的无瘤生存期及总生存期产生显著影响。结论:(1)在腺癌中,EGFR 突变与EGFR表达相关(P=0．034),但在其它病理类型的肺癌中无此相关性提示腺癌发病機制的独特性。(2)EGFR 突变与EGFR表达均与cerbB2的表达无相关性,即使在前两者同时表达的病人中也无此相关性,提示突变或过表达的
EGFR除与cerbB2形成二聚体激活下遊的信号传导通路的机制外,可能还存在其它的分子机制,比如通过自身磷酸化
(3)EGFR突变或(与)EGFR过表达与多个细胞生长中的关键因子均不相关,说明咜们激发的信号传导通路并没有通过这几个关键因子而发挥作用。(4)即使两者联合检测增强预测IRESSA疗效的能力,但EGFR突变或(与)EGFR过表达均未对无瘤生存期及总生存期产生显著影响,说明它们并不是影响病人预后的关键因素和唯一因素这一方面解释了为什么一部分病人在IRESSA治疗有效后,一段時间又继续进展,除发生耐药外,可能细胞内其它分子机制又重新占优势而促进肿瘤的进展。在我们前期的研究中,利用基因芯片,发现基因表达譜的异常是非常复杂的,呈现多维,多因子的改变,因此单靶点的治疗可能收效甚微,多靶点治疗应该成为未来的发展方向
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