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药物动力学复习【PPT】
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生物药剂学与药物动力学习题
第二章 一、单选 1、 下列成分不是细胞膜组成成分的是 A、脂肪 B、蛋白质 C、磷脂 D、糖类 2、下列属于生理因素的是 A、物理化学性质 B、药物的剂型及给药方法 C、制剂处方及工艺 D、生理和病理条件差异 3、药物的主要吸收部位是 A、胃 B、小肠 C、大肠 D、均是 4、各类食物中， （）的胃排空速率最快 A、糖 B、蛋白质 C、脂肪 D、均一样 5、根据 Henders
on-Hasselbalch 方程式求出，碱性药物的 pKa-Ph= A、lg(Ci/Cu) B、lg(Ci*Cu) C、lg(Ci-Cu) D、lg(Ci+Cu) 6、下列（）可影响药物的溶出速率 A、粒子大小 B、多晶型 C、溶剂化物 D、均是 7、胞饮作用的特点 A、 有部位特异性 B、 无需载体 C、 不需要消耗机体能量 D、 逆浓度梯度转运 E、 无部位特异性 8、下列叙述错误的是 A、生物药剂学是研究药物在体内的吸收、分布与排泄的机制及过程的科学 B、大多数药物通过被动扩散方式透过生物膜 C、主动转运是一些生命必须的物质和有机酸、碱等弱电解质的离子型等，借助载体或酶促系统从低浓度区域向高 浓度区域转运的过程 D、被动扩散不需要载体参与 9、下列哪条不是被动扩散特征 A、不消耗能量 B、有部位特异性 C、由高浓度区域向低浓度区域转运 D、不需借助载体进行转运 10、下列哪条不是主动转运的特征 A、消耗能量 B、可与结构类似的物质发生竞争现象 C、由低浓度向高浓度转运 D、不需载体进行转运 11、下列哪条不是促进扩散的特征 A、不消耗能量 B、有结构特异性要求 C、由低浓度向高浓度转运 D、不需载体进行转运 12、关于胃肠道吸收下列哪些叙述是错误的 A、脂肪性食物能增加难溶药物的吸收 B、一些通过主动转运吸收的物质，饱腹服用吸收量增加 C、一些情况下，弱碱性食物在胃中容易吸收 D、当胃空速率增加时，多数药物吸收增快 13、影响药物胃肠道吸收的剂型因素不包括 A、药物在胃肠道中的稳定性 B、离子大小 C、多晶型 D、解离常数 14、影响药物胃肠道吸收的生理因素不包括 A、胃肠液成分和性质 B、胃肠道蠕动 C、循环系统 D、药物在胃肠道中的稳定性 15、一般认为在口服剂型中药物吸收速率的大致顺序 A、水溶液&混悬液&散剂&胶囊剂&片剂 B、水溶液&混悬液&胶囊剂& 散剂&片剂 C、水溶液&散剂&混悬液 &胶囊剂&片剂 D、混悬液&水溶液&胶囊剂& 散剂&片剂 16、对于同一药物，吸收最快的是 A、片剂 B、软膏剂 C、溶液剂 D、混悬剂 17、药物的溶出速率可用下列哪项表示 A、Noyes-Whitney 方程 B、Henderson-Hasselbalch 方程 C、Ficks 定律 D、Higuchi 方程 18、下列属于剂型因素的是 A、药物的剂型及给药方法 B、制剂处方及工艺 C、A、B 均是 D、A、B 均不是 19、可作为多肽类药物口服吸收部位是 A、十二指肠 B、盲肠 C、结肠 D、直肠 20、血流量可显著影响药物在（）的吸收速度 A、胃 B、小肠 C、大肠 D、均不是21、弱碱性药物奎宁的 pKa=8.4，在小肠中（pH=7.0）解离性和未解离型的比为 A、25/1 B、1/25 C、1 D、无法计算 22、多晶型中以（）有利于制剂的制备，因为其溶解度、稳定性较适宜 A、稳定性 B、亚稳定性 C、不稳定型 D、A、B、C 均不是 23、下列属于生理因素的是 A、种族差异 B、性别差异 C、遗传因素差异 D、均是 24、药物主动转运吸收的特异性部位是 A、小肠 B、盲肠 C、结肠 D、直肠 25、消化道分泌的 pH 一般能影响药物的（）吸收 A、被动扩散 B、主动转运 C、促进扩散 D、胞饮作用 26、在溶出为限速过程吸收中，溶解了的药物立即被吸收，即为（）状态 A、漏槽 B、动态平衡 C、均是 D、均不是 27、消化液中的（）能增加难溶性药物的溶解度，从而影响药物的吸收 A、胆盐 B、酶类 C、粘蛋白 D、糖 28、漏槽条件下，药物的溶出方程为 A、dC/dt=kSCs B、dC/dt= kS/Cs C、 dC/dt=k/SCs D、dC/dt=kCs 29、膜孔转运有利于（）药物的吸收 A、脂溶性大分子 B、水溶性小分子 C、水溶性大分子 D、带正电荷的蛋白质 30、在溶媒化合物中，药物的溶解度和溶解速度顺序为 A、水合物&有机溶媒化物&无水物 B、无水物&水合物&有机溶媒化物 C、有机溶媒化物&无水物&水合物 D、水合物&无水物&有机溶媒化物 31、淋巴系统对（）的吸收起着重要作用 A、脂溶性大分子 B、水溶性药物 C、大分子药物 D、小分子药物 32、弱酸性药物的溶出速率大小与 pH 大小的关系是 A、随 pH 增加而增加 B、随 pH 减少而增加 C、与 pH 无关 D、视具体情况而定 33、pH-配假说可用下面哪个方程描述 A、Ficks B、Noyes-Whitney C、Henderson-Hasselbalch D、Stocks 34、某有机酸类药物在小肠中吸收良好，主要因为 A、该药在肠道中的非解离性比例大 B、该药的脂溶性增加 C、肠蠕动快 D、小肠的有效面积大 35、用减少药物粒度的方法来改善吸收，仅在（）情况下有意义 A、吸收过程的机制为主动转运 B、溶出是吸收的限速过程 C、药物在碱性介质中较难溶解 D、药物对组织刺激性较大 36、如果药物溶出剂型比固定剂型好，则 A、固定剂型不崩解 B、说明溶液剂型是唯一实用的口服剂型 C、药物口服只受到溶出速度的限制 D、说明固定剂型没配置好 38、关于核黄素服用方法正确的是 A、核黄素是被动吸收，吸收部位是在胃部，应空腹服用 B、核黄素是主动转运，吸收部位在十二指肠，故应空腹服用，冰饮大量水以利于完全吸收 C、核黄素是主动转运，吸收部位在十二指肠，宜饭后服用，使药物缓慢通过吸收部位而吸收完全 D、核黄素是被动吸收，服用不拘形式 39、药物理化性质毒药物在胃肠道的吸收影响显著，下列叙述中错误的是 A、药物的溶出快有利于吸收 B、具有多晶型的药物，一般其亚稳定型有利于吸收 C、药物具有一定的脂溶性，有利于吸收，但脂溶性不可过大 D、酸性药物在胃酸条件下有利于吸收，碱性药物在小肠碱性条件下有利于药物的吸收 40、下列各种因素中除（）外，均能加快胃的排空 A、胃内容物渗透压降低 B、胃大部切除 C、胃内容物粘度降低 D、阿司匹林 41、红霉素的生物有效性可因下列那种因素而明显增加 A、缓释片 B、肠溶衣 C、薄膜包衣片 D、使用红霉素硬脂酸盐42、下列关于药物在胃肠道的吸收描述中哪个是错误的 A、胃肠道分为三个主要部分：胃、大肠和小肠，而小肠是药物吸收的最主要部位 B、胃肠道的 pH 值从胃到大肠逐渐上升，通常是：胃 pH1-3（空腹偏低，约为 1.2-1.8，进食后 pH 上升到 3） ，十二 指肠的 pH5-6，空肠 pH6-7，大肠 pH7-8 C、pH 影响被动扩散的吸收 D、主动转运很少受 pH 影响 43、根据药物生物药剂学分类系统以下哪项为 III 型药物 A、高的溶解度、低的通透性 B、低的溶解度、高的通透性 C、高的溶解度、高的通透性 D、低的溶解度、低的通透性 44、下列有关载体媒介转运的猫鼠正确的是 A、逆浓度梯度转运 B、不需要载体参与 C、需要消耗能量 D、转运速度与浓度呈线性关系 45、下列有关胃排空和胃排空速率的描述错误的是 A、胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空 B、胃空速率慢，药物在胃内停留时间延长、弱酸性药物的吸收会增加 C、固体食物的胃空速率慢于流体食物 D、药物如抗胆碱药阿托品会减慢胃排空速率 47、下列有关生物药剂学分类系统相关内容描述不恰当的是 A、生物药剂学分类系统根据药物溶解性和通透性的差异将药物分为四大类 B、I 型药物具有高通透性和高渗透性 C、III 型药物通透性是吸收的限速过程，与溶出速率没有相关性 D、剂量指数是描述水溶性药物的口服吸收参数，一般剂量指数越大，越有利于药物的吸收 答案：ADBAA DAABD DCEDA CACCA ABDAA AAABD CACDB EACED BEAED ED第四章 单项选择题 1、 药物与血浆蛋白结合的特点 A、结合型与游离型存在动态平衡 B、无竞争性 C、无饱和性 D、结合率取决于血液 pH 2、药物的表观分布容积是指 A、人体总体积 B、人体的体液总体积 C、游离药物量与血浓之比 D、体内药量与血浓之比 3、下列有关药物表观分布容积的叙述中，叙述正确的是 A、表观分布容积大，表明药物在血浆浓度小 B、表观分布容积表明药物在体内分布的实际容积 C、表观分布容积不可能超过体液量 D、表观分布容积的单位是 L/n 4、药物与蛋白结合后 A、能透过血管壁 B、能由肾小球滤过 C、能经肝代谢 D、不能透过胎盘屏障 5、以下错误的是 A、淋巴循环可使药物不经过肝而减少首过作用 B、乳剂有利于脂溶性药物通过淋巴循环吸收 C、都对 D、都不对 6、5-氟尿嘧啶不同乳剂给药后，转运进入淋巴的量依次为 A、W/O/W 型&W/O 型&O/W 型 B、W/O 型&W/O/W 型&O/W 型 C、O/W 型&W/O/W 型&W/O 型 D、W/O 型& O/W 型&W/O/W 型 7、体内细胞对微粒的作用及摄取主要有以下几种方式 A、胞饮、吸附、膜间作用、膜孔转运 B、膜孔转运、吸附、融合、内吞 C、膜孔转运、胞饮、内吞 D、膜间作用、吸附、融合、内吞 8、以下关于蛋白结合的叙述正确的是 A、蛋白结合率越高，由于竞争结合现象，容易引起不良反应 B、药物与蛋白结合是不可逆过程，有饱和和竞争结合现象 C、药物与蛋白结合后，可促进透过血脑屏障 D、蛋白结合率低的药物，由于竞争结合现象，容易引起不良反应 9、以下药物向中枢神经系统转运的叙述正确的是 A、药物的亲脂性，药物的脂溶性越高，向脑内转运越慢B、药物的亲脂性，药物的脂溶性越低， ，向脑内转运越慢 C、药物血浆蛋白结合率，结合率越高， ，越易向脑内转运 D、延长载药纳米粒在体内的循环时间， ，降低了药物向脑内转运的效率 答案：1、A 2、D 3、A 4、 、D 5、D 6、A 7、D8、A9、 、B第六章 单项选择题 1、药物在体内以原型不可逆消失的过程 药物在体内以原型不可逆消失的过程，该过程是 A、吸收 B、分布 C、代谢 代谢 D、排泄 2、药物排泄的主要器官 A、肝 B、肺 C、脾 D、肾 3、药物除了肾排泄以外的最主要的排泄途径是 药物除了肾排泄以外的最主要的排泄途径是 A、胆汁 B、汗腺 C、唾液腺 唾液腺 D、泪腺 4、可以用来测定肾小球滤过速度的药物是 可以用来测定肾小球滤过速度的药物是 A、青霉素 B、链霉素 C、菊粉 C D、葡萄糖 5、药物的脂溶性是影响下列哪一步骤的最重要因素 药物的脂溶性是影响下列哪一步骤的最重要因素 A、肾小球过滤 B、肾小管分泌 肾小管分泌 C 肾小管重吸收 D、尿量 6、酸化尿液可能对下列药物中的哪一种肾排泄不利 酸化尿液可能对下列药物中的哪一种肾排泄不利 A、水杨酸 B、葡萄糖 C、 、四环素 D、庆大霉素 7、一定时间内肾能使多少容积的血浆中该药物清除的能力被称为 一定时间内肾能使多少容积的血浆中该药物清除的能力被称为 A、肾排泄速度 B、肾清除率 D、肾清除力 D、肾小管分泌 8、分子量增加可能会促进下列过程中的哪一项 分子量增加可能会促进下列过程中的哪一项 A、肾小球过滤 B、胆汁排泄 C、重吸收 D、肾小管分泌 9、下列过程中哪一种过程一般不存在竞争性抑制 下列过程中哪一种过程一般不存在竞争性抑制 A、肾小球过滤 B、胆汁排泄 C、肾小管分泌 D、肾小管重吸收 10、在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉的现象被称为 在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉的现象被称为 A、肝的首过效应 B、肝代谢 C、肠肝循环 C D、胆汁排泄 11、下列药物中哪一种最有可能从肺排泄 下列药物中哪一种最有可能从肺排泄 A、乙醚 B、青霉素 C、磺胺嘧啶 磺胺嘧啶 D、二甲双胍 12、下列药物中哪一种最有可能从汗腺排泄 下列药物中哪一种最有可能从汗腺排泄 A、氯化钠 B、青霉素 C、 、链霉素 D、乙醚 选择 1、D 2、E 3、A 4、C C 5、C 5 6、A 7、B 8、B 9、A A 10、C 1011、A12、A第八章 单室模型 例 1 给某患者静脉注射一单室模型药物， ，剂量 1050 mg，测得不同时刻血药浓度数据如下 测得不同时刻血药浓度数据如下：试求该药的 k，t1/2，V，CL，AUC 以及 12 h 的血药浓度。 解： （1）作图法根据 lg C = ? k t + lg C ，以 lgC 对 t 作图，得一条直线2.3030（2）线性回归法 采用最小二乘法将有关数据列表计算如下： 采用最小二乘法将有关数据列表计算如下计算得回归方程： lg C = ?0.1355t + 2.176 其他参数求算与作图法相同 例2 某单室模型药物静注 20 mg，其消除半衰期为 3.5 h，表观分布容积为 50 L，问消除该药物注射剂量的 95% 需要 其消除半衰期为 问消除该药物注射剂量的 多少时间？10 h 时的血药浓度为多少？ ？例3 静注某单室模型药物 200 mg，测得血药初浓度为 测得血药初浓度为 的消除半衰期？ 解：20 mg/ml，6 h 后再次测定血药浓度为 12 mg/ml，试求该药给患者静脉注射后，定时收集尿液，测得累积尿药排泄量 Xu 如下，试求该药的 k， 测得累积尿药排泄量 例4 某单室模型药物 100mg 给患者静脉注射后 t1/2 及 ke 值。 t (h) Xu (mg) 0 0 1.0 4.02 2.0 7.77 3.0 11.26 6.0 20.41 12.0 33.88 24.0 48.63 36.0 55.05 48.0 57.84 60.0 59.06 72.0 59.58例 5 为lg某 药 物 静 脉 注 射 1000 mg 后 ， 定 时 收 集 尿 液 ， 已 知 平 均 尿 药 排 泄 速 度 与 中 点 时 间 的 关 系 ?X u ，已知该药属单室模型，分布容积 30 L，求该药的 t1/2，ke，CLr 以及 80?t= ? 0 .0299 t c + 0 .6211h 的累积尿药量。 解： 例 6 某一单室模型药物，生物半衰期为 5 h，静脉滴注达稳态血药浓度的 95%，需要多少时间？ 解：某患者体重 50 kg， 以每分钟 20 mg 的速度静脉滴注普鲁卡因， 问稳态血药浓度是多少？滴注经历 10 h 的 血药浓度是多少？（已知 t1/2 = 3.5 h，V = 2 L/kg） 解题思路及步骤： ① 分析都给了哪些参数？ ② 求哪些参数，对应哪些公式？ ， k 0 = 20 × 60 0 = 1200 ? kt mg / h ） （ 0 ③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？ ss V = 50 × 2 = 100 （ L ）例7k C = kVC =k (1 ? e kV)k =例80.693 t 1/2对某患者静脉滴注利多卡因， 已知 t1/2 = 1.9 h， = 100 L， V 若要使稳态血药浓度达到 3 mg/ml， 应取 k0 值 为多少？ 解题思路及步骤： 0 ① 分析都给了哪些参数？ ss ② 求哪些参数，对应哪些公式？ 0.693 ③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？ k 30 mg 速度给某患者静脉滴注，8 h 即停 = 例 9 某药物生物半衰期为 3.0 h，表观分布容积为 10 L，今以每小时 t 1/2 止滴注，问停药后 2 h 体内血药浓度是多少？ 解题思路及步骤： ① 分析都给了哪些参数？ ② 求哪些参数，对应哪些公式？ C=C0 + e-kt ③ 哪些参数没有直接给出，需要求算，对应哪些公式？C =k kVk0 = CsskVk=例10 给患者静脉注射某药 20 mg，同时以 20 mg/h 速度静脉滴注该药，问经过 4 h 体内血 药浓度多少？（已 知 V = 50 L，t1/2 = 40 h） 解：0.693 t1/2C=k0 (1 ? e ? kt ) kV例 11地西泮治疗癫痫发作所需血药浓度为 0.5-2.5 mg/ml，已知 V = 60 L，t1/2 = 55 h。今对一患者，先静脉注射 10 mg，半小时后，以每小时 10 mg 速度滴注，试问经 2.5 h 是否达到治疗所需浓度？解:例 12已知某单室模型药物口服后的生物利用度为 70%， = 0.8 h-1， = 0.07 h-1， = 10 L， ka k V 如口服剂量为 200 mg，试求服药后 3 h 的血药浓度是多少？如该药在体内的最低有效血药浓度为 8 mg/ml，问第二次服药 在什么时间比较合适？解： （1）k a FX 0 C= ( e ? kt ? e ? k a t ) V (k a ? k )（2）例 13已知大鼠口服蒿本酯的 ka = 1.905 h-1，k = 0.182 h-1 ，V = 4.25 L，F = 0.80，如口服剂量为 150 mg，试 计算 tmax、Cmax 及 AUC。t max2.303 k a lg = ka ? k kFX 0 FX 0 ? kt AUC = Cmax = e kV V4.0 25.78 8.0 29.78 12.0 26.63 18.0 19.40 24.0 13.26 36.0 5.88 48.0 2.56 72.0 0.49max例 14 t (h)口服单室模型药物 100 mg 后，测得各时间的血药浓度如下，试求该药的 k，t1/2 及 ka， t1/2(a)值。 0.5 5.36 1.0 9.95 2.0 17.18C (ug/ml)例 15口服某抗生素 250mg 后，实验数据如下表所示，试求该药的 k，t1/2 及尿药排泄百分数。 t (h) 1.0 4 2.0 5 3.0 5.6 6.0 16.86 10.0 14.4 15.0 10.5 24.0 8.1△Xu (mg)作业： 1、某药物静注 50mg，药时曲线为 求 k，t1/2，V ，AUC，CL，清除该药物注射剂量的 99％需要多少时间？ （式中：C 单位：mg/ml；t 单位：h） 2、某患者体重 50 kg，以每小时 150 mg 的速度静脉滴注某单室模型药物，已知 t1/2 = 1.9 h，V = 2 L/kg，问稳态 血药浓度是多少？达稳态血药浓度 95% 所需要的时间？持续滴注 10 h 的血药浓度和达坪分数？ 3、口服某单室模型药物 100 mg 后测得各时间的血药浓度如下，假定吸收分数 F = 1，试求该药物的 k，t1/2，ka， t1/2(a)，并求 tmax，Cmax， V ，AUC，CL。 t (h) C (mg/ml) 0.2 1.65 0.4 2.33 0.6 2.55 0.8 2.51 1.0 2.40 1.5 2.00 2.5 1.27 4.0 0.66 5.0 0.39lg C = ? 0 . 0739 t + 0 . 933例1第九章 多室模型 某二室模型药物静注 100mg，各时间血药浓度如下： t (h) 0.165 65.03 0.5 28.69 1.0 10.04 1.5 4.93 3.0 2.29 5.0 1.36 7.5 0.71 10.0 0.38C (mg/ml)求：α , β , t1 2(α ) , t1 2 ( β ) , A, B, k10 , k 21 , k12C0 , Vc, Vβ , AUC , CL解：1、末端四点 lgC-t 回归，截距求 B；斜率求 2、残数法截距求 A；斜率求 3、t1/2=0.693/kα,作业： 根据利眠宁的静注各参数，计算它的 K10,K12,K21 以及 Vc,静注剂量为 25mg。 单位：h，C 单位：mg/L） （tC = A ? e ?α t + B ? e ? β t第十章 重复给药 例 1 某抗菌药具有单室模型特征， 一患者静脉注射该药， 为 1000mg， 为 20L， Xo V t1/2 为 3h， 每隔 6h 给药一次。 请问：以该方案给药的体内最高血药浓度与最低血药浓度比值为多少？第二次静脉注射后第 3 小时的血药浓 度为多少？ 解例2已知某药物半衰期为 4h，静脉注射给药 100mg，测得初始血药浓度为 10μg/ml，若每隔 6h 给药一次，共 8 次，求末次给药后第 10h 的血药浓度？解： 代入数值后：Cn= C0C = 10(例21? e?8×0.693 ×6 41 ? e ? nk τ ? ? e ? kt 1 ? e ? kτ1.已知某抗生素具有单室模型特征，表观分布容积为 20L，半衰期为 3h，若每 6h 静脉注射给药一次，每次 剂量为 1000mg，达稳态血药浓度。 求：①稳态最大血药浓度? ②稳态最小血药浓度? ③达稳态时第 3h 的血药浓度？1? e0.693 ? ×6 4)e?0.693 ×10 4= 2.77(ug/ml)例3试求给药时间为 4 个半衰期时， 达坪分数是多少？要使体内药物浓度达到坪浓度的 99%， 需要多少个半衰期？例4已知某药物 k 为 0.2567h-1， 为 0.21L/kg， V 临床治疗采用间歇静脉滴注给药， 确定每次滴注 1h,要求 CSS max 为 6μg/ml, Css min 为 1 μg/ml ， ②若患者体重为 60kg，k0=？ 试求： ①给药间隔时间τ=？例6已知某药物的吸收速度常数为 0.8h-1,消除速度常数为 0.07h-1，若每天口服给药 4 次求服药两天后的达坪分数？例5 已知某口服药物具有单室模型特征，ka 为 1.0h-1，k 为 0.1h-1，V 为 30L，F 为 1，若每隔 8h 口服给药 0.5g，求第 7 次口服给药后 3h 的血药浓度是多少？例 7 某女患者体重为 81kg，口服盐酸四环素，每 8h 口服给药 250mg，服用 2 周。已知该药具有单室模型特征， F=75%，V=1.5L/kg，t1/2=10h，ka=0.9h-1。求：①达稳态后第 4h 的血药浓度；②稳态达峰时间；③稳态最大血药 浓度；④稳态最小血药浓度。例8已知某单室模型药物， 每次注射剂量为 0.3g， 半衰期为 9.5h， 表观分布容积为 115L， 最佳治疗浓度 1.6mg/ml， 试设计其给药时间间隔？例9已知普鲁卡因酰胺具有单室模型特征，口服胶囊剂的生物利用度为 85%，半衰期为 3.5h，表观分布容积为 2.0L/kg，若患者每 4h 口服给药一次，剂量为 7.45mg/kg 时，求平均稳态血药浓度是多少？解例 10 解：FX 0 0.85 × 7.45 = = 4(mg/L) 0.693 Vkτ 2 × ×4 3.5 1.已知某药物的半衰期为 6h，若每天静脉注射给药 2 次，试求该药物的蓄积系数 R？ C ss =R ==1 1 ? e 1?? k τ0 . 693×24第十一章 非线性药物动力学 例 1：一患者服用苯妥英，每天给药 150mg 的稳态血药浓度为 8.6mg/L，每天给药 300mg 达稳态后的血药浓度为 25.1mg/L。 求该患者的苯妥英的 Km 和 V’m 值。 如欲达到稳态血药浓度为 11.3mg/L 时， 每天服用多大剂量？ 解：Km =R2 ? R1 R1 R ? 2 Css1 Css 2R=V 'm ?C ss K m + C ss作业一 患者服用某药物， 每天给药 300mg 的稳态血药浓度为 8mg/L， 每天给药 350mg 达稳态后的血药浓度为 20mg/L。（1）求该患者服用该药的 Km 和 V’m 值；（2）如欲达到稳态血药浓度 15mg/L，每天服用多大剂量？ 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用例 1．某药物静注最低有效浓度为 10mg/ml，t1/2 为 8h，V 为 12L，每隔 8h 给药一次。①试拟定给药方案②若给药 间隔由原来的 8h 改为 4h，试计算其负荷剂量及维持剂量？例 2．已知某药物 ka 为 0.7h-1，k 为 0.08 h-1，若每次口服给药 0.25g，每日三次，求负荷剂量？例3已知普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度 F 为 0.85，t1/2 为 3.5h，V 为 2.0L/kg。 （1）若患者每 4h 给药一次，剂量为 7.45mg/kg 时，求平均稳态血药浓度。 （2）若保持 ss 为 6ug/ml，每 4h 给药一次，求给药剂量 X0 （3）若口服剂量 X0 为 500mg，体重为 76kg 的患者，要维持 ss 为 4ug/ml，求给药周期和负荷剂量CC例 4． 某成年患者，体重 60kg，口服氨茶碱片，已知 F=100%，ka=1.5h-1，V=30L，CL=0.05L/kg?h。该患者氨茶 碱有效血药浓度在 10-20ug/ml 范围。治疗理想浓度为 14ug/ml。该片现有 250mg 及 300mg 两种规格，应如何 设计该患者的给药方案？ 例5 已知某抗生素的 t1/2 为 3h， V 为 200ml/kg，有效治疗浓度为 5~15ug/ml，当血药浓度超过 20ug/ml 时，出 现毒副作用。请设计保持血药浓度在有效治疗浓度范围内的静脉注射给药方案。例 6． 已知某药物的 t1/2 为 7h，临床要求稳态最大血药浓度不超过 30ug/ml，稳态最小血药浓度不小于 15ug/ml， 该药口服后达峰浓度的时间为 2h，若每次口服 0.25g 的片剂，试计算合适的给药间隔时间。 解： ss max max ss minτ =t+1 C ? ln k C1、 某药物的生物利用度 F 为 0.8，k 为 0.1h-1，V 为 5L，该药临床最佳治疗血药浓度为 20ug/ml。今欲将该药若每 隔 8h 口服一次，长期服用，求每次服用的剂量。 2、卡那霉素的最小有效浓度为 10ug/ml，最大安全治疗浓度为 35ug/ml，t1/2 为 3h，某患者以 7.5mg/kg 的剂量静脉 注射该药后测得 C0=25ug/ml，试设计给药方案。本指南的目的是为下述问题提出建议：?&在何种情况下需要进行肾功能损害病人和透析病人的药代动力学研究?&肾功能损害病人药代动力学试验的设计和实施?&试验的数据分析、呈现以及结果的评估?&这些结果在SPC中的体现2．决定是否在肾功能损害病人进行药代动力学研究当肾脏损害可能会显著影响药物和/或其活性代谢产物的药代动力学，并且考虑到PK/PD关系，对这些病人可能需要进行剂量调整时，建议进行肾脏损害病人的药代动力学研究。因为严重肾脏损害可通过多种机制影响药物的药代动力学，所以，即使药物和/或其活性代谢产物主要是经代谢消除，也应考虑严重肾脏损害病人的药代动力学特点。这特别适用于治疗指数窄的药物。也要考虑评估透析对药代动力学的影响。这会在下面3.8部分（原文为2.8部分－译者注）进行进一步讨论。如
果没有进行肾脏损害病人的药代动力学研究，应提供合理的解释说明。在这种情况下，申请者应就肾脏损害对（母体药物，活性和“非活性”代谢产物的）药代动力
学的潜在影响进行讨论，并在SPC中体现相关信息（参见第5部分）（原文为第4部分－译者注）。缺乏资料可能会导致药物使用受限（警告或禁忌症）。若
可能需要对肾脏损害病人进行剂量调整，如果可能，应考虑在Ⅲ期临床试验前对这些病人进行药代动力学评估。这种情况下，在设计Ⅲ期试验方案时，肾脏损害对药
物药代动力学影响的资料是有价值的。为避免设计的纳入/排除标准较实际需要更局限，当可能时，还可以提供肾功能减低病人的适宜推荐剂量。3．试验设计在肾功能损害病人/受试者进行研究的主要目的，是确定药代动力学的变化是否达到一定程度，需要对有效性和安全性确证试验中建立的用药剂量进行调整。3.1& 试验人群在
试验中纳入与药物拟定使用情况相同的病人可能并不可行。可以接受的替代方法是纳入不同程度肾功能损害的志愿者。不管哪种情况，纳入试验受试者的肾脏损害程
度的范围较宽，检出和定性肾功能对药代动力学影响的能力增强。当没有应用简化试验设计（reduced study
design，见3.5部分）（原文为2.5部分－译者注）时，如果可行，试验应纳入包括肾功能重度损害至正常的受试者。为保证充分的代表性，从每个肾功
能组（表1）中招募的受试者数量应大致相当。如果已经获得关于轻度（或轻度和中度）肾脏损害病人的药代动力学的可靠资料，如来自Ⅲ期临床试验的群体药代动
力学分析，则不需在药代动力学试验中再包括该肾功能组（参见第3.6部分）（原文为2.6部分－译者注）。对于可能显著影响药物的药代动力学的各个因素，
各组的肾功能应具有可比性。根据特定药物的特性，这些因素可能是人口统计学因素，如年龄，性别、体重或其它因素。
建议设立试验内对照组。使用事先确定好的历史受试人群要有足够数量（可包括在肾功能不全试验开始后启动的研究），采用混杂变量如年龄、性别、体重和种族的模
型，例如ANCOVA模型可作为试验内对照组的替代方法。但是，对于这种方法，不能有影响结果的研究特异性因素，例如生物分析方法和研究条件。试验中应纳入足够数量的受试者，以检测出临床相关的药代动力学差异。该“临床相关”的差异应事先确定，并通过母体药物和/或其代谢产物的浓度－效应关系证明是合理的（参见第4部分）（原文为的3部分－译者注）。3.2 肾功能测定常通过测定肾小球滤过率（GFR）对肾功能进行评估。有很多外源性标记物用来测定GFR（如51铬-EDTA，99m锝-DTPA，碘酞酸盐，碘海醇），以
及内源性标记物用来估算GFR（如肌酐，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C）。在药代动力学研究中，建议使用已经建立的准确方法（如碘海醇清除率法）测定GFR，确
定肾功能。可以提供肾小球滤过和肾小管分泌功能损害的不同特点的其它肾功能测定方法，有助于理解肾脏损害对药代动力学影响的机制。在肾脏损害研究中，鼓励采用这些方法作为补充。3.3 药物的给予当药物及其活性代谢产物表现出线性和非时间依赖性的药代动力学特性时，单次给药试验就足够了。当已知药物和某种代谢产物为非线性或时间依赖的药代动力学时，则需要进行多次给药试验。在单次给药试验中，由于肾功能对峰浓度的影响一般不大，因此在大多数时候，可以给予试验中所有受试者相同的剂量，而不用考虑肾功能状况。在多次给药试验中，
对于肾功能下降者，为预防药物和/或代谢产物在体内蓄积达到不安全水平，可能需要降低剂量或减少给药频率。通常用药的持续时间应足够长，以达到稳态水平。
为促进达稳态，给予负荷剂量可能是适宜的，特别当肾脏损害受试者的消除半衰期显著延长时。3.4 样本收集和分析对血浆（或适当时为全
血，也可以是尿）样本中的母体药物和任何已知或可疑的活性代谢产物（具治疗作用或副作用）进行分析。肾脏损害病人中，通过肾脏排泄的代谢产物可发生蓄积。
同时，对于正常肾功能病人是相对无活性的代谢产物，如果发生大量蓄积，也可能达到活性/毒性水平。因此，也应考虑对这样的代谢产物进行评估。血浆样本和尿
样的采集频度和持续时间应足够，以准确评估母体药物和代谢产物的相关药代动力学参数。如果药物或代谢产物表现出相对较高的血浆蛋白结合，在药代动
力学方面则应对母体药物和活性代谢产物的非结合浓度以及总浓度进行描述和分析。当血浆蛋白结合表现为非浓度依赖时，在给药后测定一个或两个时间点的蛋白结
合率是足够的，然后通过非结合部分计算非结合暴露量。也可以选择测定透析前血浆（在透析病人进行透析前较短时间内采集血浆样本）在体外对血浆蛋白结合的影
响作用。如果没有发现透析前血浆的蛋白结合有变化，则不需在药代动力学试验中评估非结合暴露量。3.5 简化/阶段性试验设计例如，当申
请者想证实药代动力学的改变没有达到临床相关程度时，采用简化或阶段性试验设计可能较为适宜。在简化试验设计中，只纳入肾功能状况处于两个极端状态的受试
者（即，正常肾功能和严重肾功能损害的受试者）。如果结果显示肾功能的损害不会使药代动力学改变至临床相关程度，不必进行进一步的试验。如果研究结果不支
持上一结论，则需要对肾功能处于中间状态的组群（轻度和中度肾脏损害）进行研究（阶段性试验）。在这种情况下，应结合所有组别的结果进行后续的数据分析。
在简化试验设计中，对于可能显著影响药物的药代动力学的各个因素如年龄、性别和体重等，肾功能正常组和肾功能严重损害组的受试者应具有可比性。在阶段性试
验设计中，轻度和中度肾功能损害组与正常和重度肾功能损害组的受试者在这些特点上也应具可比性。3.6 群体药代动力学对参加Ⅱ/Ⅲ期临床试验的受试者进行群体药代动力学评价，可以用来评估肾脏功能对药物药代动力学的影响。由于在目标人群进行肾脏损害对药代动力学影响的评估，这一类评估方法是有价值的。如果在Ⅲ期临床试验之前已经进行了肾脏损害病人的药代动力学研究，其后的群体分析可用于确证特异性肾脏损害研究的结果。在其它情况下，当群体药代动力学研究是事先计划的，并且试验中纳入了足够数量的病人且代表的肾脏损害程度较为广泛，可以检测出相关的药代动力学差异，那么，
原则上，群体药代动力学试验的设计和分析用于代替特异性肾脏损害研究是可以接受的。当将要把群体药代动力学作为特异性肾脏损害试验的替代试验时，若母体药
物以及可能的活性/毒性代谢产物和/或非结合浓度水平很重要时，需要在群体研究中对它们进行分析评估。由于数据是观察到的，在不同肾功能程度的病人之间，
需考虑到可能的不平衡因素，如年龄、性别或体重影响。在这些病人中要获得GFR的测定数据有时候可能不太可行。即使不太准确，但可接受的替代方式是通过对
GFR的估算，在群体分析中确定肾脏功能情况，例如通过血清肌酐和人口统计学数据计算得到肌酐清除率来估计GFR，因为多数有轻度和中度肾脏损害病人都可
以被纳入进这些试验中来。&&
严重肾脏损害病人通常被排除在群体药代动力学试验之外，或数量很少。当出现这一情况时，应进行一单独的补充性试验评估严
重肾脏损害病人的药代动力学情况（如进行一个试验，比较评价严重肾脏损害病人与Ⅲ期临床试验人群肾功能情况受试者的药代动力学）。应使用两种途径得到的数
据对肾功能损害的影响进行总体评估。如果在群体分析中和肾脏损害研究中测定肾功能的方法不同，在对结果进行评估时须考虑这一点，特别是这些方法不能给出完
全可比的GFR时。3.7 药效学评估来自Ⅱ/Ⅲ期临床试验的剂量－反应关系资料的有用性可能有限，如，由于试验设计因素，在对观察到的
药代动力学的改变进行临床相关性解释的时候。因此，了解关于有效性和安全性的PK/PD关系对于提出适宜的推荐剂量是十分重要的。肾脏损害可以改变药效学
特点，而导致PK/PD关系的改变。在此情况下，关于肾脏损害时的PK/PD关系的信息，或肾功能对有关有效性和安全性的相关生物标记物的影响的信息，对
适当评定和建立推荐剂量可能都是十分重要的。因此，可能时，建议在肾脏损害病人的特异性药代动力学研究中包括对有关有效性或安全性的生物标记的评估。特别
是当已知其作用机制与肾功能相关时更为适用。3.8 透析透析可能显著改变药物的药代动力学特性。当相当部分药物或活性代谢产物被透析清除时，可能需要对剂量方案进行调整，例如在透析结束后给予补充剂量等。应当记住即使药物不是主要通过肾脏途径排除，也有可能被透析排除。对
于可能用于终末期肾病透析病人的药物，以及药物或活性代谢产物可能被透析排除，以至于可能需要在透析后给予补充剂量的药物，应考虑对透析和非透析状态都进
行药代动力学评估，以确定透析对于药物和潜在的活性代谢产物清除的影响大小。关注的主要问题是透析所造成的后果是否需要进行剂量方案的调整。试验的结果还
有益于深入了解透析对治疗药物过量的意义。对透析的药代动力学评估可以与肾脏损害研究的药代动力学研究整合在一起评估，如上所述，也可以单独实施一个试验
进行评估。在评估中常用的最重要的方法是间歇性血液透析，这是因为它是ESRD病人应用最普遍的方式。当药物可能用于其它透析方式的病人，且这些透析方法可显著影响药代动力学特点时，还应考虑对这些透析情况进行药代动力学试验，例如持续非卧床式腹膜透析。急
性肾衰的特重病人通常采用持续性血液滤过/血液透析方法进行治疗。将间歇性血液透析对药物药代动力学的影响作用直接外推至持续性血液滤过或血液透析可能是
困难的。但是，根据现有的数据（如间歇性血透，相似药物的数据，体外数据等），申请者可尝试为这些病人提供适宜的推荐剂量。如果没有进行透析病人的研究，申请者应就可能的透析对药代动力学的影响（考虑不同透析方式之间的区别）进行讨论，并在SPC中包括相关的信息（参见第5部分）（原文为第4部分－译者注）。如果有一种透析方法的影响的信息，应对该资料对其它透析情况的外推程度进行讨论。4．数据分析数据分析的主要目的确定肾脏损害病人是否需要进行剂量调整，如果需要，根据肾功能指标提出推荐剂量。数据分析包括：?&估算药代动力学参数?&评估肾功能与药代动力学参数之间的关系?&确定是否应当对肾功能损害病人进行剂量调整，并提出推荐剂量4.1 参数估算应
对血浆浓度数据（和尿排泄资料，若进行了尿样采集）进行分析，估计药物及其活性代谢产物的各种药代动力学参数。药代动力学参数包括母体药物和代谢产物的血
浆浓度曲线下面积（AUC），峰浓度（Cmax）和终末半衰期（t1/2）。对母体药物，还应包括表观清除率（CL/F）。在多次给药试验中，还要考虑谷
浓度（Cmin）和浓度波动。适当时（即当药物或代谢产物表现出相对较高的血浆蛋白结合时），这些参数应同时以非结合和总浓度来表示。如果收集了尿排泄数
据，应计算肾清除率（CLR）。作为剂量调整依据的核心，药代动力学参数的选择应考虑已知的浓度-效应和浓度-毒性关系（参见第4.3部分）（原文为
3.3部分－译者注）进行合理说明。4.2 数据表达数据可通过多种方式进行表达：?&图例说明肾功能和药代动力学参数的关系?&肾功能和药代动力学参数关系的模拟?&根据肾功能分类（正常，轻度、中度和重度肾脏损害以及终末期肾功能）对药代动力学参数进行统计描述（如均值，标准差，范围，中位数）图例说明应描述各个药代动力学参数与肾功能（例如GFR指标）作为连续变量的关系。这对于评估正常和肾功能降低时的可变性很重要，并且有助于确定进行剂量调整的临界水平。受到关注的药代动力学参数通常为CL/F，AUC，Cmax和Cmin，适当时，应以非结合浓度表示。可
建立数学模型以评估肾功能和药代动力学参数之间的关系。对于这个模型，预期的结果是可以通过给定的肾功能状况，准确预测药代动力学的情况。一般情况下，将
肾功能和药代动力学参数都设定为连续变量进行回归。一个常用的模型是关于GFR和药物CL/F或AUC之间的线性关系。如果有充分的数据相支持，也可以采
用其它模型（如更具机理性的模型）。报告的模拟结果包括选定模型中参数的估计，以及它们的准确度的大小（标准误或可信区间）。建议提供对预计误差的估计
（如在一定肾功能范围内预计药物及其活性代谢产物的AUC的可信范围）。&&
4.3 建立推荐剂量建立剂量推荐是为了降低人群中的整体变异
性，并保证病人接受的治疗是有效和安全的。需要考虑的因素包括药物预期的使用情况，肾脏损害时的药代动力学特点以及关于有效性和安全性的PK/PD关系。
根据现有的有效性和安全性的PK/PD关系的资料，应事先规定好目标标准（target
criteria），即当药代动力学如何变化时应进行剂量调整。应考虑有和没有肾脏损害病人之间可能存在的PK/PD关系的不同。目标标准应根据特定药物
的主要关注点（副作用或缺乏疗效）而确定。应提供关于目标标准选择的全面讨论和解释说明，并描述目标标准是如何确定的。研究结果包括肾功能与相应
药代动力学参数之间关系的图例说明和模型，可用来构建特异性的推荐剂量。重要的是剂量推荐应来自完整的一套数据资料，其中的肾功能是作为连续变量出现。此
外，还应考虑不同程度的肾功能情况下的药代动力学的变异性，以及在“正常”肾功能和肾功能降低两者之间的差异的可能不同。Ⅲ期临床试验确定了药物的疗效和
安全性，应通过与Ⅲ期临床试验受试人群肾功能相同的受试者进行比较，提出推荐的调整剂量。需要注意的是，当III期临床试验人群有肾功能减低时，如有轻度
肾脏损害的老年病人时，则不仅要对中度和重度肾脏损害病人，还要对正常肾功能的病人进行剂量调整的评估。在临床开发期间，根据肾脏损害研究的时间，在实施
和评估肾脏损害影响的试验的时候，III期临床试验中受试患者人群中肾功能状况的分布可能尚未知晓。即使可以根据在肾脏损害试验中获得的数据进行初步的关
于肾脏损害的推荐剂量，但最终的肾脏损害病人推荐剂量的评估和确定可能需等到III临床试验完成后才能进行。应根据试验数据来确定剂量调整的截止
界限，但不需要局限于试验中所采用的受试者纳入标准所规定的不同肾功能组别的限定。目的是保证绝大多数病人都能满足选定的目标标准的要求，例如，在“正
常”肾功能病人和肾功能损害病人中，通过剂量调整，使药物或活性代谢产物的药代动力学参数在相似的范围内。通常很难找到一个剂量方案可以使所有的药代动力
学参数（AUC，Cmax，Cmin，最低有效浓度以上的时间等）都在相似的范围。因此，正如前面提到的，重要的是考虑药物的特性，选择合理的参数和目标
标准。可应用模拟的方法确定在不同的肾脏损害程度的病人中能够达到上述目的的剂量和剂量间隔时间。大多数情况下，仅仅提供一种剂量降低方案的模拟结果是不
够的，而是应该对满足目标标准的几种剂量减低和用药频度降低的组合方式的相对优点进行讨论。尤其当已知关于有效性的药动学目标参数不同于与安全性最为相关
的参数时更为重要。另一种方式是通过药代动力学参数和人群中肾功能的分布情况来估计适当的临界值和剂量用法。当已有群体药代动力学研究资料，且已经确证肾
功能作为协变量影响药物的药代动力学特点时，可以采用这一方式。通过此方式，可以通过将与限定目标发生变异偏离的总危险性的最小化，而估算出最适宜的剂量
方案。当采用简化试验设计及采用等效方法时，可以通过统计分析证明不需进行剂量调整。为了能够说明严重肾脏损害没有影响，严重肾脏损害时的PK参数与对照组的比值的90％可信区间应在预先限定的范围内，而此预先限定的范围应根据前面讨论的目标标准的限定而设定。不论是否提出了特异性剂量降低的建议，仍需要提供推荐剂量下的稳态暴露量的模拟情况。模拟可包括浓度（总浓度，以及相关非结合浓度）随时间变化的图例说明，
同时也应显示在群体中的预期差异。还应提供相关的稳态药代动力学参数对应于肾功能的图例说明，其中应包括对变异性的适当评估。也要对其它消除途径
发生重大改变可能产生的后果给予关注。例如，当药物主要通过肾脏消除，而代谢只占药物消除的很小部分，对正常肾功能病人代谢途径的抑制可能不会成为一个问
题。但是，在严重肾功能损害的病人，代谢方式变成了主要的药物消除途径，例如合并用药等所产生的抑制作用可能会造成暴露量的大量增加。5．说明书事项SPC中的信息应遵从“申请人需知”2C版中的药物特性概述部分。特异性的剂量推荐应在4.2部分列出，并与5.2部分互为参考，同时，当相关时，在4.3和/或4.4中也要提及，即使不需要进行剂量调整，也应在4.2部分进行说明。当使用了肌酐清除率来估算肾功能时，应该在4.2部分阐明。根据药物特性的不同，缺少肾脏损害对药代动力学影响的资料，可能会写入禁忌症（4.3部分）或有关警告如严重肾脏损害（4.4部分）。有关肾脏损害对药代动力学影响的信息应在5.2部分的特殊人群
部分进行说明。信息应包括其对母体药物和代谢产物的影响作用，并且当相关时要包括对蛋白结合以及非结合暴露量的影响。同时，如果没有对肾脏损害病人的药代
动力学进行评估，也应在5.2部分进行说明。适当时，若得到确切证明，也可以在5.2部分包含肾脏损害对药物药代动力学影响不太可能达到临床相关程度的信息。&&
当发现肌酐清除率与某一相应药动学参数之间存在明确的关系时，可在5.2部分提供计算公式。5.2 部分的药物消除部分中，应包括关于母体药物和代谢产物的肾脏消除程度以及消除机制（如滤过和主动排泄的程度大小）的信息。
作者：王水强&&&来源：审评四部审评八室&
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