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你可能喜欢　　生物通报道& p53基因是人类一种重要的抑癌基因。由于p53可以阻止DNA损伤的细胞增殖及最终成为癌变细胞，因而被称为“基因组的卫士”。在超过50%的所有人类癌症类型中均发现有p53突变。
来自新加坡国立癌症中心(NCCS)的科学家们在对突变形式p53基因进行了长达5年的研究后，证实突变p53基因一直在阻碍癌症患者的治疗反应。相关研究发现发表在近期的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。
研究发现，突变p53基因对于癌症的显性负向效应（dominant-negative ，DN）影响了癌症治疗的结局。DN效应是指单拷贝的突变p53抑制共同存在于癌细胞中的，其他野生型p53拷贝的肿瘤抑制活性的现象。这有可能导致患者在接受治疗后反应不良或是肿瘤早期复发。
这些研究发现具有重要的意义，它表明通过生成针对某些常见热点p53点突变的选择性、特异性抑制分子，利用几种方法选择性抑制突变p53的DN效应，有望改善癌症治疗的结局。当前还没有任何药物或化合物能够减轻突变p53的DN效应。
为了了解p53 DN特性在调控急性治疗反应和长期肿瘤发生中所起的特异性作用，新加坡国立癌症中心细胞与分子研究部门主管、癌发生实验室课题领头人Kanaga Sabapathy教授领导研究小组，生成了可表达不同水平突变p53的遗传工程基因敲入（knock-in）小鼠，并利用它们开展了实验研究。研究结果表明，各种化疗药物和放疗引起了急性p53激活，随后出现了DN效应，由此影响了抗癌治疗。这是研究人员在经过5年的深入研究后获得的突破性发现。
研究发现：突变p53以细胞类型和剂量依赖性方式产生了DN效应，尤其是在急性p53激活p53水平增高之时。基于上述观察结果，研究人员正在致力生成针对常见热点p53点突变的特异性抑制剂。在携带野生型和突变p53等位基因的细胞中抑制突变p53表达，可以改善对化疗药物的反应。
在进一步的研究中，研究人员还质疑了突变p53获得新功能驱动癌症发生，将正常细胞转变为癌细胞的可能性。他们将表达两种不同p53突变形式（R172H突变和R246S突变）的基因工程小鼠品系的细胞进行了对比，证实只有前者显示功能获得（Gain of Function，GOF）。并非所有的遗传突变均能获得新功能，突变p53的功能获得显示出突变类型特异性，突显了不同类型p53突变特性存在差异性，由此表明在人类癌症中发现的突变其作用有可能有差异，因此需要在治疗前仔细进行评估。
由此研究人员得知，无论是通过DN效应或是GOF，突变p53的存在势必会对癌症治疗产生负面影响。Sabapathy教授说，该研究小组正在开展更多的研究，以确定在人类细胞中靶向突变p53而不影响野生型p53的可能性，从而为将来临床实验中测试对于癌症治疗反应的效应铺平道路。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Cell-type, Dose, and Mutation-type Specificity Dictate Mutant p53 Functions In Vivo
he specific roles of mutant p53's dominant-negative (DN) or gain-of-function (GOF) properties in regulating acute response and long-term tumorigenesis is unclear. Using knockin mouse strains expressing varying R246S mutant levels, we show that the DN effect on transactivation is universally observed after acute p53 activation, whereas the effect on cellular outcome is cell-type specific. Reducing mutant p53 levels abrogated the DN effect. Mutant p53's DN effect protected against radiation-induced death but did not accentuate tumorigenesis. Furthermore, the R246S mutant did not promote tumorigenesis compared to p53/ mice in various models, even when MDM2 is absent, unlike the R172H mutant. Together, these data demonstrate that mutant p53's DN property only affects acute responses, whereas GOF is not universal, being mutation-type specific.
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