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【商品名】Imbruvica
【通用名】依鲁替尼
【英文名】Ibrutinib&Capsules
【生产厂家】：美国杨森公司
依鲁替尼是一种经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和巨球蛋白血症的新型靶向药物。通常情况下，该药耐受性良好，但长期使用易诱发某些毒性反应，如依鲁替尼治疗CLL可能会引起指甲及毛发的异常。
适应症/依鲁替尼
依鲁替尼是一个激酶抑制剂适用为患者的治疗：
（1）曾接受至少1次既往治疗套细胞淋巴瘤(MCL)患者；
（2）曾接受至少1次既往治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
这些适应证是根据总缓解率。尚未确定生存或疾病相关症状改善。&
规格/依鲁替尼
胶囊剂：140&mg/粒，90粒/瓶，或120粒/瓶
用法用量/依鲁替尼
　MCL:&560mg口服每天1次(4粒140mg胶囊每天1次)
　CLL:&420mg口服每天1次(3粒140mg胶囊每天1次)
　用一杯水口服胶囊。不要打开或咀嚼胶囊。&
计量调整：对不良反应的计量修饰
对任何3级或3级以上的非血液学，3级或3级以上的整形粒细胞减少有感染或发热，或4级血液学毒性中断依鲁替尼治疗。一旦毒性症状已解决至1级或基线（恢复），可在起始剂量在开始依鲁替尼治疗。如毒性再发生，减少1粒胶囊(140mg每天)。需要时可第二次减低剂量140mg，如两次剂量减低后这些毒性持续或再发生，终止依鲁替尼。下面描述对这些毒性推荐的计量修饰：
毒性反应&/依鲁替尼
恢复后MCL计量修饰，起始剂量=560mg 恢复后CLL和WM计量修饰，起始剂量=420mg
第一次 每天以560mg开始 每天以420mg开始
第二次 每天以420mg开始 每天以280mg开始
第三次 每天以280mg开始 每天以140mg开始
第四次 终止使用依鲁替尼 终止使用依鲁替尼
对与CYP3A抑制剂使用剂量修饰：避免与强度或中度CYP3A抑制剂共同给药，可考虑用较弱CYP3A&抑制替代药。
对肝损伤患者进行计量调整：对于轻度肝受损患者（Child-Pugh分级A），推荐计量为140mg，即每日一粒。避免在中度或重度肝功能不全患者（Child-Pugh分级B和C）中使用依鲁替尼。
丢失剂量：如若在正常的给药时间表中某次计量忘记服用，则尽可能在同一天服用服用，第二天恢复正常的服用时间。需要注意的是，对于丢失的药物计量，不应服用额外的依鲁替尼来弥补。&
不良反映/依鲁替尼
药品不良反应包括：出血、感染、骨髓抑制、肾毒性、第二原发恶性肿瘤、胚胎-胎儿毒性。&
有MCL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，周边水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲减低。
有CLL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，瘀伤，中性粒细胞减少，贫血，上呼吸道感染，疲乏，肌肉骨骼痛，皮疹，发热，便秘,&周边水肿，关节痛，恶心，口腔炎，窦炎,和眩晕。&注：关于药物的不良反应在说明书的[警告和注意事项]部分有详细的说明。&
作用机理/依鲁替尼
依鲁替尼是一个BTK的小-分子抑制剂。依鲁替尼与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。&非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。&
警告和注意事项/依鲁替尼
（1）出血：5%的MCL患者有3级或更高出血事件(硬膜下血肿，胃肠道出血和血尿)。总之，出血事件包括任何级别瘀伤发生在用560mg每天治疗的48%&MCL患者。需要抗血小板或抗凝治疗患者中考虑依鲁替尼的获益-风险；根据手术类型和出血风险，在手术前至少3-7天停止使用依鲁替尼。
（2）感染：监视对发热和感染患者和及时评价。
（3）骨髓抑制：在41%患者在治疗中出现3或4级全血细胞减少。这些包括中性粒细胞减少(29%)，血小板减少(17%)和贫血(9%)。每月检查全血细胞计数。
（4）肾毒性：用依鲁替尼治疗曾发生致命性和严重病例。67%患者治疗-出现肌酐水平增加至正常上限的1.5倍和9%患者为正常上限的1.5至3倍。监视肾功能和保持水化。
（5）第二原发恶性肿瘤：MCL患者用依鲁替尼治疗曾发生其他恶性瘤(5%)，包括皮肤癌(4%)，和其他癌(1%)。
（6）胚胎-胎儿毒性：可致胎儿危害。忠告妇女对胎儿潜在风险当妊娠时避免服药。&
药物相互作用/依鲁替尼
依鲁替尼是主要被细胞色素P450酶3A代谢。
（1）CYP3A抑制剂：避免与强和中度CYP3A抑制剂共同给药。如中度CYP3A抑制剂必须使用，减低依鲁替尼剂量。
（2）CYP3A诱导剂：避免与强CYP3A诱导剂共同给药。
特殊人群中使用/依鲁替尼
（1）妊娠期：如妊娠期间使用依鲁替尼或如当患者服用依鲁替尼处于妊娠期时，应忠告患者依鲁替尼对胎儿的潜在危害。
（2）哺乳期：没有数据显示依鲁替尼是否存在于乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自依鲁替尼潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
（3）儿童用药：尚未确定依鲁替尼在儿童患者中的安全性和有效性。
（4）老年人用药：对MCL治疗111例患者中，63%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频些。
（5）肾受损者用药：低于1%的依鲁替尼是肾排泄。有肌酐清除率(CLcr)&&&25&mL/min患者中依鲁替尼暴露没有改变。&没有严重肾受损患者(CLcr&&&25&mL/min)或用透析患者的数据。
（6）肝受损者用药：依鲁替尼在在肝中被代谢和预计有肝受损患者中依鲁替尼的暴露显著增加。在有基线肝受损患者中避免使用依鲁替尼。
（7）生殖潜能的女性和男性：因为依鲁替尼可致胎儿危害，忠告妇女当服用依鲁替尼避免妊娠。
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> 依鲁替尼（Ibrutinib）获批治疗罕见淋巴瘤
依鲁替尼（Ibrutinib）获批治疗罕见淋巴瘤
摘要：FDA对医护人员增加一项警告，依鲁替尼用药前应告知患者有出血、感染、房颤、诱发新肿瘤、治疗后代谢紊乱（溶瘤综合征）以及胎儿毒性风险。
　　美国FDA已批准依鲁替尼作为第一个治疗华氏巨血症的，华氏巨球蛋白血症是一少见的惰性B细胞淋巴瘤。70年前该病首次报告以来尚无批准的治疗，医生依靠模仿类似肿瘤的治疗方案治疗华氏巨球蛋白血症。（自FDA网站）
　　这是依鲁替尼新增适应证，此前已有套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病两个适应证。依鲁替尼具有全新的作用机制，是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，特别用于B细胞肿瘤的治疗。
　　FDA指出，华氏巨球蛋白血症为一个非霍奇金淋巴瘤类型，进展缓慢，肿瘤性B淋巴细胞可在、淋巴结、和脾脏中生长，这些异常B淋巴细胞可以过度产生IgM（巨球蛋白），导致出血和视觉或问题。依鲁替尼阻断导致异常B淋巴细胞生长分化的酶。
　　依鲁替尼的这一批准是基于一项Ⅱ期多中心研究结果，该研究囊括63例既往接受过治疗的巨球蛋白血症患者（中位年龄63岁），依鲁替尼420mg，每日一次。总有效率62%，近51%患者获部分缓解（PR），11%达到非常好的部分缓解（VGPR），无完全缓解病例。中位缓解时间尚未达到（缓解时间1.8-2.8个月），达到缓解的中位时间1.2个月（0.7-13.4个月）。
　　最常见的不良反应（＞20%患者）有中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、皮疹、恶心、肌肉痉挛、疲乏。11%的患者由于不良反应导致药物减量，6%由于不良反应停药。
　　FDA对医护人员增加一项警告，依鲁替尼用药前应告知患者有出血、感染、房颤、诱发新肿瘤、治疗后代谢紊乱（溶瘤综合征）以及胎儿毒性风险。
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靶向治疗推动着精准医疗的发展，精准治疗离不开精准检测，尤其对于治疗多种非霍奇金淋巴瘤的BTK小分子抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)更是这样。
依鲁替尼治疗适应症遍及多种恶性B细胞淋巴瘤：MCL（套细胞淋巴瘤）、CLL/SLL(慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、WM（华氏巨球蛋白血症）、MZL（边缘区淋巴瘤）。
在服用老挝卫生部上市的新药Emlutini（ibrutinib)的适应症患者中，有些特别须注意事项需明确。
MCL/MZL：依鲁替尼的推荐剂量为每日560 mg口服，连续服用，并应持续到出现进展时。
CLL/SLL：依鲁替尼的推荐剂量为每日420 mg口服，连续服用，并应持续到出现进展时或者毒性不能耐受。
WM: 依鲁替尼的推荐剂量为每日420 mg口服，连续服用，并应持续到出现进展时。
2、淋巴细胞增多症
CLL/SLL：开始依鲁替尼用药物，淤积在大多数患者中会有绝对淋巴细胞计数短暂升高，这并不意味疾病进展。孤立淋巴细胞增多开始发生在依鲁替尼治疗的最初几周，治疗时可能持续数周时间。
MCL：开始依鲁替尼用药后，33%的患者中有绝对淋巴细胞计数短暂升高。孤立淋巴细胞增多开始发生在依鲁替尼的最初几周，中位8周时解除。
3、不良事件应对
6%的患者中观察到&2级出血事件，其机制尚不清楚。
对需要抗血小板或抗凝治疗的患者中，要考虑依鲁替尼在的效益和风险。临床试验排除同步使用华法林的患者。
依鲁替尼在小外科手术前后应暂停3天，大外科手术前后应暂停7天。
依鲁替尼不应与法华林同时给予。
新发房颤的报告见于6%-9%的患者，与依鲁替尼用药相关。
考虑非华法林抗凝
考虑切换为替代治疗
不可药物控制的房颤复发者应该用idlalisib。
与依鲁替尼相关的高血压不常被作为停药的依据报道，应根据实际情况通过降压药物处理。尽在高血压不可控制时才应停用依鲁替尼。
套细胞淋巴瘤
一、诊断标准
（1） 诊断：
主要依据典型的组织形态学特征、B细胞免疫组化Cyclin D1核内阳性和（或）t（11；14）（q13；q34）异常。如因各种原因无法进行组织学检查，而肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或FISH检出t（11；14）（q13；q32）异常亦可诊断MCL。
如果组织形态学特征符合典型MCL表现，但Cyclin D1和t（11；14）（q13；q32）均阴性，则应该加做SOX11，如果SOX11阳性，在两位有经验的病理学家一致同意的情况下亦可诊断MCL。
（2）分型：
MCL诊断后应进行分型：
①经典型MCL，即呈侵袭性过程的MCL，占MCL的绝大部分。
②白血病样非淋巴结性MCL，即所谓惰性MCL
③ISMCN，指Cyclin D1阳性的B细胞局限于滤泡套区的内套层，并未达到MCL的诊断标准。ISMCN常常偶然被发现，有时与其他淋巴瘤共存，可呈播散性表现，但很少出现进展。
第②种分型临床较难诊断，评判可参考如下标准：
a．临床上惰性起病，白血病性表现，脾大而淋巴结不大；
b．生物学特点：非复杂核型，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变，无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11。
二、治疗前评估
治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：
1.病史和体格检查（特别是浅表淋巴结和肝脾大小）。
2.体能状态评分：ECOG。
3. B症状：盗汗、发热、体重减轻。
4.实验室检查：三大常规，肝肾功能，血LDH、β2-微球蛋白。
5.HBV、HIV检测。
6.病理检查：①淋巴结病理＋免疫组化；②骨髓活检＋免疫组化＋流式细胞术分析免疫表型；③染色体核型和FISH技术检测t（11；14）（q13；q32）。
7.影像学检查：①推荐全身PET-CT检查或颈、胸、全腹部增强CT检查；②胃肠道受累时进行胃肠内镜检测，Ⅰ～Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查；③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）检查；④心脏彩超（左室射血分数）或多门控探测（MUGA）扫描：考虑应用蒽环类方案化疗时。
推荐有条件的单位进行IGHV突变检测以及FISH检测TP53和MYC异常。
【CLL/SLL】
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞瘤
一、诊断标准
CLL达到以下3项标准可以诊断：
①外周血B淋巴细胞(CD19+细胞)计数≥5×109/L；B淋巴细胞&5×109/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。
②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。
③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白(sIg)、CD20及CD79b弱表达(dim)。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链(κ:λ&3:1或&0.3∶1)或&25％的B细胞sIg不表达。
SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊主要依赖病理组织学及免疫组化检查。
临床特征：
①淋巴结和(或)脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血B淋巴细胞&5×109/L。
CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Ann Arbor Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。
二、治疗前评估
治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：
1.病史（包括详细的既往病史和家族史）和体格检查（特别是淋巴结和脾脏大小，有无周围神经病表现）。
2.体能状态评分：如美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG评分）。
3.B症状：盗汗、发热、体重减轻。
4.血常规检查：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等。
5.血生化检测：肝肾功能、电解质（血钙）、LDH、β2微球蛋白等。
6.骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查。
7.常规染色体核型分析(CpG刺激)。
8.HBV检测。
9. 有条件的单位尽可能进行FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)，建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。
特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验(怀疑有溶血时必做)；超声心动图检查(拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时)；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。
华氏巨球蛋白血症
一、诊断标准
1.血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。
2.骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。
3.免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。
4.除外其他已知类型的淋巴瘤。
5.有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90％以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。
二、治疗前评估
血清当中IgM的含量，与基线比
①如果减少了≥25%，则为最小应答
②如果减少了≥50%，则为部分应答
③如果减少了≥90%，则为“很好部分应答（VGPR）”
④完全应答
全血计数、骨髓组织切片检测，还有CT。
2.评估时间：血清IgM和全血计数检测在前三个周期，每个周期（一个周期4周28天）开始之前都评估，然后是每三个周期评估一次。骨髓组织切片检查以及CT扫描（如果基线有髓外疾病的话）是在第6/12/24个周期进行，其后是每年一次。
本文参照NCCN指南MANT、CSLL WM/LPL部分
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