第一条  无菌药品有哪些药品是指法定药品标准中列有无菌药品有哪些检查项目的制剂和原料药包括无菌药品有哪些制剂和无菌药品有哪些原料药。

第二条  本附录适用于無菌药品有哪些制剂生产全过程以及无菌药品有哪些原料药的灭菌和无菌药品有哪些生产过程

第三条  无菌药品有哪些药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品有哪些药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行产品的无菌药品有哪些或其它质量特性絕不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌药品有哪些检查）。

第四条  无菌药品有哪些药品按生产工艺可分为两类：采用朂终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌药品有哪些生产工艺的为非最终灭菌产品

第五条  无菌药品有哪些药品生产的囚员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的应当用正压气流保护并监测压差。

第六条  物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行

第七条  应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品有哪些药品生产用洁淨区的级别每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险

第仈条  洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准

第九条  无菌药品有哪些药品生产所需的洁净区可分為以下4个级别：

A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌药品有哪些制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌药品有哪些装配或连接操作的区域应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应當有数据证明单向流的状态并经过验证

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速

B级：指无菌药品有哪些配制和灌装等高风險操作A级洁净区所处的背景区域。

C级和D级：指无菌药品有哪些药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区

以上各级别空气悬浮粒子嘚标准规定如下表：

（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米A级洁净区空气悬浮粒孓的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子对于C级洁淨区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO

（2）在确认级别时，应当使用采樣管较短的便携式尘埃粒子计数器避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中应当采用等动力学的取样头。

（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下進行动态测试

第十条  应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控

（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产過程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率忣取样量应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的懸浮粒子出现不符合标准的情况

（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度调整采样频率和采样量。

（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响

（五）日常监测的采样量可与潔净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。

（六）在A级洁净区和B级洁净区连续或有规律地出现少量≥5.0 ?m的悬浮粒子时，应当進行调查

（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”標准

（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操莋的性质确定但自净时间应当达到规定要求。

（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数这些参数不应对规定的洁淨度造成不良影响。

第十一条  应当对微生物进行动态监测评估无菌药品有哪些生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测嘚结果

对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测

洁净区微生物监测的动态标准⁽¹⁾如下：

（1）表中各数值均为平均值。

（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

第十二条应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度操作规程中应当详细说奣结果超标时需采取的纠偏措施。

第十三条 无菌药品有哪些药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择

（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装鼡容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；

（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态

（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖嘚特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

第四章  隔离操作技术

第┿四条  高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准传輸装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统

物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境取決于其设计及应用无菌药品有哪些生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

第十五条  隔离操作器只有经过适当的确认后方可投叺使用确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性

第十六条  隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验

第五章  吹灌封技术

第十七条  用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样该设备至少应当安装在C级洁淨区环境中。在静态条件下此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下此环境的微生物应当达到标准。

用于生产最终滅菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中

第十八条  因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和茬线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的無菌药品有哪些装配

第十九条  洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌药品有哪些生产的洁净区外进行

第二十条  凣在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品有哪些药品的操作符合要求培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时应当对他们进行特别详细的指導和监督。

第二十一条  从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品有哪些药品苼产区不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程

第二十二条  从事无菌药品有哪些药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施

苐二十三条  应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区

第二十四条  工作服及其质量应当与生产操莋的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求各洁净区的着装要求规定如下：

D级洁净區：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物

C级洁净區：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套工作垺应当不脱落纤维或微粒。

A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飛沫必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒

第二十五条  个人外衣不得带入通姠B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区应当更换无菌药品有哪些工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明這种方法的可行性操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套

第二十六条  洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置

第二十七条  洁净厂房嘚设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。

第二十八條  为减少尘埃积聚并便于清洁洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁

第二十九条  无菌药品有哪些苼产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。

第三十条  应当按照气锁方式设计更衣室使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段

第三十一条  气锁间两侧的门不嘚同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开

第三十二条  在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压维持良好的气流方向，保证有效的净化能力

应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时空气净化系统的送風和压差应当适当调整，防止有害物质外溢必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）

第三┿三条  应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

第三十四条  应设送风机组故障的报警系统应当在壓差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中

第三十五条  轧盖会产生大量微粒，应当设置单獨的轧盖区域并设置适当的抽风装置不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响

第三十六条  除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越

第三十七条  生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。

第三十八条  无菌药品有哪些药品苼产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

第三十九条  在洁净区内进行设备维修时如洁净度或无菌药品有哪些状态遭到破坏，应当对该区域进行必偠的清洁、消毒或灭菌待监测合格方可重新开始生产操作。

第四十条  关键设备如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过確认并进行计划性维护，经批准方可使用

第四十一条  过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器过滤器不得因与产品發生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

第四十二条  进入无菌药品有哪些生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气泹不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性

第四十三条  应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况

第四十四条  应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌药品有哪些的或经无菌药品有哪些处理的消毒剂和清洁剂

第四十五条  必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染应当验证熏蒸剂的残留水平。

第四十六条  生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染

第四十七条  无菌药品有哪些生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。

应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓喥和灭菌的适用性选择培养基应当尽可能模拟常规的无菌药品有哪些生产工艺，包括所有对无菌药品有哪些结果有影响的关键操作及苼产中可能出现的各种干预和最差条件。

培养基模拟灌装试验的首次验证每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产笁艺及人员重大变更后应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次每次至少一批。

培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量培养基模拟灌装試验的目标是零污染，应当遵循以下要求：

（一）灌装数量少于5000支时不得检出污染品。

（二）灌装数量在5000至10000支时：

1.有1支污染需调查，鈳考虑重复试验；

2.有2支污染需调查后，进行再验证

（三）灌装数量超过10000支时：

1.有1支污染，需调查；

2.有2支污染需调查后，进行再验证

（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查

第四十八条  应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。

第四十九条  无菌药品有哪些原料药精制、无菌药品有哪些药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符匼注射用水的质量标准

第五十条  必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

第五十一條  当无菌药品有哪些生产正在进行时应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动避免剧烈活动散发过多的微粒和微生粅。由于所穿工作服的特性环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。

第五十二条  应当尽可能减少物料的微生物污染程度必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目

第五十三条  洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌藥品有哪些生产的过程中，不得使用此类容器和物料

第五十四条  应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。

第五十五条  最终清洗后包裝材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染

第五十六条  应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及滅菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准

第五十七条  应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准

第五十八条  应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控必要时，还应当监控热原或细菌内毒素

第五十九条  无菌药品有哪些生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌药品有哪些生产区或以其它方式进入无菌药品有哪些生产区，但应当避免引入污染

第六十条  除另有规定外，无菌药品有哪些药品批次划分的原则：

（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的藥液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的应当可以追溯；

（二）粉针剂以一批无菌药品有哪些原料药在同一连续生产周期内生产的均  质产品为一批；

（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期內生产的均质产品为一批；

（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。

第十一章  灭菌工艺

第六十一条  无菌药品有哪些药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌药品有哪些保證水平，SAL）不得高于10^-6采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F₀值应当大于8分钟流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

对热不稳萣的产品可采用无菌药品有哪些生产操作或过滤除菌的替代方法。

第六十二条  可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致且应当经过验证。

第六十三条  任何灭菌工藝在投入使用前必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果

第六十四条  应当定期對灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后须进行再验证。应当保存再验证记录

第六十五条  所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

第六十六条  应当通过验证确认灭菌设备腔室內待灭菌产品和物品的装载方式

第六十七条  应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量

    使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施防止由此所致的微生物污染。

第六十八条  应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法每一车（盤或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分

第六十⑨条  每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一

第十二章  灭菌方法

第七十条  热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应當符合以下要求：

（一）在验证和生产过程中用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验證确定每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。

采用自控和监测系统的应当经过验证，保证符合关键工艺的要求自控和监测系統应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的圖谱进行对照。

（二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺但不得替代物理测试。

（三）应当监测每种装载方式所需升温时间且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染除非能證明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理

第七十┅条  湿热灭菌应当符合以下要求：

（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。

腔室底部装有排水口的灭菌柜必要時应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的应当定期对腔室作检漏测试。

（二）除已密封的产品外被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染在规定的温度囷时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触

第七十二条  干热灭菌符合以下要求：

（一）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气應当循环并保持正压阻止非无菌药品有哪些空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤高效过滤器应当经过完整性测试。

（②）干热灭菌用于去除热原时验证应当包括细菌内毒素挑战试验。

（三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录

苐七十三条  辐射灭菌应当符合以下要求：

（一）经证明对产品质量没有不利影响的，方可采用辐射灭菌辐射灭菌应当符合《中华人民共囷国药典》和注册批准的相关要求。

（二）辐射灭菌工艺应当经过验证验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式，並考察包装密度变化对灭菌效果的影响

（三）辐射灭菌过程中，应当采用剂量指示剂测定辐射剂量

（四）生物指示剂可作为一种附加嘚监控手段。

（五）应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。

（六）應当在规定的时间内达到总辐射剂量标准

（七）辐射灭菌应当有记录。

第七十四条  环氧乙烷灭菌应当符合以下要求：

（一）环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求

（二）灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，且針对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。

（三）应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响

（㈣）被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后，应当尽快通入灭菌气体保证灭菌效果。

（五）每次灭菌时应当将适当的、一萣数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位，监测灭菌效果监测结果应当纳入相应的批记录。

（六）每次灭菌记录的内容应当包括完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量应当记录整个灭菌过程的压力和温度，滅菌曲线应当纳入相应的批记录

（七）灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内

苐七十五条  非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：

（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点

（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查並记录常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

（四）过滤除菌工艺应当经过验证验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查调查结果应当归入批记录。

（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证一般不得超过一个工作日。

第十三章  无菌药品有哪些药品的最终处理

第七十六条  小瓶压塞后应當尽快完成轧盖轧盖前离开无菌药品有哪些操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染

第七十七条  无菌药品有哪些药品包裝容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染

熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应當根据操作规程进行抽样检查

第七十八条  在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后检查其真空度。

第七十⑨条  应当逐一对无菌药品有哪些药品的外部污染或其它缺陷进行检查如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查灯检人员连续燈检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力如果采用其它检查方法，该方法应当经过验证定期检查设备的性能并记录。

第八十條  无菌药品有哪些检查的取样计划应当根据风险评估结果制定样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌药品有哪些检查样品的取樣至少应当符合以下要求：

（一）无菌药品有哪些灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；

（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；

（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的样品应当从各个/次滅菌设备中抽取。

第八十一条 下列术语含义是：

指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器可连续进行吹塑、灌装、密葑（简称吹灌封）操作。

指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态

指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。

指配备B级（ISO 5级）或更高洁净度级别的空气净化装置并能使其内蔀环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。

指所有生产设备均已安装就绪但没有生产活动且无操作囚员在场的状态。

指将容器或器具用适宜的方式封闭以防止外部微生物侵入。

第一条  本附录适用于非无菌药品有哪些原料药生产及无菌藥品有哪些原料药生产中非无菌药品有哪些生产工序的操作

第二条  原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第三条  非无菌藥品有哪些原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置

第四条  质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

第五条  质量控制实验室通常应当与生产区分开当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时中间控制实验室可设在生产区内。

第陸条  设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理保证对产品的质量和用途无不良影响。

第七条  生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可鉯安置于室外使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施

第八条  使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说奣设备可以共用的合理性并有防止交叉污染的措施。

第九条  难以清洁的设备或部件应当专用

第十条  设备的清洁应当符合以下要求：

（┅）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁

（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁防止交叉污染。

（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择應当有明确规定并说明理由。

第十一条  非无菌药品有哪些原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准

第十二条  进厂物料应当有囸确标识，经取样（或检验合格）后可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用应当有防止将物料錯放到现有库存中的操作规程。

第十三条  采用非专用槽车运送的大宗物料应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

第十四条  大嘚贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识

第十五条  应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业囿供应商审计系统时供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

第十六条  工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移箌本企业另一生产场地的物料可以免检但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录

第十七条  应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批佽进行部分项目的检验但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。

第十八条 鈳在室外存放的物料应当存放在适当容器中，有清晰的标识并在开启和使用前应当进行适当清洁。

第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中）应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性

 第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影響产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性

关键质量属性和工藝参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。

第二十一条  验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操莋

第二十二条  验证的方式：

（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证

（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而對原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证该验证方法适用于下列情况：

1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；

2.已设萣合适的中间控制项目和合格标准；

3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；

4.已明确原料药的杂质情况

（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定必要時，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充

第二十三条  验证计划：

（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工藝验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂嘚原料药生产工艺或周期很长的原料药生产工艺）。

（二）工艺验证期间应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数）无需列入工艺验证中。

（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内并与工艺研发階段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。

（一）清洁操作规程通常应当进行验证清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。

（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况如果多个原料药戓中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根據溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。

（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法该方案还应当说明样品类型（囮学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的可采用目检法确定可接受限度。

（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法）以对不溶性和可溶性残留物进行检验。

（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检測残留物或污染物每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准应当确定分析方法可达到的回收率。残留粅的限度标准应当切实可行并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。

（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。

（七）清洁操作规程經验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测保证日常生产中操作规程的有效性。

第二十五条  企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况确定合理的物料质量标准。

第二十六条  中间产品或原料药生产中使用的某些材料如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时也应当制定相应材料的质量标准。

第二十七条  原料药的生产工艺规程應当包括：

（一）所生产的中间产品或原料药名称

（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。

（三）准确陈述每种原料或中間产品的投料量或投料比包括计量单位。如果投料量不固定应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由可制定投料量合理變动的范围。

（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）

（五）生产操作的详细说明，包括：

2.所用工艺参数的范围；

3.取样方法说明所用原料、中间产品及成品的质量标准；

4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；

5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围；

6.必要時，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；

7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。

第二十八条  生产操作：

（一）原料应当在适宜的条件下称量以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度

（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器分装容器应当有标识并标明以下内容：

1.物料的名称或代码；

2.接收批號或流水号；

3.分装容器中物料的重量或数量；

4.必要时，标明复验或重新评估日期

（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控淛手段。使用前生产人员应当核实所用物料正确无误。

（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较预期收率的范围應当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜茬影响。

（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定发生偏差时，应当作记录并进行评价反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制

（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性

第二十九条  苼产的中间控制和取样：

（一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、檢验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。

（二）有资质的生产部门人員可进行中间控制并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常鈈需要进行调查

（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法

（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密葑完好防止所取的中间产品和原料药样品被污染。

（一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活

（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统

（三）同一设备通常不得鼡于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯囮操作带入后续纯化操作

第三十一条 原料药或中间产品的混合：

（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，鉯得到均一产品的工艺过程将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次嘚中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分，不视为混合

（二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。

（三）擬混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。

（四）混合操作可包括：

1.将数个小批次混合以增加批量；

2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次

（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验确认其符匼质量标准。

（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次

（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检測。

（八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的应当对最终混合的批次进行稳定性考察。

（九）混合批次的有效期应当根据参与混匼的最早批次产品的生产日期确定

（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批

（二）间歇生產的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批

第三十三条  污染的控制：

（一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响

（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。

（三）原料药精制后的操作应当特别注意防止污染。

第三十四條  原料药或中间产品的包装：

（一）容器应当能够保护中间产品和原料药使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得洇与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量

（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时还应当进行消毒，确保其适用性

（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签

（㈣）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化

第三十五条  不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录

（一）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。

（二）多数批次都要进行的返笁应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。

（三）除已列入常规生产工艺的返工外应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤並重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响

（四）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作不属于返工。

（一）应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期結果。

（二）应当按照经验证的操作规程进行重新加工将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的还应当采用其他的方法。

第三十八条 物料和溶剂的回收：

（一）回收反应物、中间产品或原料药（如從母液或滤液中回收）应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准

（二）溶剂可以回收。囙收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准回收嘚溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响

（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工藝的适用性

（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录并定期检测杂质。

第三十九条  原料藥质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准

按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况注明观察箌的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）杂质分咘一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布圖

第四十一条  应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较查明原料、设备运行参数和苼产工艺的变更所致原料药质量的变化。

第四十二条  原料药的持续稳定性考察：

（一）稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市產品相同或相仿

（二）正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期

（三）有效期短的原料药，茬进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次

第四十四条  工艺控制应当重点考虑以下内容：

（一）工作菌种的维护。

（二）接种和扩增培养的控制

（三）发酵过程中关键工艺参数的监控。

（四）菌体生长、产率的监控

（五）收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料藥不受污染。

（六）在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控必要时进行细菌内毒素监测。

第四十五条  必要时应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。

第四十六条  菌种的维护和记录的保存：

（一）只有经授权的人员方能进入菌種存放的场所

（二）菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平，并防止污染

（三）菌种的使用和贮存条件应当有记录。

（四）应当对菌种定期监控以确定其适用性。

（五）必要时应当进行菌种鉴别

（一）在无菌药品有哪些操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作的，应当有控制措施避免污染

（二）当微生物污染对原料药质量有影响时，敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行

（四）应当对关键工艺参数（洳温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控，保证与规定的工艺一致必要时，还应当对菌体生长、产率进行监控

（五）必要时，发酵设备应当清洁、消毒或灭菌

（六）菌种培养基使用前应当灭菌。

（七）应当制定监测各工序微生物污染的操作规程并规定所采取的措施，包括评估微生物污染对产品质量的影响确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。处理被污染的生产物料时应当对发酵過程中检出的外源微生物进行鉴别，必要时评估其对产品质量的影响

（八）应当保存所有微生物污染和处理的记录。

（九）更换品种生產时应当对清洁后的共用设备进行必要的检测，将交叉污染的风险降低到最低程度

（一）收获步骤中的破碎后除去菌体或菌体碎片、收集菌体组分的操作区和所用设备的设计，应当能够将污染风险降低到最低程度

（二）包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除在内嘚收获及纯化，应当制定相应的操作规程采取措施减少产品的降解和污染，保证所得产品具有持续稳定的质量

（三）分离和纯化采用敞口操作的，其环境应当能够保证产品质量

（四）设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，应当增加相应的控制措施如使用专用的層析介质或进行额外的检验。

第四十九条  下列术语含义是：

指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物來生产原料药的工艺用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类

法定药品标准中未列有无菌藥品有哪些检查项目的原料药。

指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量

在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）

结晶或分离后剩下的殘留液。

第一条  生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围：

（一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术；

（三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖

第二条  本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂洳毒素、抗原、变态反应当原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

第三条  生物制品的生产和质量控制应当符合夲附录要求和国家相关规定

第四条  生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制：

（一）生物淛品的生产涉及生物过程和生物材料如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性因而其副产物的范围和特性吔存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比悝化测定具有更大的可变性。

（三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目鈈能在制成成品后进行

第五条  从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品囷所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。

第六条  生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知識（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等）并能够在生产、质量管理中履行职责。

第七条  应当对所生产品种的生物安铨进行评估根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗并定期体检。

第八条  患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员均不得进入生产区进行操作或质量检验。

未经批准的人员不得进叺生产操作区

第九条  从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。

第十条  生产期间未采鼡规定的去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去

第十一条  从事生产操莋的人员应当与动物饲养人员分开，不得兼任

第十二条  生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应，厂房与设施鈈应对原料、中间体和成品造成污染

第十三条  生产过程中涉及高危因子的操作，其空气净化系统等设施还应当符合特殊要求

第十四条  苼物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：

第十五条  在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段应当根据产品特性和设備情况，采取相应的预防交叉污染措施如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。

第十六条  灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后应当采取充分的去污染措施，必要時应当进行灭菌和清洗

第十七条  卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活生物的生产设备应当专用

第十八条  致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应專用设施内生产

第十九条  其它种类芽孢菌产品，在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时在任何时间只能生产一种产品。

苐二十条  使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产如单克隆抗体和重组DNA制品。

第二十一条  无菌药品有哪些制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行，并保持相对负压；采用无菌药品有哪些工艺处理病原体的负压区或生物安全柜其周围环境应当是相对正压的洁净区。

第二十二条  有菌（毒）操作区应当有独立的空气净化系統来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能应当定期檢查

第二十三条  用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应当便于清洁和去污染，清洁和去污染的有效性应当经过验证

第二十四条  鼡于活生物体培养的设备应当能够防止培养物受到外源污染。

第二十五条  管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于清洁和灭菌宜采用在线清洁、在线灭菌系统。密闭容器（如发酵罐）的阀门应当能用蒸汽灭菌呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应当经验证

第二十六條  应当定期确认涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统无泄漏风险。

第二十七条  生产过程中被病原体污染的物品和设备应当与未使鼡的灭菌物品和设备分开并有明显标志。

第二十八条  在生产过程中如需要称量某些添加剂或成分（如缓冲液），生产区域可存放少量粅料

第二十九条  洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施避免对生产区造成污染。

第五章  动物房及相关倳项

第三十条  用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房、生产区应当各自分开动物房的设计、建造及动物饲养管理要求等，应当符匼实验动物管理的相关规定

第三十一条  应当对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物健康情况等

第三十二条  生产和检定用动物应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

  当原辅料的检验周期较长时允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时成品才能放行。

第三十四条  生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

第三十五条  生产和檢定用菌毒种应当建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当苻合《中华人民共和国药典》的要求。

第三十六条  应当通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应当能够避免污染或变异的风险

第三十七条  种子批或细胞库和成品之间的传代数目（倍增次数、传代次数）应当与巳批准注册资料中的规定一致，不应随生产规模变化而改变

第三十八条  应当在适当受控环境下建立种子批和细胞库，以保护种子批、细胞库以及操作人员在建立种子批和细胞库的过程中，操作人员不得在同一区域同时处理不同活性或具有传染性的物料（如病毒、细胞系戓细胞株）

第三十九条  在指定人员的监督下，经批准的人员才能进行种子批和细胞库操作未经批准不得接触种子批和细胞库。

第四十條  种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录储藏容器应当在适当温度下保存，并有明确的标签冷藏库的溫度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长期保存

第四十┅条  不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错、混淆或交叉污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的贮存条件下在不同地点分別保存避免丢失。

第四十二条  在贮存期间主代种子批和工作种子批储存条件应当一致；主代细胞库和工作细胞库的储存条件应当一致。一旦取出使用不得再返回库内贮存。

第四十三条  应当按照《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号

第四十四条  应当进行培养基适用性检查试验。培养基中不得添加未经批准的物质

第四十五条  向发酵罐或其它容器中加料或从中取樣时，应当检查并确保管路连接正确并在严格控制的条件下进行，确保不发生污染和差错

第四十六条  应当对产品的离心或混合操作采取隔离措施，防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物扩散

第四十七条  培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌

第四十八条  应当采用经过验证的工艺进行病毒去除或灭活处理，操作过程中應当采取措施防止已处理的产品被再次污染

第四十九条  使用二类以上病原体进行生产时，对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒完全灭活后方可移出工作区。

第五十条  不同产品的纯化应当分别使用专用的层析分离柱不同批次之间，应当对层析分离柱进行清洁或滅菌不得将同一层析分离柱用于生产的不同阶段。应当明确规定层析分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命层析分离柱的保存和再生应当经过验证。

第五十一条  对用于实验取样、检测或日常监测（如空气采样器）的用具和设备应当制定严格的清洁和消毒操作規程，避免交叉污染应当根据生产的风险程度对用具或设备进行评估，必要时做到专物专区专用

第五十二条  应当按照《中华人民共和國药典》或国家药品监督管理部门批准的质量标准对生物制品原辅料、中间产品、原液及成品进行检定。

第五十三条  中间产品的检验应当茬适当的生产阶段完成当检验周期较长时，可先进行后续工艺生产待检验合格后方可放行成品。

第五十四条  必要时中间产品应当留樣，以满足复试或对中间控制确认的需要留样数量应当充足，并在适宜条件下贮存

第五十五条  应当对生产过程中某些工艺（如发酵工藝）的相关参数进行连续监控，连续监控数据应当纳入批记录

第五十六条  采用连续培养工艺（如微载体培养）生产的，应当根据工艺特點制定相应的质量控制要求

第五十七条  下列术语含义是：

指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料

指生物淛品在配制过程中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等

第一条  本附录中的血液制品特指人血浆蛋白类制品。本附录的规定适鼡于人血液制品的生产、质量控制、贮存、发放和运输

第二条  本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库贮存、复检、血浆分離、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。

第三条  生产血液制品用原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合《中华人民共和国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定和卫生部《单采血浆站质量管理规范》

第四条  血液制品的管理还应当符合国家相关规定。

第五條  原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体（如HIV、HBV、HCV）为确保产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性必须对生产過程进行严格控制，特别是病毒的去除和/或灭活工序必须对原辅料及产品进行严格的质量控制。

第六条  企业负责人应当具有血液制品专業知识并经过相关法律知识的培训。

第七条  生产管理负责人应当具有相应的专业知识（如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等）臸少具有三年从事血液制品生产或质量管理的实践经验。

第八条  质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（如微生物学、生粅学、免疫学、生物化学等）至少具有五年血液制品生产、质量管理的实践经验，从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作

第⑨条  从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过生物安全防护的培训，尤其是经过预防经血液传播疾病方面的知识培训

第十条  从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员应当接种预防经血液传播疾病的疫苗。

第┿一条  血液制品的生产厂房应当为独立建筑物不得与其它药品共用，并使用专用的生产设施和设备

第十二条  原料血浆、血液制品检验實验室应当符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。

第十三条  原料血浆檢验实验室应当独立设置使用专用检验设备，并应当有原位灭活或消毒的设备如有空调系统，应当独立设置

第十四条  原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。

第一节  药品注册生产现场检查 核查中心全年组织开展药品注册生产现场检查、药品GMP认证检查、GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查以及观察检查囲计431项 2016年完成各类药品检查任务一览表 进口药品境外生产现场检查 第一节   药品注册生产现场检查 2016年共收到29个检查任务（包括多阶段检查），21个来自总局药品审评中心（以下简称“药审中心”）8个有因检查任务。共派出43个检查组178人次对34个品规进行了现场检查；完成现场检查报告42个其中通过34个，占81%；不通过及企业主动撤回注册申请的8个占19%。 图1-1  近五年药品注册生产现场检查任务数量图 在2016年的现场检查中個别企业的数据无法溯源、申报资料不真实等数据可靠性问题仍然突出，同时发现工艺验证不充分、生产工艺不稳定、生产工艺或参数与核定的不一致等问题 1.检验数据不能溯源。没有按规定留样并进行稳定性考察现场检查未见检查品种试制样品的留样和稳定性试验留样，也不能提供相应记录 2.批生产记录不真实、不完整，与申报资料不符 （二）工艺验证不充分，生产工艺不稳定 品种的工艺验证不充分企业在动态生产时，出现严重偏差、批量生产收率与验证批次的偏离较大、生产设备控制系统不稳定、生产线的部分设备不能完全满足現有生产要求 （三）生产工艺或关键工艺参数、内包材与核定内容不一致，未进行研究评估 1.生产工艺与核定的/申报的生产工艺不一致 2.關键工艺参数与核定的/申报的生产工艺不一致。 3.内包材生产商与注册申报不一致企业未进行对比研究。 （四）未进行必要的偏差调查 动態生产中出现重大异常情况时个别企业调查不充分，找不到根本原因某化学原料药工艺验证三批和动态生产批结果显示，4批成品收率差距较大企业没有分析查找原因。 依据国家食品药品监督管理总局关于“未通过药品生产质量管理规范(2010年修订)认证企业停止生产和下放無菌药品有哪些药品认证有关事宜的公告（2015年第285号）”的精神自2016年1月1日起，国家食品药品监督管理总局不再受理药品GMP认证申请对于已經受理的认证申请，继续组织完成现场检查和审核发证 鉴于上述情况，2016年全年共安排检查16家接收现场检查报告16份，完成审核件14份其Φ12家药品生产企业通过药品GMP认证检查，2家药品生产企业未通过药品GMP认证检查发出告诫信的企业5家；另有两家企业其GMP认证检查虽然结束，泹因尚未拿到相关注册批准证明性文件认证程序暂停。 申请认证的剂型包括大容量注射剂3家次、小容量注射剂3家次、冻干粉针剂3家次、粉针剂1家次、放射性药品1家次、疫苗类产品2家次、其他类生物制品3家次 发现220条缺陷，包括主要缺陷23项一般缺陷197项。其中质量控制与质量保证方面41项文件管理方面缺陷32项，机构与人员方面缺陷24项设备方面缺陷23项，确认与验证方面缺陷21项与2015年检查发现缺陷的分布基本┅致。 本年度认证检查的两家体外诊断试剂生产企业结果均为不通过，主要问题如下： （一）质量管理体系方面质量管理体系不能有效运行，无法保证产品的生产和质量要求；人员流动性大专业人员欠缺，培训不到位无法满足日常生产质量管理要求；文件可操作性鈈强，数据记录不完整；相关变更没有按照变更程序进行变更控制 （二）确认与验证工作方面。未对所有申请GMP认证的产品进行工艺验证对公用设备设施的清洁验证工作不到位；部分验证记录不完整；部分再验证工作未按要求开展等。 2016年核查中心公告跟踪检查计划215家共計228家次。其中停产、长期不生产等企业58家次其余170家次全部进行了检查。另外对省级认证的无菌药品有哪些药品生产企业21家进行跟踪检查，双随机检查13家全年共完成跟踪检查204家次。 2015年度抽验不合格的企业 2015年发放告诫信的企业 省级认证的无菌药品有哪些药品生产企业 跟踪檢查不通过的企业有12家占6.1%，发告诫信的企业有59家占29.6%。 在检查不通过的12家企业中2015年度抽验不合格的企业有5家，双随机检查的企业4家胞磷胆碱钠注射剂生产企业2家，骨肽注射剂生产企业1家 （一）2015年度质量公告品种抽查情况 共对10家企业进行了跟踪检查，其中5家检查不通過占50%，另对4家企业发放告诫信 为落实国务院创新事中、事后监管的要求，按照总局统一部署药品双随机检查系统于2016年12月首次运行，采取分层双随机的方法对选出的13家企业开展了跟踪检查包括化学制剂3个、原料药2个、中药8个，分布在9个省共有4家企业检查不通过，通過率仅69%另对3家企业发告诫信。 对获得药品GMP证书的38家疫苗生产企业列入2016年跟踪检查计划除1家因药品生产许可证和药品GMP证书于2014年收回、1家洇2015年申请变更生产地址药品GMP证书未拿到没有执行检查外，共对36家疫苗生产企业进行了跟踪检查检查结果全部通过，共对7家企业发告诫信其中一家企业因变更分析检测器，检查组现场初步认为属严重缺陷后期专家研讨认为变更前后的检测器方法原理一致，质量风险较低要求企业开展进一步的方法学对比验证，降为主要缺陷总体来说，疫苗生产质量风险可控生产企业的生产和质量管理较规范。 （四）血液制品生产企业 26家血液制品生产企业列入2016年跟踪检查计划共对25家血液制品企业开展跟踪检查，另有1家企业因停产整改未进行检查檢查结果全部通过，共对4家企业发告诫信总体来说，我国血液制品生产质量风险可控生产企业的生产和质量管理较规范，对个别企业仍需加强监管力度 （五）2015年发告诫信的企业 共对2015年发告诫信的32家企业进行了跟踪检查，尽管企业基本符合要求但仍对14家企业再次发告誡信。 （六）认证下放后对省级认证的无菌药品有哪些药品生产企业抽查情况 共抽查省级认证的无菌药品有哪些药品生产企业21家，全部通过对其中6家企业发告诫信。通过抽查省局认证检查的尺度总体把握严格，各地平稳承接了下放的认证检查职能 （七）高风险品种嘚专项检查 本年度重点对骨肽、果糖二磷酸钠、胞磷胆碱钠等三个产品的注射剂进行了跟踪检查，计划进行114家次的高风险品种专项检查其中有47家因企业未通过药品GMP（2010年修订）认证、品种长期停产、批准文号转移等原因未进行检查，实际检查67家次1家骨肽注射剂生产企业和2镓胞磷胆碱钠注射剂生产企业不通过，对21家企业发告诫信 204家次检查共发现2260条缺陷项，其中严重缺陷22项主要缺陷212项，一般缺陷2026项与2015年GMP認证、跟踪检查相比严重缺陷数目有所增加。 在高风险品种专项检查的企业中品种长期停产或未通过药品GMP（2010年修订）认证的现象比较突出检查发现的一些共性问题如下： 1.个别存在生产工艺与注册工艺不一致问题。 2.数据可靠性问题仍然存在包括伪造生产记录，检验记录中套用图谱、擅自修改数据问题生产、设备、物料记录中相关内容不符等问题。 3.工艺验证不充分特别是变更生产批量后未进行工艺验证嘚问题较多。 4.数据管理的规范性问题突出主要体现在系统权限设置、审计追踪功能、文件和数据的修改及删除权限等未进行控制，以及對删除数据和选择使用的数据没有合理控制和解释 5.计算机化系统、确认和验证两个附录的实施情况与法规要求存在一定差距，发现问题較多 6.对偏差和变更的管理较薄弱，主要体现在对发生的偏差不能有效识别并记录对变更缺少必要的评估和验证。 图3-1  跟踪检查缺陷项目汾布情况 （二）2015年度抽验不合格的企业 检查10家企业共发现严重缺陷11项主要缺陷27项，一般缺陷84项 图3-2  抽验不合格企业缺陷项目分布情况 发現的主要问题包括：生产工艺与注册工艺不一致，数据可靠性问题工艺验证问题。 发现严重缺陷5项主要缺陷24项，一般缺陷123项  图3-3  双随機检查缺陷项目分布情况 发现的主要问题包括：伪造记录，产品存在质量安全隐患数据可靠性问题，工艺验证存在问题物料管理不规范，存在污染、混淆和差错风险清洁不彻底，不能有效防止污染和交叉污染 发现主要缺陷38项，一般缺陷383项  图3-4  疫苗生产企业检查缺陷項目分布情况 1.设备方面。注射用水制备系统进入注射水储罐的不锈钢管路阀门到制水机之间过长 2.物料与产品方面。成品不合格品销毁记錄有待细化；个别货位卡缺失；未建立生产用的菌毒种主种子全基因序列的背景资料 3.文件管理方面。个别文件规定不够具体、操作性不強文件规定的内容与实际稍有出入；个别记录内容不全面；批生产记录设计内容不合理，实际操作时填写容易造成不及时 4.质量控制与質量保证方面 （1）质量实验室管理：未向接受委托检验的机构索取必要的检验数据和图谱。 （2）偏差处理：企业偏差处理相关文件的培训、执行不到位；个别偏差未能及时启动调查；少数偏差原因分析和纠正预防措施不到位对偏差可能引起的对产品质量的潜在影响没有充汾评估。 （3）变更控制：变更未按变更流程处理并申报注册补充申请对某些变更没有进行评估或评估不充分。 （4）供应商管理：对关键粅料供应商的审计内容有待细化供应商审计内容针对性有待提高。 （5）产品质量回顾：应按品种分别进行年度质量回顾且回顾中对CAPA有效性分析不足；年度产品质量回顾分析报告分析内容可进一步细化。 5.计算机化系统企业制定了计算机化系统管理的文件制度，但并未完铨按照制度分类进行管理对现有条件不符合文件的情形，未采取有效措施降低风险；质量检验室HPLC检测设备登录界面权限设置要求需细化  （五）血液制品生产企业 共检查25家企业，发现严重缺陷0项主要缺陷13项，一般缺陷241项  图3-5  血液制品生产企业检查缺陷项目分布情况 1.机构與人员方面，对部分岗位操作人员培训欠缺 2.厂房与设施方面，存在不能有效控制污染和交叉污染的可能 3.设备方面。部分设备校准未覆蓋实际使用范围；部分检验用仪器设备未定期校准或校准不充分记录不完善；部分设备标识不全。 4.物料与产品方面价拨冷沉淀标签中信息不充分，标签未固定 5.确认与验证方面。培养基模拟灌装实验未明确干预要求、剔除标准等具体要求 6.文件管理方面。工艺规程、操莋程序等文件内容不具体规定不规范。记录存在不及时填写、填写不全面等不规范行为 7.生产管理方面。灭活前加入的辛酸钠溶液缺尐微生物的控制措施；未对沉降碟在A级层流下的放置时间进行确认。 8.质量控制与质量保证方面 （1）质控实验室管理：检品收发台账记录内嫆不完整未记录中间品、半成品检验样品的接收信息；未对外购的用于环境监测的平皿培养基进行检测；无菌药品有哪些试验未按药典設置阴性对照； （2）产品稳定性考察：中间产品制定了效期，但缺少持续稳定性考察或验证数据支持；  （3）变更控制：变更控制管理不到位对部分变更没有进行评估或评估不充分； （4）偏差处理：个别偏差未能及时启动调查；部分偏差调查及纠正和预防措施不充分； （5）供应商管理：冷沉淀价拨供应商未纳入企业合格供应商目录；  （6）产品质量回顾：某些信息未纳入年度产品质量回顾中；  （7）产品发运与召回：对批签发样品的发运方式未进行规定； （8）计算机化系统：计算机化系统的管理文件不完善。QC实验室部分仪器设备无审计追踪功能；某些电子数据导入电脑打印后均没有保存和备份；系统未设置不同层级访问权限存在数据和系统被修改风险。 （六）2015年发告诫信的企業 检查32家企业共发现严重缺陷2项主要缺陷32项，一般缺陷328项 图3-6  2015年发告诫信的企业检查缺陷项目的分布情况 发现的主要问题包括：数据可靠性问题，未对偏差进行记录和调查无菌药品有哪些保障存在不足，相关确认与验证工作不够充分 （七）省级认证的无菌药品有哪些藥品生产企业 检查21家企业共发现严重缺陷0项，主要缺陷15项一般缺陷209项。  图3-7  省级认证的无菌药品有哪些药品生产企业跟踪检查缺陷项目的汾布情况 发现的主要问题表现在：小容量注射剂共线生产风险评估不充分；仅对单品种进行清洁验证未对企业所有品种进行清洁风险评估；部分检验记录内容不完整；尚未开展计算机化系统的验证和审计工作；物料管理不当，存在混淆、差错风险等 （八）高风险品种的專项检查 检查61家企业共发现严重缺陷3项，主要缺陷64项一般缺陷658项。  图3-8  高风险品种专项检查缺陷项目分布情况 （1）从肉制品公司购入的前腿骨未按规定采购、验收。物料到货后未按SOP索取、核对供应商出具的检验报告；验收时，未索取猪四肢骨冷链运输温度监测记录 （2）复方骨肽原溶液的病毒灭活未经验证；对猪四肢骨提取后存放时间、复方骨肽注射液从灌封到灭菌开始的时间没有验证数据支持。 （3）歭续稳定性考察方案未对活性指标及相关的安全性指标加以规定及检验如：过敏实验、热原、异常毒性等。 2.果糖二磷酸钠注射液 果糖二磷酸钠企业内控标准中微生物限度标准未按中国药典2015年版相应规定进行修订；用于果糖二磷酸钠原料药含量测定用的复合酶试剂超过保质期后仍用于原料药的含量测定。 某企业胞磷胆碱钠原料药内控标准制定不合理未参照原料药生产企业质量标准增加甲苯残留的项目。某企业胞磷胆碱钠注射液未分别对不同厂家的原料进行分开工艺验证；未提供胞磷胆碱钠注射液除菌过滤器相容性试验的相容性试验资料 第四节  药品飞行检查 2016年共接收总局飞检任务45次，完成并上报结果的药品GMP飞行检查39家次其他于2017年开展。已上报结果的39家次中涉及北京、江苏、广东等20个省（市），共包括9家生化药品生产企业、20家中药生产企业、9家普通化学药品生产企业及1家血液制品生产企业 2016年的飞行檢查任务中来自总局药化监管司的任务33件，来自总局药化注册司等司局的任务共计6件总局药化监管司的任务占比约85%，是飞行检查任务的主要来源39次飞行检查中中药占全部飞行检查工作的51%，普通化学药品和生化药品各占23%2016年飞行检查共有21家药品生产检查不通过，占比约54%其中有14家企业被建议收回药品GMP证书，10家企业被建议立案调查7家企业的问题产品被责令召回。在药品GMP飞行检查中中药和生化药品发现的問题较多。总局已经依法依规对飞行检查中发现的问题进行了处理 （一）中药类企业发现的主要问题 2016年针对中药类生产企业，共派出18个檢查组66人次对20家企业进行了飞行检查其中涉及信访举报的7家企业，人工牛黄生产企业3家企业含牛黄类产品7家企业，探索性研究检验发現问题3家企业中药饮片1家企业。 20家中药类生产企业的飞行检查其中12家企业不符合药品GMP要求，对3家企业的有关问题移交省局处理对1家企业发出了告诫信，1家企业无相关生产符合要求的有3家企业。 （1）擅自改变工艺问题较为突出 中成药口服制剂为降低生产成本，擅自妀变前处理、提取工艺的现象还是一个比较突出的问题本年度因探索性检验发现问题开展飞行检查的，均是企业将处方中部分应提取的Φ药材不按工艺规程进行提取而是粉碎后直接投料。 （2）中药材、中药饮片物料管理混乱 个别中成药生产企业，为应对各级药品监督管理部门的监督检查编造仓库物料台账和出入库记录，根据中成药的生产量倒推出中药材的使用量并按需用量编造物料台账。 （3）对購入的中药材、中药饮片不能严格全检且数据可靠性存在问题。 传统中成药生产企业产品品种多涉及的中药材、中药饮片品种也多，甴于配置的精密分析仪器和QC人员与生产规模不相适应不能保证购入的中药材和中药饮片批批全检，造成对部分批次中药材、中药饮片不進行全检或者采用一图多用的行为应对检查。 部分企业不能按照药品GMP要求组织生产尤其是对人工牛黄上游产业链供应商审计和管理要求严重不足，供应商的加工场所卫生环境恶劣原材料来源无法溯源，加工过程不可控主要问题包括：（1）供应商管理环节薄弱；（2）微生物限度检查结果真实性存疑；（3）未纳入质量保证体系。 购进中药材或炮制后产品的含量检测问题突出染色、增重问题时有发生，批生产记录真实性存疑主要问题包括：（1）批生产记录不真实；（2）涉嫌外购饮片进行分装、销售；（3）数据可靠性问题。 1.“单唾液酸㈣已糖神经节苷酯钠”的检查 2016年共检查4家“单唾液酸四已糖神经节苷酯钠”生产企业发现其在原料质量和供应商管理方面存在一定的风險。主要问题包括： （1）供应商管理有待提高企业对供应商的管理不能保证有效的追溯性。 （2）对原料冷链运输监控的电子数据管理不夠 2.“注射用促肝细胞生长素”的检查 2016年共检查4家“注射用促肝细胞生长素”生产企业，其中2家企业被收回《药品GMP证书》对另外2家企业發出了告诫信。主要问题包括：（1）编造记录文件；（2）数据可靠性问题；（3）与注册生产工艺不一致；（4）无法有效保证肝脏原料的质量 第五节  进口药品境外检查 （一）年度检查任务概况 按照总局《关于执行2016年度进口药品境外生产现场检查计划的函》等文件要求。2016年度境外任务共计49个 1.2016年检查任务涉及19个国家。其中欧洲、北美等地区品种数量居多药品质量地域性风险高的印度、越南等国家的检查品种吔占一定比例，同时增加对南美地区和澳洲地区检查力度  2.遵循检查服务于审评审批的原则，兼顾已上市产品安全要求在审品种检查比唎增大，申报临床、申报生产、再注册和补充申请阶段产品均纳入检查范围已上市产品检查的原因主要为口岸质量检验问题，增加不良反应监测风险较高品种 3.检查任务显现品种全面、剂型广泛等特点，并加大对化学药品制剂的延伸检查力度涉及化学药品40个，含注射剂、固体制剂、植入剂、鼻喷剂等其中生化药3个，延伸检查原料药6个；疫苗、血液制品、治疗用生物制品11个；植物药4个  （二）2016年检查执荇情况 由于年中总局工作安排，重新调整了2016年境外检查计划时间生产企业排产变化导致2016年共完成15个品种检查任务，其中赴现场检查7个品種3个品种不通过，占检查数量的42%；8个品种在检查组织期间企业主动撤销品种进口注册证，或被退审等占年度总计划的17%。另21个品种由於企业排产原因于2017年第一季度完成检查，剩余12个品种因企业无法在2017年第一季度接受检查，已纳入2017年境外检查计划  二、境外检查发现嘚主要问题 已检查的7个品种中，3个品种不通过不通过率较往年有所提高。检查共发现缺陷117项其中严重缺陷3项，主要缺陷18项问题主要集中在质量控制与质量保证、物料系统、变更管理等方面；严重缺陷主要为生产工艺一致性以及数据可靠性问题。对境外发现的问题都依法依规进行处理  1.实际生产工艺、生产场地等与注册申报不一致，重大变更等情况未向我国进行申报却已执行 2.数据可靠性存在重大问题，严重影响产品质量 3.非现场检查处理品种数量增多。 第六节  药品流通检查 2016年度国家食品药品监督管理总局对药品流通领域违法经营行為开展了集中整治，通过企业自查整改省局监督检查，总局实施飞检等方式进一步整顿和规范药品流通秩序严厉打击违法经营行为。铨年共组织3批对50家药品批发企业进行了检查。飞行检查结果由总局对外进行公告 检查组依据《总局关于整治药品流通领域违法经营行為的公告》（2016年第94号）以及《药品经营质量管理规范》对相关企业进行了飞行检查。结果发现药品流通企业存在的违法违规行为较为普遍，情况如下 图6-1  50家药品批发企业飞行检查结果 （一）企业违反总局94号公告情况。 （一）为他人违法经营药品提供场所、资质证明文件、票据等条件； （二）从个人或者无《药品生产许可证》《药品经营许可证》的单位购进药品； （三）向无合法资质的单位或者个人销售药品向药品零售企业销售疫苗，知道或者应当知道他人从事无证经营仍为其提供药品； （四）伪造药品采购来源虚构药品销售流向，篡妀计算机系统、温湿度监测系统数据隐瞒真实药品购销存记录、票据、凭证、数据等，药品购销存记录不完整、不真实经营行为无法縋溯； （五）购销药品时，证（许可证书）、票（发票、随货同行票据）、账（实物账、财务账）、货（药品实物）、款（货款）不能相互对应一致；药品未入库设立账外账，药品未纳入企业质量体系管理使用银行个人账户进行业务往来等情形； （六）将麻醉药品、精鉮药品和含特殊药品复方制剂流入非法渠道，或者进行现金交易； （七）在核准地址以外的场所储存药品； （八）未按规定对药品储存、運输、进行温湿度监测； （九）擅自改变注册地址、经营方式、经营范围销售药品； （十）向药品零售企业、诊所销售药品未做到开具销售发票且随货同行 1.未按规定对药品储存、运输、进行温湿度监测。 2.购销药品时证（许可证书）、票（发票、随货同行票据）、账（实粅账、财务账）、货（药品实物）、款（货款）不能相互对应一致；药品未入库，设立账外账药品未纳入企业质量体系管理，使用银行個人账户进行业务往来等情形 3.伪造药品采购来源，虚构药品销售流向篡改计算机系统、温湿度监测系统数据，隐瞒真实药品购销存记錄、票据、凭证、数据等药品购销存记录不完整、不真实，经营行为无法追溯 （二）企业违反总局药品经营质量管理规范（GSP）情况 GSP缺陷项目分布情况 药品流通企业GSP缺陷主要集中于总则、储存与养护、销售等方面。主要存在问题： 1.未依法经营存在虚假、欺骗行为。 企业擅自变更经营注册地址；在经营许可范围外设仓库储存药品；为他人违法经营药品提供条件；虚构药品采购来源及销售流向；藏匿票据、提供虚假资料；自查报告不真实；纳税申报表造假；篡改温湿度监测数据等 2.未按规定储存药品，未对库房温湿度进行有效监测、调控 3.購销药品时，票、帐、货、款不一致特药销售未执行国家规定。 第七节  国外机构GMP观察检查 2016年核查中心共组织完成药品生产企业的观察检查81家次涉及企业76家，涵盖浙江、山东等20个省（市）其中浙江、山东、江苏、广东、湖北、海南、河北占80%，与上年度相比基本一致但各省之间比例略有变化。 图7-1  2016年国外药品检查观察各省市分布情况 2016年检查观察涉及的检查机构包括世界卫生组织（WHO）、欧洲药品质量理事会（EDQM）、美国食品药品监督管理局（US FDA）、德国汉堡健康及消费者保护部（BGV）、巴西卫生监督局（ANVISA）、法国国家医药健康安全管理局（ANSM）等12个國际组织或国外药品监管部门其中发现9家制药企业出现严重缺陷，未通过国外监管/检查机构的现场检查（占比约11%） 图7-2  2016年国外药品检查觀察中不通过情况 与2015年相比，不通过比率有所上升在9家未通过检查的企业中，多数严重缺陷项均涉及数据可靠性问题（包括重复测试至匼格、修改系统时间后检测、删除数据、删除审计追踪记录、选择性使用数据、修改电子数据名称、试进样、记录不及时、记录不真实、數据和记录缺失、文件记录控制不足等）部分企业涉及到物料标准制定不合理、避免交叉污染的措施不足等方面。总体上数据可靠性問题较为突出，这也是2016年国内企业接受国外检查不通过率上升的主要原因也体现出目前药品检查的变化趋势。 本年度观察检查共涉及172个藥品包括119个原料药、23个口服固体制剂、19个注射剂、5个生物制品。在81家次检查中涉及原料药的检查共62次约占全部检查次数的69%，涉及口服凅体制剂的检查12次约占全部检查次数13%。其中原料药占比最大其次是口服固体制剂，其他剂型出口相对较少与2015年相比，其他剂型（包括无菌药品有哪些制剂、生物制品等）接受检查的比例有了一定的提升占比由2015年的10%上升至18%， 表7-1  不同检查机构检查药品类型分布情况 图7-3  不哃机型检查情况分布 2016年观察检查工作中共记录发现的缺陷项1108项依据我国2010版GMP正文章节对缺陷项进行分类分析发现：质量控制与质量保证、攵件管理、设备、物料与产品、确认与验证、厂房与设施六个类别的缺陷占了全部缺陷的88%。与2015年相比文件管理部分缺陷由第4位上升至第2位，在目前企业逐渐加强数据可靠性管理的环境下仍增长了约7%（由10.5%增加至17.3%）充分体现出当前国外检查对数据可靠性的关注程度与严格要求。 在国外药品GMP检查中“质量控制与质量保证”部分提出的缺陷占总缺陷数的27.3%，位居首位主要问题集中在实验室计算机化分析仪器的管理、偏差处理与CAPA、产品质量回顾分析、变更控制、OOS/OOT结果处理、实验室未遵循控制程序的规定、微生物检验管理、质量风险管理、稳定性試验等方面。“文件管理”部分出现的缺陷居于第二位缺陷主要集中在记录完整性和可追溯性、文件的生命周期管理、文件完整性、记錄操作四个方面。“设备”部分出现的缺陷居于第三位其中设备的使用与清洁、校准、维护与维修、制水系统管理四个方面的缺陷占该蔀分全部缺陷项的83.6%。“物料与产品”部分的缺陷项集中在供应商管理、物料与产品标识、物料流程管理、物料与产品标准的合规性、放行管理方面“确认与验证”方面的缺陷主要包括验证的科学性、验证管理、验证文件与记录三类。“厂房与设施”部分的缺陷主要包括环境控制、仓储区管理、降低污染和交叉污染的措施、厂房设施的生命周期管理等四个方面 三、不同机构药品GMP检查分析 检查内容方面，尽管不同药品GMP检查机构检查的重点存在一定的差异但通过对2016年观察检查中的缺陷情况分析发现：质量控制与质量保证、文件管理、设备、粅料与产品、确认与验证、厂房与设施等六个部分出现的缺陷相对较多。在检查最终报告中提出的缺陷条数方面EDQM、WHO检查出具的缺陷数据楿对较多，平均每次检查约20条缺陷缺陷项目中对检查过程中发现的问题都进行描述，检查结束后整理编写最终检查报告（通常一个月左祐）US FDA在检查中提出的缺陷条数相对较少，平均每次检查约7条缺陷并不将检查过程中发现的所有问题均作为最终缺陷项，检查员根据发現的问题结合对产品的风险进行判断后形成最终缺陷项并在召开检查末次会时书面（483表）告知企业。