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产品名称：复尔凯(R)一次性使用肠内营养输注器
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第一个不含DEHP的肠内营养输注器
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经欧盟严谨的毒理测试，并符合德国BFR，日本PVC卫生协会，以及FDA的标准，其优异的安全性使之成为食品包装、医疗器材、玩具等敏感软质PVC产品的第一选择。
- 无害化合物，完全无毒性
- 极少溶解于水，具有更低脂溶性
- 析出量极低改善皮肤用发泡和/或洗涤组合物的眼耐受度的新方法
专利名称改善皮肤用发泡和/或洗涤组合物的眼耐受度的新方法
技术领域本发明的主题是改善用于局部应用的组合物，特别是发泡和/或洗涤组合物的眼耐受度的新方法，具有改进的眼耐受度的新型浓缩物及其制备方法。本发明优选用在化妆品和皮肤化妆品(dermocosn^tique)领域中和皮肤药物和药物领域中，以及用在纺织工业领域中，例如用于处理合成或天然的和纺织或针织的织物纤维，或用在造纸工业领域中，例如用在卫生纸或家用纸的制造中。
背景技术呈香波或洗液形式的脸部和头发清洁制剂的开发要求具有良好眼耐受度的制剂。这种考量在婴儿和儿童用清洁制剂的开发中特别重要，但其也构成这些产品的成年使用者的要求。此外，对良好的眼耐受度的追求也延伸到所有的身体洗涤产品、淋浴凝胶和泡沫浴液。此外，这些制剂在使用时的发泡构成所需性能中的关键要素，因为使用者将其视为清洁效力的重要指征。在具有清洁用途的制剂的制备中使用几类表面活性剂阳离子型、阴离子型、两性或非离子型表面活性剂。阴离子型表面活性剂，例如包含硫酸盐的阴离子型表面活性剂因其良好的发泡性而构成常用的一类表面活性剂。但是，这些表面活性剂会造成不耐受性和/或刺激反应，特别是对眼睛和/或皮肤而言。为了降低这些现象的程度而非完全消除这些现象，优选使用烷基醚硫酸盐而非烷基硫酸盐。本身也部分令人满意的另一解决方案在于，将这些包含硫酸盐的表面活性剂与两性表面活性剂，如甜菜碱，例如kppic出售的Amonyl
380BA和Amonyl
675SB，与阳离子型表面活性剂，例如kppic以“Montaline
C40”为名出售的“椰油酰胺基丙基甜菜碱酰胺 MEA 氯化物(cocoamidopropyl betainamide MEA chloride)，，或 Cognis 以 Dehyquart ACA为名出售的十六烷基三甲基氯化铵(cetyltrimonium ammonium chloride)，或与蛋白质的酰化产物或氨基酸的酰化衍生物，如Ajinomoto以Acylglutamate
C12S为名出售的三乙醇胺椰油酰基谷氨酸酯组合。但是，经证实这些组合大多数在降低眼刺激方面相对无效，即使完全省略阴离子型表面活性剂以将它们替换成这些两性或阳离子型表面活性剂，这一问题仍然存在。用于改善清洁制剂的眼耐受度的另一解决方案在于，将包含硫酸盐的表面活性剂与乙氧基化非离子型表面活性剂组合。经过试验的实例是与乙氧基化失水山梨糖醇酯，如Seppic分别以Montanox 20和Montanox 60为名出售的聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯60，和如kppic以Montanox
MLS 80为名出售的PEG-80失水山梨糖醇醚月桂酸酯的组合，或与乙氧基化甘油酯的组合，如kppic以Oronal
LCG为名出售的组合物中合并的PEG-40甘油醚椰油酸酯和椰油基聚氧化烯醚硫酸酯钠盐(sodium coceth sulfate)。这类组合物尽管在乙氧基化非离子助表面活性剂的量以高比例使用并构成烷基醚硫酸盐/乙氧基化非离子助表面活性剂混合物的干物质的至少40%时能够有效降低眼刺激，但具有非常明显地降低用户使用过程中形成的泡沫量并在一些情况下有害地影响泡沫随时间的稳定性的后果。公开号为W003/094864的国际申请描述了包含月桂基醚硫酸钠和木糖醇与木糖醇基葡糖苷(xylityl glucoside)的混合物的淋浴凝胶。公开号为US
Al的美国专利申请公开了包含具有疏水链的丙烯酸系共聚物、多元醇聚烷氧基酯和阴离子型表面活性剂的对眼睛不是非常刺激的洗涤剂组合物。本发明人因此试图开发一种用于改善化妆品组合物、皮肤化妆品组合物、皮肤药物组合物或药物组合物的眼耐受度的新型解决方案。
为此，根据第一方面，本发明的主题是一种改进用于局部应用的组合物的眼耐受度的方法，其特征在于在所述组合物中掺入有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物R1-O-(G)x-H (I)其中χ代表1至5的十进制数，G代表还原糖的残基，且队代表式㈧的一价基团-CH2- (CHOH)n-CH2-OH (A)其中η是等于2、3或4的整数，或R1代表式⑶的一价基团-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B)其中m是等于1、2或3的整数。
具体实施例方式在如上所述的方法的定义中，术语“有效量”是指使通过所述方法获得的最终组合物具有小于5且优选小于或等于3的HET-CAM指数的量。在本文的实验部分的B部分中描述了测定这种指数的方法。根据如上所述的方法的具体形式，术语“有效量的式(I)化合物”是指最终组合物的0. 5重量％至10重量％的比例，非常特别为1重量％至5重量％。如上所述的方法的定义中所用的术语“用于局部应用的”是指所述组合物通过施加到皮肤、头发、头皮或黏膜上来使用，无论是直接施加(在化妆品组合物、皮肤化妆品组合物、皮肤药物组合物或药物组合物的情况下)还是间接施加(例如在织物或纸质擦拭物形式的身体卫生产品或要与皮肤或黏膜接触的卫生用品的情况下)。在如上所述的方法中所用的化合物的式(I)的定义中，术语“还原糖”是指在其结构中没有表现出在异头碳和缩醛基团的氧原子之间建立的糖苷键的糖衍生物，例如参考文献"Biochemistry"，Daniel Voet/Judith G. Voet，第 250 页，John Wiley & Sons，1990中所述的那样。该低聚结构(G)x可以以任何异构形式(涉及旋光异构、几何异构或位置异构)提供；其也可以代表异构体的混合物。在如上所述的式(I)中，R1-O-基团经由糖残基的异头碳键合到G上，例如以形成缩醛官能团。根据如上所述的方法的另一具体方面，在式(I)中，G代表选自葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、艾杜糖、古洛糖、半乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、麦芽三糖、乳糖、纤维素二糖、甘露糖、核糖、木糖、阿拉伯糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡聚糖或塔罗糖(tallose)的还原糖的残基。根据如上所述的该方法的另一具体方面，在式(I)中，G代表选自葡萄糖、木糖或阿拉伯糖的还原糖的残基。根据本发明的一个具体方面，本发明的主题是如上所述的方法，其中用于局部应用的组合物包含至少一种发泡和/或洗涤表面活性剂。术语“发泡和/或洗涤表面活性剂”是指本应用领域中常用的局部可接受的阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂。在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的阴离子型表面活性剂中，特别提到下列化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、胺盐或氨基醇盐烷基醚硫酸盐、烷基硫酸盐、烷基酰氨基醚硫酸盐、烷基芳基聚醚硫酸盐、单甘油酯硫酸盐、α -烯烃磺酸盐、链烷烃磺酸盐、烷基磷酸盐、烷基醚磷酸盐、烷基磺酸盐、烷基酰胺磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基羧酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基醚磺基琥珀酸盐、烷基酰胺磺基琥珀酸盐、烷基磺基乙酸盐、烷基肌氨酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、N-酰基牛磺酸盐或酰基乳酸盐(acyllactylate)。在阴离子型表面活性剂中，也可以提到脂氨基酸、脂蛋白、脂酰肽、脂蛋白衍生物、蛋白质衍生物、脂肪酸的盐或任选被氢化的椰子油的酸的盐。在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的两性表面活性剂中，特别提到烷基甜菜碱、烷基酰氨基甜菜碱、磺基甜菜碱(sultaine)、烷基酰氨基烷基磺基甜菜碱、咪唑啉衍生物、磷酰甜菜碱、两性聚乙酸盐和两性丙酸盐。在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的阳离子型表面活性剂中，特别提到季铵衍生物。在可以与这些化合物和与这些浓缩物组合使用的非离子型表面活性剂中，特别提到烷基聚糖苷、蓖麻油衍生物、聚山梨酸酯、椰油酰胺、N-烷基胺或氧化胺。作为阴离子型表面活性剂的上述发泡和/或洗涤表面活性剂更特别包括式(II)化合物或式(II)化合物的混合物[R2-O- (CH2-CH2-O) p-S03] rX (II)其中R2代表包含6至22个碳原子的饱和或不饱和和直链或支链的脂族烃基，ρ代表1至10，优选2至4的十进制数，r是等于1或2的整数，和X代表碱金属阳离子或碱土金属阳离子、铵离子、(羟乙基)铵离子、三(羟乙基)铵离子。
在如上所述的式(II)中，X代表例如钠或镁或铵离子。根据如上所述的方法的另一具体方面，所述用于局部应用的组合物中存在的式(I)化合物与发泡和/或洗涤表面活性剂的重量比为1/10至10/1，更特别为1/10至1/1。根据第二方面，本发明的主题是一种浓缩物，每100%其重量包含-8重量％至90重量％的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物R1-O-(G)x-H (I)其中χ代表1至5的十进制数，G代表还原糖的残基，且R1代表式(A)的一价基团-CH2- (CHOH)n-CH2-OH (A)其中η是等于2、3或4的整数，或R1代表式⑶的一价基团-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B)其中m是等于1、2或3的整数；-2重量％至99重量％的式(II)化合物或式(II)化合物的混合物[&-0-(CH2-CH2-O)p-SOJrX (II)其中R2代表包含6至22个碳原子的饱和或不饱和和直链或支链的脂族烃基，ρ代表1至10，优选2至4的十进制数，r是等于1或2的整数，且X代表碱金属阳离子或碱土金属阳离子、铵离子、(羟乙基)铵离子或三(羟乙基)铵离子；和-0重量％至80重量％的局部可接受的溶剂。术语“局部可接受的溶剂”在本发明中是指本领域技术人员已知的可以施加到人和/或动物皮肤上、施加到头皮上和施加到黏膜上的溶剂。该局部可接受的溶剂特别选自如下组中的一种或多种组分水、二醇、多元醇、醇、烷氧基化多元醇和二醇醚；更特别选自如下组中的一种或多种组分水、乙醇、异丙醇、丁二醇、己二醇、辛酰二醇或1，2-辛二醇、戊二醇或1，2_戊二醇、乙基己基甘油或辛氧基甘油、甘油、双甘油、三甘油、赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、丁基二甘醇、分子量为200克/摩尔至8000克/摩尔的聚乙二醇、单丙二醇、二丙二醇和2-甲基-1，3-丙二醇。有利地，上述局部可接受的溶剂选自水和选自由木糖醇、赤藓醇、山梨糖醇、甘油和双甘油构成的多元醇组中的一种或多种组分。式(I)化合物或式(I)化合物的混合物、式(II)化合物和局部可接受的溶剂可以分开地或以浓缩物形式掺入用于局部应用的化妆品组合物中，该浓缩物是本发明的主题。此外，根据一种或多种制备式(I)化合物或式(I)化合物的混合物的途径，其包括使还原糖G与式(Al)和/或式(Bi)的多元醇反应HO-CH2- (CHOH)n-CH2-OH (Al)其中η是等于2、3或4的整数，
HO-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (Bi)其中m是等于1、2或3的整数，当多元醇选自一种或多种如上所述的组分时，未反应的多元醇的量可以构成局部可接受的溶剂的部分或全部。在这种情况下，式(I)化合物或式(I)化合物的混合物和局部可接受的溶剂同时掺入用于局部应用的化妆品组合物中且式(II)化合物可以在后继阶段中掺入。根据如上所述的浓缩物的具体形式，在式(I)中，G代表选自葡萄糖、木糖和阿拉伯糖的还原糖的残基。根据如上所述的浓缩物的另一具体形式，在式(II)中，R2代表包含8至18个碳原子的饱和脂族烃基。根据如上所述的浓缩物的另一具体形式，其每100%其重量包含8重量％至50重量％的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物，10重量％至95重量％的式(II)化合物或式(II)化合物的混合物，和0至80重量％的局部可接受的溶剂。作为本发明的主题的浓缩物可以通过各种途径获得。第一合成涂径句,括，在第一阶段(a)中，将式⑴化合物或式⑴化合物的混合物和式(II)化合物或式(II)化合物的混合物依照受控重量比率引入反应器并在能够确保混合物的均勻性的温度，优选20°c至90°C下对该混合物施以有效机械搅拌。如果必要，第二阶段(b)包括将如上所述的局部可接受的溶剂引入阶段(a)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获得均勻浓缩物。本发明的浓缩物的第二合成涂径包括，在第一阶段(al)中，通过将还原糖和式 (Al)或(Bi)的多元醇(如赤藓醇、木糖醇、甘油、双甘油、三甘油或山梨糖醇)根据受控化学计量比引入反应器并在酸催化体系存在下在预定温度和部分真空条件下使该混合物进行缩醛化反应来合成式(I)化合物或式(I)化合物的混合物。该酸催化体系的组分通常选自硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、次磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸和酸性离子交换树脂。 通常，缩醛化反应在70至130°C的温度和300至20毫巴的真空下进行。在第二阶段(bl) 中，经由能够获得均勻浓缩物的搅拌系统将式(II)化合物或式(II)化合物的混合物与阶段(al)中获得的反应产物混合。如果必要，第三阶段(Cl)包括将如上所述的局部可接受的溶剂引入阶段(bl)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获得均勻浓缩物。第三合成途径包括在第一阶段(a2)中，在酸催化体系存在下在70°C至130°C的温度和部分真空下将式(Al)或(Bi)的多元醇脱水，同时去除在多元醇经受的分子内重排过程中生成的水；然后在第二阶段( )中，通过将还原糖分散在反应介质中和通过使后者保持在80°C至130°C的温度和部分真空下，将由此获得的脱水多元醇缩醛化。该第三合成途径中所用的酸催化体系可以与对第二途径所述的相同。如果必要，第三阶段(c2)包括将如上所述的局部可接受的溶剂引入阶段(b2)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获得均勻浓缩物。通过缩酵转移反应的第四合成涂径包括在第一阶段(M)中，在酸催化体系存在下在90°C至105°C的温度和部分真空下通过丁醇和葡萄糖之间的反应制备丁基葡糖苷，同时去除反应过程中形成的水，所用酸催化体系可以与对前述合成途径提到的相同；在第二阶段(b!3)中，将式(Al)或(Bi)的多元醇添加到由此获得的反应介质中，其中通过真空蒸馏去除残余丁醇、在缩醛转移反应过程中生成的丁醇和在所述多元醇的分子内重排过程中可能生成的水；和如果必要，第三阶段(c3)包括将如上所述的局部可接受的溶剂引入阶段 (b3)中获得的混合物中，并继续搅拌直至获得均勻浓缩物。根据第三方面，本发明的主题是式(I)化合物、式(I)化合物的混合物或如上所述的浓缩物在改善用于局部应用的化妆品组合物、皮肤化妆品组合物、皮肤药物组合物或药物组合物的眼耐受度中的用途。式(I)化合物、式(I)化合物的混合物和如上所述的浓缩物可以掺入任何类型的用于局部应用的化妆品组合物、皮肤化妆品组合物、皮肤药物组合物或药物组合物中或要与皮肤接触的任何类型的载体(纸、擦拭物、织物、经皮用具等)中。掺有有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物并任选包含一种或多种发泡和/或洗涤表面活性剂或如上所述的浓缩物的用于局部应用的化妆品组合物可以无差别地施加到皮肤上、头发上、头皮上或黏膜上并特别以溶液、乳液或油包水(W/0)或水包油(0/W)型微乳液、水/油/包(W/0/ W)或油/水/油(0/W/0)型多重乳液、凝胶、肥皂、香膏、水分散体、固体条(solid stick)、 油膏、乳霜、泡沫或气溶胶形式或以无水形式(如粉末)提供。这些组合物可用作清洁乳或卸妆乳、用作清洁液或卸妆液、用作面部或身体的发泡凝胶、用作香波或护发素、或用作泡沫浴液。通常，除了可任选存在于其中的发泡和/或洗涤表面活性剂外，这些组合物还包含在用于局部应用的制剂、特别是化妆品制剂、皮肤化妆品制剂、药物制剂或皮肤药物制剂的领域中常用的赋形剂和/或活性成分，增稠剂、胶凝剂、稳定剂、成膜化合物、溶剂和共溶剂、水溶助长剂、增塑剂、脂肪物质、油、乳化剂和共乳化剂、遮光剂、珠光剂、富脂剂、多价螯合齐 、螯合齐 、抗氧化齐 、芳香剂、防腐剂、调节剂、用于漂白毛发和皮肤的增白剂、用于对皮肤或头发提供治疗作用的活性成分、防晒剂、无机填料或颜料、提供视觉效果或用于包封活性成分的粒子、去角质(exfoliant)粒子、结构剂(texturizing agent)、荧光增白剂或驱虫剂。作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的增稠和/或胶凝聚合物的实例，可以提到-以Carbopol 、Ultrez
10、Pemulen
TRU Pemulen
TR2、Simulgel
EG、 Simulgel
EPG, Luvigel
EM, Salcare
SC91, Salcare
SC92, Salcare
SC95, Sal care
SC96、Flocare
ET100、Flocare
ET58、Hispagel 、S 印 igel
305、S 印 igel
501、Sepigel
502、Simulgel
NS、Simulgel
800、Simulgel
A、Sepiplus
250、 Sepiplus 265, Sepiplus
400、Sepinov
EMT 10、Novemer
ECU Aristoflex
AVC, Aristoflex
HBM、Rapitix
A60、Rapitix
A100,Cosmedia SP 和 Stabileze
06 为名出售的丙烯酸的或丙烯酸衍生物的均聚物或共聚物、丙烯酰胺的均聚物或共聚物、丙烯酰胺衍生物的均聚物或共聚物、丙烯酰氨基甲基丙磺酸的，乙烯基单体的和/或丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物的均聚物或共聚物；-植物或生物合成来源的水胶体，例如黄原胶、刺梧桐树胶、角叉酸酯 (carrageenate)、藻酸盐或半乳甘露聚糖；-硅酸盐；纤维素及其衍生物；淀粉及其亲水衍生物；聚氨酯。
作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的增稠和/或胶凝表面活性剂的实例，可以提到-任选烷氧基化的烷基聚糖苷的脂肪酸酯，非常特别为甲基聚糖苷的乙氧基化酯， 如分别以Glucamate
LT和Glumate
D0E120为名出售的PEG 120甲基葡糖醚三油酸酯和 PEG 120甲基葡糖醚二油酸酯；-烷氧基化脂肪酸酯，如以Crothix DS53为名出售的PEG 150季戊四醇醚四硬脂酸酯，或以Antil
141为名出售的PEG 55丙二醇醚油酸酯；-包含脂肪链的聚亚烷基二醇氨基甲酸酯，如以Elfacos T211为名出售的PPG 14月桂基聚氧乙烯醚异佛尔基二氨基甲酸酯，或以Elfacos
GT2125为名出售的PPG 14棕榈基聚氧乙烯60醚己基二氨基甲酸酯。作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的乳化剂的实例，可以提到-脂肪酸、乙氧基化脂肪酸、山梨糖醇脂肪酸酯、乙氧基化脂肪酸酯、聚山梨酸酯、 聚甘油酯、乙氧基化脂肪醇、蔗糖酯、烷基聚糖苷、硫酸化和磷酸化脂肪醇、或烷基聚糖苷和脂肪醇的混合物，如法国专利申请2
734 496,2 756 195,2 762 317,2 784 680,2 784 904,2 791 565,2 790 977,2 807 435,2 804 432,2 830 774 和 2 830 445 中所述的那些，选自烷基聚糖苷的乳化表面活性剂的组合，烷基聚糖苷和脂肪醇的组合，和聚甘油的酯或聚二醇的酯或多元醇的酯，如法国专利申请2 852 257, 820 316 和2 852 258中所用的聚二醇或聚甘油的聚羟基硬脂酸酯。作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的遮光剂和/或珠光剂的实例， 可以提到钠或镁的棕榈酸盐或硬脂酸盐或羟基硬脂酸盐、乙二醇或聚乙二醇的单硬脂酸酯或二硬脂酸酯、脂肪醇、苯乙烯均聚物和共聚物，如kppic以Montopol
OPl为名出售的苯乙烯/丙烯酸酯共聚物。作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的油的实例，可以提到-矿物油，如液体石蜡、液体石油膏、异链烷烃或矿物白油；-动物来源的油，如角鲨烯或角鲨烷；-植物油，如植物角鲨烷、甜杏仁油、椰子油、蓖麻油、霍霍巴油、橄榄油、菜籽油、花生油、葵花油、麦胚油、玉米油、大豆油、棉籽油、苜蓿油、罂粟油、南瓜籽油、月见草油、小米油、大麦油、黑麦油、红花油、烛果油、西番莲油、榛子油、棕榈油、牛油树脂、杏仁油、琼崖海棠油(calophyllum oil)、大蒜芥籽油、鳄梨油、金盏花油或来自花或蔬菜的油；-乙氧基化植物油；-合成油，如脂肪酸的酯，如肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸丙酯、豆蔻酸鲸蜡酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸十六烷基酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油酸十二烷基酯、月桂酸己酯、二辛酸丙二醇酯，衍生自羊毛脂酸的酯，如羊毛脂酸异丙酯或羊毛脂酸异鲸蜡酯，甘油单脂肪酸酯、二酯和三酯，如三庚酸甘油酯，苯甲酸烷基酯，氢化油，聚(α -烯烃)，聚烯烃，如聚异丁烯，合成异烷烃，如异十六烷或异十二烷，全氟化油，和-硅油，如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、胺改性的聚硅氧烷、脂肪酸改性的聚硅氧烷、醇改性的聚硅氧烷、脂肪醇和酸改性的聚硅氧烷、聚醚基团改性的聚硅氧烷、改性环氧聚硅氧烷、氟化基团改性的聚硅氧烷、环状聚硅氧烷和烷基改性的聚硅氧烷。作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的其它脂肪物质的实例，可以提到脂肪醇或脂肪酸；蜡，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、小冠巴西棕蜡、日本蜡、软木纤维蜡、甘蔗蜡、石蜡、褐煤蜡、微晶蜡或羊毛脂蜡；地蜡；聚乙烯蜡；硅蜡；植物蜡；在环境温度下为固体的脂肪醇和脂肪酸；在环境温度下为固体的甘油酯。作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的活性成分的实例，可以提到具有美白或祛斑作用、保湿作用、紧致作用、镇静或放松作用、抗炎作用、瘦身作用、脂肪分解作用、排水作用、排毒作用、供能作用、防缩(decontracting)作用、刺激作用、软化作用、神经调节作用、保护作用、净化作用、皮脂调节作用、抗脱发作用、抗老化作用、紧致、重构、自由基清除或抗氧化作用的化合物；此类活性成分是例如kpiwhiteTMMSH、熊果苷、曲酸、氢醌、鞣花酸、维生素C及其衍生物、Stay C、抗坏血酸磷酸镁及其衍生物、抗坏血酸葡糖苷、 植酸、水果酸、白藜芦醇(rucinol)或间苯二酚、壬二酸、硫辛酸、Vegewhite , Gatilune , Synerlight , Biowhite 、Phytolight 、Dermalight 、Clariskin 、Melaslow 、 Dermawhite , Ethioline、Melarest 、Gigawhite 、Albatine 、Lumiskin 、多酚提取物、 葡萄提取物、松树提取物、葡萄酒提取物、橄榄提取物、池塘提取物(pond extracts)、N-酰化蛋白质、N-酰化肽，如Matrixil ，N-酰化氨基酸、N-酰化蛋白质的部分水解产物、氨基酸、肽、蛋白质完全水解产物、多元醇(例如甘油或丁二醇)、乳衍生物、或构成NMF(天然保湿因子)组合物的各种组分，例如脲、吡咯烷酮羧酸或这种酸的衍生物、氨基酸、无机盐、葡糖胺、甘草次酸、α-红没药醇、糖或糖衍生物、多糖或其衍生物、羟基酸，例如乳酸、维生素、 维生素衍生物，例如维生素Α、维生素E及其衍生物、微量元素、岩石或石头提取物、酶、辅酶，如辅酶Q10、激素或“类激素”物质，如Wiyto Age ,大豆提取物，例如Raffermine ，小麦提取物，例如Tensine 或Gliadine ，植物提取物，如富含鞣酸的植物提取物、富含异黄酮的植物提取物或富含萜烯的植物提取物、淡水或海水藻类提取物、统称的海洋提取物，如珊瑚提取物、精蜡(essential waxes)、细菌提取物、矿物，如Givobio 范围、钙衍生物、镁衍生物、铜衍生物、钴衍生物、锌衍生物、锂衍生物或锰衍生物、银盐或金盐、统称的脂质、如神经酰胺或磷脂之类的脂质，具有瘦身或脂肪分解作用的活性成分，如咖啡因或其衍生物、 钙及其衍生物、Lipaslim ，改善皮肤内毛细循环的活性成分，例如veinotonic剂，排水活性成分，减轻充血的活性成分，如银杏、常春藤、欧洲七叶树(common horse chestnut)、竹子、假叶树(ruscus)、假叶树(butcher’ s broom)、积雪草、墨角藻、迷迭香或鼠尾草，在油性皮肤上具有抗微生物活性或净化作用的活性成分，例如Lipacide
C8G、Lipacide
UG、 Sepicontrol
A5、铜衍生物或锌衍生物、Octopirox 或knsiva
SC50，具有供能或刺激性能的活性成分，如kpitonic
M3或Wiysiogenyl 、泛醇及其衍生物，如kpicap
MP,抗老化活性成分，如 Sepilift
DPHP、Lipacide
PVB, S印ivinol 、Sepivital , Manoliva
或 Phyto-Age ，保湿活性成分，如 kpicalm
S,Sepicalm
VG 和 Lipacide
DPHP，用于对抗光老化的活性成分、保护真皮表皮连接完整性的活性成分、提高细胞外基质成分合成的活性成分，例如胶原、弹性蛋白、糖胺聚糖、在化学细胞通讯中起有利作用的活性成分，如细胞因子，如细胞活素类，或在物理细胞通讯中起有利作用的活性剂，如整联蛋白，在皮肤上产生“加热”感觉的活性成分，如皮肤毛细循环活化剂(例如烟酸酯(nicotinate))或在皮肤上产生“清新”感觉的产品(例如薄荷醇及衍生物)。作为本发明主题的方法所用的组合物中任选存在的防晒剂的实例，可以提到修正的Cosmetic Directive 76/768/EEC，附录VII中出现的所有那些。
下列实施例说明本发明，但不限制本发明。A)式(I)化合物或式(I)化合物的混合物以及本发明的浓缩物的制备实施例1 木糖醇基葡糖苷/月桂基醚(2. 2E0)硫酸钠/木糖醇的浓缩物1的制备a)-将703.0克木糖醇引入配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体的护套玻璃反应器中。木糖醇在135°C下熔融并将由此获得的粘稠糊冷却至115°C。随后将葡萄糖逐渐添加到反应介质中以实现其均勻分散。向由此获得的混合物中加入由1. 29克96%硫酸构成的酸催化体系。将反应介质置于90毫巴至45毫巴的部分真空下并在100°C _105°C的温度下保持 4小时30分钟，同时使用蒸馏装置去除生成的水。随后将反应介质冷却到95°C -100°C并通过添加5克30%氢氧化钠来中和以使该混合物的溶液的PH值达到5. 0。由此获得的中间混合物的特征如下外观(目测)在环境温度下为橙色蜡；ρΗ1%溶液5.0;残余木糖醇55.8% ；残余葡萄糖&1%;木糖醇基葡糖苷37. 2%b)_将15. 86克如上获得的中间混合物和383. 15克观％月桂基醚(2. 2E0)硫酸钠水溶液在配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体的护套玻璃反应器中在50°C下混合。获得均勻混合物后，对于100%固含量，所得浓缩物1的重量组成如下月桂基醚(2· 2E0)硫酸钠=70 %木糖醇基葡糖苷=12%木糖醇=18%从a)部分中获得的相同中间混合物开始并使用适当重量比例的观％月桂基醚(2.2E0)硫酸钠水溶液，获得分别包含60重量％和50重量％ (以干重计)月桂基醚 (2. 2E0)硫酸钠的浓缩物Ia和lb。这些浓缩物的重量组成描述在下表1中。^MM 2 双甘油/ M^gff (2. 2E0)硫Il钠/双甘油的浓勿2的泡丨备a)_将645.0克双甘油引入配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体的护套玻璃反应器中。使该双甘油达到大约100°c。然后将139. 9克葡萄糖逐渐添加到反应介质中以实现其均勻分散。向由此获得的混合物中加入由0. 97克98%硫酸构成的酸催化体系。将反应介质置于30毫巴的部分真空下并在100°C -105°C的温度下保持4小时00 分钟，同时使用蒸馏装置去除生成的水。随后将反应介质冷却到95°C _100°C并通过添加30%氢氧化钠来中和以使该混合物的溶液的PH值达到大约7. 0。
由此获得的中间混合物的特征如下外观(目测)澄清液体；ρΗ1%溶液6.8;残余双甘油67. 2% ；残余葡萄糖&1%;双甘油基葡糖苷24. 7%b)_将20. 0克如上获得的中间混合物和166. 7克观％月桂基醚(2. 2E0)硫酸钠水溶液在配有有效搅拌器、在护套内循环的热交换流体的护套玻璃反应器中在50°C下混合。 获得均勻混合物后，对于100%固含量，所得浓缩物2的重量组成如下月桂基醚(2. 2E0)硫酸钠=70 %双甘油基葡糖苷=8%双甘油=22%从阶段a)中获得的相同中间混合物开始并使用合适重量比例的观％月桂基醚(2.2E0)硫酸钠水溶液，获得分别包含60重量％和50重量％ (以干重计)月桂基醚 (2. 2E0)硫酸钠的浓缩物2a和2b。这些浓缩物的重量组成描述在下表1中。对比例2和3根据下列方法制备对比例2和3 -将观％月桂基醚(2.2E0)硫酸钠水溶液在环境温度下装入烧杯。将该介质用与磁搅拌器偶合的磁棒搅拌并以能够获得包含50重量％ (以干重计)月桂基醚(2. 2E0)硫酸钠和50重量％多元醇的浓缩物的比例逐渐引入多元醇(对比例2是木糖醇，对比例3是双甘油)。对比例4根据下列方法制备对比例4 -将观％月桂基醚(2.2E0)硫酸钠水溶液在环境温度下装入烧杯。-将该介质用与磁搅拌器偶合的磁棒搅拌并以能够获得包含70重量％(以干重计)月桂基醚(2. 2E0)硫酸钠和30重量％ PEG-40甘油醚椰油酸酯的浓缩物的比例逐渐引入PEG-40甘油醚椰油酸酯。对比例5根据下列方法制备对比例5 -将观％月桂基醚(2.2E0)硫酸钠水溶液在环境温度下装入烧杯。-将该介质用与磁搅拌器偶合的磁棒搅拌并以能够获得包含70重量％(以干重计)月桂基醚(2. 4E0)硫酸钠和30重量％ PEG-80失水山梨糖醇醚月桂酸酯的浓缩物的比例逐渐引入PEG-80失水山梨糖醇醚月桂酸酯。汇总表如上制成的并且要用在评测眼耐受度的试验中的各种浓缩物的重量组成(以干重计)概括在下表1中。表1 为评测眼耐受度而制成的浓缩物的重量组成(以干重计)月桂基醚(2.2 EO)疏木糖醇基葡糖双甘油基葡糖苷木糖 醇双甘油PEG-40
甘油醚椰油酸PEG-80 失水山梨糖醇酸钠苷酯浓缩物 170%12%-18%---浓缩物 Ia60%16%-24%---浓缩物 Ib50%20%-30%---浓缩物 270%-8%-22%--浓缩物 2a60%-11%-29%--浓缩物 2b50%-14%-36%--对比例 1100%------对比例 250%--50%---对比例 350%--50%--对比例 470%----30%-对比例 570%-----30%B)-式(I)化合物或式(I)化合物的混合物,和本发明的浓缩物的件质的验证1-评测方法的诜择构成本发明的主题的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物和如上所述的浓缩物可以使用几种体外评测法验证；出于道德原因及其实施的简易性，体外评测法优于体内法。体外法包括RBCA试验，其通过测定半溶血浓度来测量产品对胞质膜的作用，通过 Pape分类法通过溶血/变性率对该试验进行解释(1992，INVITTOX data bank, protocol No. 37，Russel & Burch，96-98 North Sherwood，Nottingham，UK)，还包括 HET-CAM 法(参见下列参考文献)。这些体外法可以被视为如在动物(兔子)上进行的OE⑶405规程所述的Draize 试验的替代方案。
在烷基聚糖苷类上，HET-CAM试验的结果表现出优异的与Draize试验结果的相关性；但是，由于蛋膜比眼睛的角膜敏感得多，系数为10可以获得完美的对应性在HET-CAM 试验中对于小10倍的试验剂量获得相同结果。在本发明中，所选用于验证非眼刺激性的体外法因此是HET-CAM。2-所诜HET-CAM法的原理本发明所涉及的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物和如上所述的浓缩物的非眼刺激性通过在鸡蛋尿囊绒膜上的试验(被称作“HET-CAM”(Hen' s Egg Test Chorioallantoic Membrane) i式验)验iiE。该试验的试验规程由Li^pke 出版物(The Hen' s Egg Test
“ An Alternative Toxicity Test“ , Brit.J.Dermato. ,. Supp1. 31,133-135, Luepke N. P. & Kemper F. H. The HET-CAM Test
" An Alternative to the Draize Test" , Food Chem. Toxicol., 1986，24，No. 6/7,495-496)，INVITT0X No. 47 规程(1992，INVITT0X 数据库，34 Stoney Street, Nottingham, NGl 1NB, UK)禾Π 1996 年 12 月 26 日的 Official Journal of the French Republic of 26 December 1996中出版的关于分析美容产品的官方方法的指示的 Annex IV(NOR :FCEC9600217A)调整而来。该试验在于，通过研究在将该物质的溶液施加到预孵化Leghorn鸡蛋的富血管 (richly vascularized)的尿囊绒膜上后观察到的改性来评估物质的刺激潜力。3~实验规程在的活性材料浓度下测试该产物。通过最多提前M小时在去离子水中稀释， 制备溶液。如果必要，用三乙醇胺或乳酸将试验溶液的PH值调节至7。在收到后，将已受精的蛋在孵卵器中在37. 8°C 士0. 5°C下预孵化10天，该孵卵器中的湿度为50%至60%。围绕气囊切下蛋壳(在其上进行试验)并通过使用镊子小心剥除蛋膜来剥离出尿
囊绒膜。将0. 3立方厘米的受试溶液沉积在膜表面上。20秒后，将该膜用5立方厘米的37°C去离子水漂洗10秒。经过5分钟的时间间隔记录下列数据充血开始(时间、)，流血开始(时间t2)，和凝固开始(时间t3)。根据定义，如果在这5分钟(300秒)之间没有出现这些现象之一，则将其记录为 tj = 301 秒。4-结果的表达在4至6个蛋上根据观察到的反应的再现性测试各溶液。对于测试的各个蛋，以下列方式计算代表该试验的Het-Cam指数I :I = 5X (301^^/300+7X (301_t2)/300+9X (301_t3)/300随后与统计不确定性i 一起计算各指数的平均值对于5% 的风险，i = t. S/ V η
采用指数I的下列量级解释结果
1.改进用于局部应用的组合物的眼耐受度的方法，其特征在于在所述组合物中掺入有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物R1-O-(G)x-H (I)其中χ代表1至5的十进制数，G代表还原糖的残基，且R1代表式(A)的一价基团-CH2-(CHOH)n-CH2-OH (A)其中η是等于2、3或4的整数，或R1代表式(B)的一价基团-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B)其中m是等于1、2或3的整数。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在式(I)中，G代表选自葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、艾杜糖、古洛糖、半乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、麦芽三糖、乳糖、纤维素二糖、甘露糖、核糖、木糖、阿拉伯糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡聚糖或塔罗糖的还原糖的残基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在式(I)中，G代表选自葡萄糖、木糖和阿拉伯糖的还原糖的残基。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其特征在于所述用于局部应用的组合物包含至少一种发泡和/或洗涤表面活性剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述发泡和/或洗涤表面活性剂是式(II)化合物或式(II)化合物的混合物[R2-O- (CH2-CH2-O) P-S03] rX (II)其中R2代表包含6至22个碳原子的饱和或不饱和和直链或支链的脂族烃基，P代表1至10，优选2至4的十进制数，r是等于1或2的整数，和X代表碱金属阳离子或碱土金属阳离子、铵离子、(羟乙基)铵离子、三(羟乙基)铵离子。
6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于所述用于局部应用的组合物中存在的式(I)化合物与发泡和/或洗涤表面活性剂的重量比为1/10至10/1，更特别为1/10至1/1。
7.一种浓缩物，其特征在于，每100%其重量包含-8重量％至90重量％的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物R1-O-(G)x-H (I)其中χ代表1至5的十进制数，G代表还原糖的残基，且R1代表式(A)的一价基团-CH2-(CHOH)n-CH2-OH (A)其中η是等于2、3或4的整数，或R1代表式(B)的一价基团-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B)其中m是等于1、2或3的整数；-2重量％至99重量％的式(II)化合物或式(II)化合物的混合物[R2-O- (CH2-CH2-O) P-S03] rX (II)其中R2代表包含6至22个碳原子的饱和或不饱和和直链或支链的脂族烃基，P代表1至10，优选2至4的十进制数，r是等于1或2的整数，且X代表碱金属阳离子或碱土金属阳离子、铵离子、(羟乙基)铵离子或三(羟乙基)铵离子；和-0重量％至80重量％的局部可接受的溶剂。
8.如权利要求7所述的浓缩物，其特征在于，在式(I)中，G代表选自葡萄糖、木糖和阿拉伯糖的还原糖的残基。
9.如权利要求7或8所述的浓缩物，其特征在于，在式(II)中，&代表包含8至18个碳原子的饱和脂族烃基。
10.如权利要求7至9任一项所述的浓缩物，其特征在于其每100%其重量包含8重量％至50重量％的式(I)化合物或式(I)化合物的混合物，10重量％至95重量％的式(II)化合物或式(II)化合物的混合物，和0至80重量％的局部可接受的溶剂。
11.如权利要求7至10任一项所述的浓缩物，其特征在于其包含选自由水、二醇、多元醇、醇、烷氧基化多元醇和二醇醚组成的组中的一种或多种组分的局部可接受的溶剂。
12.用于制备如权利要求7至11任一项所述的浓缩物的方法，其特征在于其包含阶段(a)在搅拌下将式(I)化合物或式(I)化合物的混合物与式(II)化合物或式(II)化合物的混合物混合，和任选的阶段(b)在搅拌下将阶段(a)中制成的组合物与局部可接受的溶剂混合。
13.式(I)化合物或式(I)化合物的混合物或如权利要求7至11任一项所述的浓缩物在改善用于局部应用的组合物的眼耐受度中的用途R1-O-(G)x-H (I)其中χ代表1至5的十进制数，G代表还原糖的残基，且R1代表式(A)的一价基团-CH2-(CHOH)n-CH2-OH (A)其中η是等于2、3或4的整数，或R1代表式(B)的一价基团-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H (B)其中m是等于1、2或3的整数。
本发明涉及改善皮肤用发泡和/或洗涤组合物的眼耐受度的新方法，通过在化妆品组合物、皮肤化妆品组合物和皮肤药物组合物中掺入有效量的式(I)R1-O-(G)x-H的多元醇糖苷或其混合物来改进所述组合物眼耐受度，其中，x代表1至5的十进制数，G代表还原糖的残基，且R1代表式(A)-CH2-(CHOH)n-CH2-OH的一价基团，其中n是等于2、3或4的整数，或R1代表式(B)-(CH2-CHOH-CH2-O)m-H的一价基团，其中m是等于1、2或3的整数。本发明还涉及含有式(I)化合物、发泡和/或洗涤表面活性剂和局部可接受的溶剂的新型浓缩物，以及制备它们的方法。
文档编号A61Q5/02GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者A·罗索, C·阿马尔里克, G·塔巴克什 申请人:化工产品开发公司Seppic}