PRADAXA&(甲磺酸达比加群酯dabigatran&etexilate&mesylate)使用说明书2012年12月版
PRADAXA&(甲磺酸达比加群酯dabigatran
etexilate mesylate)使用说明书2012年12月版
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用PRADAXA所需所有资料。请参阅下文为PRADAXA的完整处方资料
PRADAXA& (甲磺酸达比加群酯[dabigatran etexilate mesylate])胶囊为口服使用
美国初始批准：2010
最近重大变化(红色为修改部分)
剂量和给药方法(2.2，2.4，2.6) 1/2012
禁忌证(4) 12/2012
警告和注意事项(5.3，5.4) 1/2012
警告和注意事项(5.1) 11/2012
警告和注意事项(5.2) 12/2012
适应证和用途
PRADAXA是一种直接凝血酶抑制剂适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞风险(1)
剂量和给药方法
（1）对患者有CrCl &30 mL/min：150 mg口服，每天2次 (2.1)
（2）对患者有CrCl 15-30 mL/min：75 mg口服，每天2次 (2.1)
（3）治疗期间临床上指示时评估肾功能和从而调整治疗(2.2)
（4）指导患者不要咀嚼，弄破，或打开胶囊 (2.3)
（5）对转换至或来其他口服或非肠道抗凝建议的评述 (2.4，2.5)
（6）侵入性或手术前当可能暂时终止PRADAXA，然后及时再开始(2.6)
剂型和规格
胶囊：75 mg和150 mg (3)
（1）活动性病理性出血 (4)
（2）对PRADAXA严重超敏性反应史(4)
（3）机械性人工心脏瓣膜 (4)
警告和注意事项
（1）出血风险：PRADAXA可引起严重和，有时，致命性出血。及时评价失血的体征和症状。(5.1)
（2）生物人工心脏瓣膜：建议不要用PRADAXA(5.2)
（3）暂时终止：避免治疗失误缩小卒中风险(5.3)
（4）P-gp 诱导剂和抑制剂：对达比加群暴露影响 (5.4)
最常见不良反应(&15%)是胃炎样症状和出血(6.1)
为 报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc. 电话(800)
542-6257或(800) 459-9906
TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）P-gp诱导剂利福平[利福平]：避免与PRADAXA共同给药 (5.4)
（2）P-gp抑制剂决奈达隆[dronedarone]和全身性酮康唑[ketoconazole]在患者有中度肾受损(CrCl
30-50 mL/min)：考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次 (7)
（3）P-gp抑制剂在有严重肾受损患者(CrCl &30 mL/min)：建议不使用PRADAXA
特殊人群中使用
老年人使用：随年龄出血风险增加 (8.5)
完整处方资料
1 适应证和用途
PRADAXA适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞的风险。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
对 有肌酐清除率(CrCl) &30 mL/min患者，PRADAXA的推荐剂量是150
mg有或无食物口服，每天2次。对有严重肾受损患者(CrCl 15-30 mL/min)，PRADAXA的推荐剂量为75 mg每天2次
[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。对有CrCl &15
mL/min或透析患者不能提供给药建议。
2.2 给药调整
开始用PRADAXA治疗前评估肾功能。当临床上指示定期评估肾功能(即，在在临床情况可能伴肾功能下降更频)和从而调整治疗。发生急性肾衰而用PRADAXA患者终止PRADAXA和考虑另外抗凝治疗。
在有中度肾受损(CrCl 30-50 mL/min)患者中，同时使用P-gp抑制剂决奈达隆或全身性酮康唑
可预计产生严重肾受损观察到达比加群暴露相似。考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次
[见药物相互作用(7)和临床药理学12.3)]。
一 般说来，不需要评估抗凝作用程度。当需要时，使用一种活化部分凝血活酶时间(aPTT)或蝰蛇毒凝血时间(ECT)，而不是国际标准化比率
(international normalized ratio,
INR)，评估患者对PRADAXA抗凝活性[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.2)]。
2.3 对患者指导
指导患者整吞胶囊。胶囊的破裂，咀嚼，或内容变空可能导致增加暴露[见临床药理学(12.3)]。
如在计划时间1剂PRADAXA没有服用，应尽可能在相同天立即服用；如果下次计划剂量前至少6小时不能服用应跳过丢失剂量。为补上丢失剂量PRADAXA剂量不应加倍。
从华法林转化或转化至华法林[Warfarin]
当患者从华法林治疗转化至PRADAXA，当INR低于2.0时终止华法林和开始PRADAXA。
当从PRADAXA转化至华法林，根据肌酐清除率如下调整华法林开始时间：
● 对CrCl ≥50 mL/min，终止PRADAXA前3天开始华法林。
● 对CrCl 30-50 mL/min，终止2天PRADAXA前开始华法林。
● 对CrCl 15-30 mL/min，终止PRADAXA前1天开始华法林。
● 对CrCl &15 mL/min，不能做建议。
因为PRADAXA可增加INR，只有PRADAXA
已停止至少2天后INR将更佳反映华法林的效应[见临床药理学(12.2)].
转化自或至非肠道抗凝
对当前接受一种非肠道抗凝患者，下一次在非肠道药物已给药时间前0至2小时开始PRADAXA或在连续给予非肠道药物终止的时间(如，静脉未分离肝素)。
对当前服用PRADAXA患者，等待12小时(CrCl ≥30 mL/min)或24小时(CrCl &30
mL/min)末次剂量PRADAXA后开始用非肠道抗凝治疗前[见临床药理学(12.3)]。
2.6 手术和干预
如 果可能，因为增加出血的风险，侵入性或手术前终止PRADAXA 1至2天(CrCl ≥50 mL/min)或3至5天(CrCl
mL/min)。对患者进行重大手术，脊髓穿刺，或放置脊髓或硬膜外导管或口考虑较长时间，可能需要患者完全止血[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药
理学(12.3)]。
如果手术不能延迟，有增加出血的风险[见警告和注意事项(5.1)]。应权衡出血风险和干预的紧迫性[见警告和注意事项(5.3)]。
3 剂型和规格
150 mg胶囊有淡蓝色的不透明帽印有黑色的Boehringer Ingelheim公司符号和奶油色不透明体
印有黑色“R150”。
75 mg胶囊有奶油色的不透明帽有黑色的Boehringer
Ingelheim公司符号和奶油色不透明体印有黑色的“R7”。
有以下患者禁忌PRADAXA：
● 活动性病理性出血[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)].
● 对PRADAXA严重超敏性反应史(如，过敏反应或过敏性休克) [见不良反应(6.1)].
● 机械性人工心脏瓣膜
[见警告和注意事项(5.2)]
5 警告和注意事项
5.1 出血风险
PRADAXA增加出血风险和可能致明显和，有时，致命性出血.
及时评价任何失血体征或症状(如，血红蛋白和/或血红细胞比容下降或低血压)。有活动性病理性出血患者终止PRADAXA
[见剂量和给药方法(2.2)]。
出血的风险因子包括同时使用增加出血风险其他药物(如，抗血小板药物，肝素，溶纤维蛋白
治疗，和慢性使用非甾体抗炎药NSAIDs)。有肾受损患者中PRADAXA的抗凝活性和半衰琪增加[见临床药理学(12.2)]。
能得到对达比加群特异性逆转剂。血液透析可能去除达比加群；但是支持使用血液透析作为治疗出血临床经验有限[见药物过量(10)]。在临床试验中可能考虑
使用但未曾评价激活的凝血酶原复合物浓缩剂(aPCCs，如，FEIBA)，或重组凝血因子VIIa，或凝血因子II，IX或X浓缩物。硫酸鱼精蛋白和维
生素K预计不会影响达比加群的抗凝活性。存在血小板减少情况中考虑给予血小板浓缩物或曾使用长效抗血小板药物。
有人工心脏瓣膜患者中血栓栓塞和出血事件
RE-ALIGN试验中在有双叶[bileaflet]机械性人工心脏瓣膜患者评价PRADAXA的安全性和疗效，其中有双叶机械性人工心脏瓣膜患者(最
近植入或纳入前3个月以上植入)被随机化至剂量调整华法林或150，220，或300 mg
PRADAXA1天2次。RE-ALIGN在PRADAXA治疗组当与华法林治疗组比较由于发生显著更多血栓栓塞事件(瓣膜血栓形成，卒中，短暂性脑缺血
发作，和心肌梗死)和过量重大出血(主要地术后心包积液需要干预的血流动力学损害)提早结束。双叶机械性人工心脏瓣膜移植的术后3天内开始用
PRADAXA患者以及纳入植入瓣膜前3个月患者均见到这些出血和血栓栓塞事件。因此，有机械性人工心脏瓣膜患者禁忌使用PRADAXA
[见禁忌证(4)]。
尚未研究使用PRADAXA为预防血栓栓塞事件在有房颤患者在其他形式瓣膜心脏壁情况中，包括存在生物人工心脏瓣膜而不建议使用。
暂时终止PRADAXA
终止抗凝，包括PRADAXA，对活动性出血，选择性外科手术，或侵入性操作，使患者处在卒中风险增加。缩小治疗失误。
P-gp诱导剂和抑制剂对达比加群暴露的影响
PRADAXA与P-gp诱导剂(如利福平)的同时使用减低对达比加群暴露和一般说来应避免[见临床药理学(12.3)]。
P-gp抑制作用和受损的肾功能是导致达比加群暴露增加主要独立因子[见临床药理学(12.3)]。有肾受损患者中同时使用P-gp抑制剂与任何单独因子所见比较预计产生达比加群暴露增加。
有 中度肾受损患者中(CrCl 30-50
mL/min)，当决奈达隆或全身性酮康唑s与PRADAXA共同给药时，考虑减低PRADAXA剂量至75
mg每天2次。有严重肾受损(CrCl 15-30 mL/min)患者避免使用PRADAXA和P-gp
抑制剂同时使用[见药物相互作用(7)和在特殊人群中使用(8.6)]。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
RE-LY(随机化评价长期抗凝治疗)研究提供使用两种剂量PRADAXA和华法林的安全性资料[见临床研究(14)]。表1描述患者数及其暴露。展示110
mg给药组资料有限因为这个剂量未被批准。
&在RE-LY中药物终止
对PRADAXA 150
mg导致治疗终止的不良反应率为21%和对华法林16%。最频繁不良反应导致终止PRADAXA是出血和胃肠道事件(即，消化不良，恶心，上腹痛，胃肠道出血，和腹泻)。
出血[见警告和注意事项(5.1)]
2显示在RE-LY研究中治疗阶段时经受严重出血患者数，与出血率每100患者-年(%)。满足以下1或更多标准重大出血：出血伴有血红蛋白至少减低
g/dL或导致输血至少2单元，或在关键性区域或器官症状性出血(眼内，颅内，脊髓内或肌肉内有隔室综合征，腹后壁出血，关节腔内出血，或心包出血)。一
种危及生命出血符合以下1或更多标准：致命性，症状性颅内出血，血红蛋白减低至少5
g/dL，输血至少4个单元，伴有低血压需要使用静脉正性肌力药[inotropic
agents]，或需要外科手术干预。颅内出血包括大脑内(出血性卒中)，蛛网膜下腔，和硬膜下出血。
&跨越按基线特征定义的主要子组用PRADAXA 150 mg和华法林重大出血的风险相似，除了
年龄，其中对患者≥75岁PRADAXA重大出血趋向于较高发生率(危害比1.2，95% CI：1.0至1.4)。
在接受PRADAXA 150 mg患者比接受华法林患者主要胃肠道出血较高率(分别1.6%相比1.1%，
相比华法林有危害比1.5，95% CI，1.2至1.9)，和任何胃肠道出血较高率(分别6.1%相比4.0%)。
胃肠道不良反应
用PRADAXA 150
mg患者胃肠道不良反应发生率增加(35%相比24%用华法林)。这些为常见的消化不良(包括上腹痛，腹痛，腹部不适，和胃脘不适)和胃炎样症状(包括GERD，食道炎，腐蚀性胃炎，胃出血，出血性胃炎，出血性腐蚀性胃炎，和胃肠道溃疡)。
超敏性反应
在RE-LY研究中，在&0.1%接受PRADAXA患者报道药物超敏性(包括荨麻疹，皮疹，和瘙痒)，过敏性水肿，过敏反应，和过敏性休克。
6.2 上市后经验
批准后使用PRADAXA期间曾鉴定以下不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定自愿报告的，经常不可能可靠估计它们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。在批准后使用PRADAXA曾鉴定以下不良反应：血管水肿。
7 药物相互作用
PRADAXA与P-gp诱导剂(如，利福平)的同时使用减低对达比加群暴露和一般说来应避免[见临床药理学(12.3)]。
P-gp抑制作用和损伤肾功能是导致对达比加群暴露增加主要独立因子[见临床药理学(12.3)]。有肾受损患者中同时使用P-gp抑制剂与任何单独因子所见比较预计产生达比加群暴露增加。
有 中度肾受损(CrCl 30-50
mL/min)患者，当同时地与P-gp抑制剂决奈达隆或全身性酮康唑给药，考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次。The use
of P-gp抑制剂(维拉帕米[verapamil]，胺碘酮[amiodarone]，奎尼丁[quinidine]，和克拉霉素
[clarithromycin])的使用不需要调整PRADAXA剂量。这些结果不应外推至其他P-gp抑制剂[见警告和注意事项(5.4)，在特殊人
群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)]。
应避免在有严重肾受损患者(CrCl 15-30
mL/min)同时使用PRADAXA和P-gp抑制剂[见警告和注意事项(5.4)，在特殊人群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中使用
在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究.
当 雄性和雌性大鼠在交配前和至植入(怀孕第6天)用剂量70
mg/kg处理曾显示达比加群减低植入数(根据曲线下面积[AUC]比较在最大推荐人剂量[MRHD]300
mg/day人暴露的约2.6至3.0倍)。妊娠大鼠植入后用达比加群在相同剂量治疗增加死亡子代数和致过量阴道/子宫出血
接近分娩。尽管在大鼠中达比加群增加胎畜颅骨和脊椎延迟或不规则骨化的发生率，在大鼠和兔中不引起重大畸形。
8.2 生产和分娩
在临床试验中未曾研究生产和分娩期间PRADAXA的安全性和有效性。考虑在这种情况中用PRADAXA出血和卒中的风险[见警告和注意事项(5.1)]。
妊娠大鼠从植入(怀孕第7天)至断奶(哺乳第21天)期间用达比加群在剂量70 mg/kg(根据AUC比较在MRHD 300
mg/day人暴露约2.6倍)治疗生产期间子代和母大鼠的死亡伴子宫出血。
8.3 哺乳母亲
不知道达比加群是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，当PRADAXA被给予哺乳妇女应小心对待。
8.4 儿童使用
尚未确定PRADAXA在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在RE-LY研究患者总数中，82%为65和以上，而40%为75和以上。随年龄卒中和出血风险增加，但在所有年龄组风险-获益图形有利[见警告和注意事项(5)，不良反应(6.1),和临床研究(14)]。
8.6 肾受损
有轻度或中度肾受损患者建议无需调整PRADAXA的剂量[见临床药理学(12.3)]。在有严重肾受损患者减低PRADAXA剂量(CrCl
15-30 mL/min) [见剂量和给药方法(2.1，2.2)和临床药理学(12.3)]。对有CrCl
&15 mL/min或透析患者不能提供给药建议。
在有肾受损同时接受P-gp抑制剂患者适当调整剂量[见警告和注意事项(5.4)，药物相互作用(7),和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
外过量可能导致出血性并发症。对达比加群没有逆转剂。在出血性并发症事件中，初始适当临床支持，终止用PRADAXA治疗，和研究出血来源。达比加群主要
通过肾脏消除与低血浆蛋白结合约35%。血液透析可能去除达比加群。但是，支持这个方法数据有限。利用高流量透析器，血液流动速率200
mL/min，和透析液流速700
mL/min，经历4小时从血浆可清除总达比加群的约49%。在相同透析液流速，利用透析器血液流动速率300
mL/min可清除约57%，在较高流速没有显著增加观察到清除率。停止血液透析，见到再分别效应约7%至15%。预计透析对达比加群的血浆浓度的影响将
根据患者特殊特征变化。活化部分凝血活酶时间(aPTT)或蝰蛇毒凝血时间(ECT)的测量可能有助于指导治疗[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学
11 一般描述
对 甲磺酸达比加群酯[Dabigatran etexilate mesylate]，a 直接凝血酶抑制剂，的化学名is乙基3 -
{[（2 - {[（4 - { N ' -己基氧基羰基的氨基甲酰基亚氨基}苯基）氨基]甲基} -1 -甲基-1 H -苯并咪唑-5
-基）羰基]（吡啶-2
-基氨基）丙酸乙酯-Alanine，N-[[2-[[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl]
enyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl]-N-2-pyridinyl-,ethyl
ester，methanesulfonate.
经验式为C34H41N7O5&CH4O3S和分子量723.86(甲磺酸盐)，627.75(游离碱). 结构式为：
甲磺酸达比加群酯是一种黄-白至黄粉。一个在纯水中饱和溶液溶解度为1.8
mg/mL。它自由溶于甲醇，微溶于乙醇，和略微溶于异丙醇。.&
口 服给药的150 mg胶囊含172.95 mg甲磺酸达比加群酯，等同于150
mg达比加群酯，和以下无活性成分：阿拉伯树胶，二甲基硅油，羟丙甲纤维素，羟基丙基纤维素，滑石，和酒石酸。胶囊壳由角叉菜胶，FD&C蓝
No. 2 (仅150 mg)，FD&C黄No.
6，羟丙甲纤维素，氯化钾，二氧化钛，和黑色可食用油墨组成。75 mg胶囊含86.48 mg甲磺酸达比加群酯，等同于75
mg达比加群酯，和别的相似与150 mg胶囊。
12 临床药理学
12.1 作用机制
达比加群及其酰基葡萄糖醛酸苷是竞争性，直接凝血酶抑制剂。因为凝血酶(丝氨酸蛋白酶)
在凝血级联反应时使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其抑制作用防止血栓发展。Both游离和凝块-结合的凝血酶，和凝血酶-诱发血小板聚集被这个活性部位抑制。
药效动力学
在建议的治疗剂量，达比加群酯延长凝固标志物例如活化部分凝血活酶时间(aPTT)，蝰蛇毒凝血时间(ECT)，和凝血酶时间(TT)。对暴露于达比加群INR相对不敏感和不能如同用于对华法林监测相同方法解释。
检验提供一个近似的PRADAXA抗凝效应。在图1中显示在有不同程度肾受损患者中批准给药方案后对aPTT效应的平均时间过程。曲线代表均数水平无可信
区间；当测量活化部分凝血活酶时间(aPTT)应预计变异。而不能提供任何特殊临床情况中需要的aPTT回收水平，曲线可用于估计得到特殊回收水平的时
间，甚至当不能精确知道自末次剂量PRADAXA时间 。在RE-LY试验中，接受150 mg剂量患者谷中位数(10th至90th
百分位)为52(40至76)秒。
平均时间过程对达比加群对活化部分凝血活酶时间(aPTT)的影响，被批准PRADAXA给药方案后在有各种程度肾受损患者中*
模拟根据PK数据来自一项研究在有肾受损受试者中和PK/活化部分凝血活酶时间(aPTT)相互关系来自RE-LY研究；在RE-LY中aPTT
延长是集中在枸橼酸盐血浆中用PTT试剂Roche Diagnostics
GmbH，Mannheim，Germany测定。各种建立的方法对aPTT评估间可能存在定量差别。
通过蝰蛇毒凝血时间也可评估抗凝活性的程 度。这个检验比活化部分凝血活酶时间(activated partial
thromboplastin time, aPTT)更特异性测定达比加群的效应。在RE-LY试验中，接受150
mg剂量患者中低谷ECT中位(10th至90th 百分位)为63(44至103)秒。
心脏电生理学
用达比加群酯剂量达600 mg未观察到QTc间期延长。
药代动力学
磺酸达比加群酯作为达比加群酯被吸收。然后这个酯被水解，形成活性部分达比加群。达比加群被代谢为四个不同的酰基葡萄糖醛酸和葡萄糖醛酸和达比加群两者有
相似药理学活性。在此描述的药代动力学是指达比加群及其葡萄糖醛酸结合物之和。在健康受试者中和患者在剂量范围从10至400
mg时达比加群显示剂量正比例药代动力学。
比加群口服给药后达比加群酯的绝对生物利用度为约3至7%。达比加群酯是流出转运蛋白P-gp的底物。在健康志愿者中口服给予达比加群酯后，在空腹状态
Cmax出现在给药后1小时。PRADAXA与高脂肪餐共同给药延迟达Cmax时间约2小时但对达比加群的生物利用度无影响；PRADAXA可有或无食物
当用无胶囊壳药丸与完整胶囊配方比较时达比加群酯的口服生物利用度增加75%。所以给药前PRADAXA胶囊不应被破坏，咀嚼，或打开。
约35%达比加群结合至人血浆蛋白。总放射性测量红细胞与血浆达比加群的分配小于0.3。达比加群的分布容积是是50至70
L。单剂量10至400 mg后达比加群药代动力学是剂量正比例。给予每天2次，达比加群的积蓄因子约为2。
达比加群主要经尿消除。静脉给药后达比加群的肾清除率是总清除率的80%。放射标记达比加群口服给药后，尿中回收7%放射性和粪中86%。在健康受试者中达比加群的半衰期是12至17小时。
口 服给药后，达比加群酯被转换为达比加群。达比加群酯被酯酶催化水解裂解为主要活性成分达比加群是主要代谢反应。达比加群不是CYP450
酶系的底物，抑制剂，或诱导剂。达比加群被结合形成药理学上活性的乙酰葡萄糖醛酸结合物。存在四个位置同分异构体，1-O，2-O，3-O，和4-O-乙
酰葡萄糖醛酸结合物，和每个占小于血浆总达比加群10%。
一项开放，平行组单中心研究在健康受试者和有轻度至中度肾受损患者接受单剂量PRADAXA 150
mg比较达比加群的药代动力学。暴露至达比加群随肾功能损伤严重程度增加(表3)。在RE-LY试验观察到发现相似。
&有严重肾受损受试者中给药建议是根据药代动力学模型分析[见剂量和给药方法(2.1)和在特殊人群中使用(8.6)]。
在有中度肝受损患者(Child-Pugh B)
PRADAXA给药显示巨大受试者间变异性，但没有暴露或药效学一致变化的证据。
药物相互作用
其他药物对达比加群的影响
P-gp诱导剂
利福平：利福平600
mg每天1次共7天接着单剂量达比加群AUC和Cmax分别减低66%和67%。停止利福平治疗后第7天，达比加群暴露是接近正常[见警告和注意事项(5.4)和药物相互作用(7)]。
P-gp抑制剂
在用P-gp抑制剂酮康唑，胺碘酮，维拉帕米，和奎尼丁研究中，达峰时间，末端半衰期，和达比加群平均驻留时间不受影响。下面描述观察到Cmax和AUC的任何变化。
决奈达隆：达比加群酯和决奈达隆同时给药(给1次或每天2次)与单独达比加群比较增加达比加群暴露70至140%。当达比加群酯后2小时给予决奈达隆时与单独达比加群比较暴露增加仅较高30至60%。
酮康唑：全身性酮康唑单剂量400
mg后增加达比加群AUC和Cmax值分别138%和135%而多剂量每天剂量400 mg后分别153%和149%。
维拉帕米：
当达比加群酯与口服维拉帕米共同给药时，达比加群的Cmax和AUC增加。增加的程度依赖于维拉帕米的制剂和给药时间。当达比加群服药时如维拉帕米存在于
肠道，当在达比加群给药前1小时给予一种单剂量立即释放维拉帕米，观察到将对达比加群暴露增加最大增加(AUC增加2.4倍)。如果在达比加群后2小时给
予维拉帕米，AUC增加可忽略不计。从RE-LY群体药代动力学研究，接受维拉帕米患者未观察到达比加群谷水平重要变化。
胺碘酮： 当达比加群酯与单次600
mg口服剂量胺碘酮共同给药，达比加群的AUC和Cmax分别增加58%和50%。存在胺碘酮时达比加群的肾清除率增加65%暴露增加被缓解。胺碘酮终止
后因为胺碘酮的长半衰期肾清除率增加可能持续。在来自RE-LY群体药代动力学研究，接受胺碘酮患者中未观察到达比加群谷水平重要变化。
奎尼丁：每2小时给予奎尼丁200 mg剂量达总量1000
mg。连续3天达比加群酯，在第3天最末剂量给药前有或无奎尼丁。同时奎尼丁给药分别增加达比加群的AUC和Cmax为53%和56%。
克拉霉素：克拉霉素的共同给药对达比加群暴露没有影响。
氯吡格雷[Clopidogrel]：
当达比加群酯同时地给予负荷剂量300 mg或600
mg氯吡格雷，达比加群AUC和Cmax分别增加约30%和40%。同时给予达比加群酯和氯吡格雷与氯吡格雷单药治疗比较未导致毛细血管出血时间进一步延
长。当联合治疗和相应的单药-治疗比较，对达比加群的效应凝固测量(活化部分凝血活酶时间(aPTT)，蝰蛇毒凝血时间(ECT)，和凝血酶时间
(TT)) 保持未变化，和血小板凝聚(IPA)的抑制作用，氯吡格雷效应的测量，保持不变。
依诺肝素[Enoxaparin]：皮下给予依诺肝素40
mg共3天，末次剂量在单剂量PRADAXA前24小时，对达比加群暴露或凝固测量活化部分凝血活酶时间(aPTT)，蝰蛇毒凝血时间(ECT)，或凝血酶时间(TT)没有影响。
双氯芬酸[Diclofenac]，雷尼替丁[Ranitidine],和地高辛[Digoxin]：这些药物没有一个改变对达比加群暴露。
在RE-LY试验中，也收集达比加群血浆样品。同时使用质子泵抑制剂，H2拮抗剂，和地高辛达比加群的谷浓度没有明显变化。.
达比加群对其他药物的影响
在临床研究探索CYP3A4，CYP2C9，P-gp和其他通路，达比加群没有有意义地改变胺碘酮，阿托伐他汀[atorvastatin]，克拉霉素，双氯芬酸，氯吡格雷，地高辛，泮托拉唑[pantoprazole]，或雷尼替丁[ranitidine]的药代动力学
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
当小鼠和大鼠经口灌服给药直至2年达比加群不是致癌剂。小鼠和大鼠最受试高剂量(200
mg/kg/day)根据AUC比较分别为人在MRHD 300 mg/day暴露约3.6和6倍。
在体外试验中，包括细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤试验和人淋巴细胞染色体畸变试验，和在体内大鼠微核试验，达比加群不是致突变剂。
大 鼠生育能力研究经口灌服剂量15，70，和200
mg/kg，雄性交配前处理29天，交配期间直至计划终止，和雌性交配前处理15天至怀孕第6天。在200
mg/kg或根据AUC比较分别为人在MRHD 300
mg/day暴露的9至12倍未观察到对雄性和雌性生育能力不良效应。但是，雌性接受70 mg/kg，或根据AUC比较分别为人在MRHD
300 mg/day暴露的3倍植入数减低。
14 临床研究
PRADAXA疗效的临床证据是来自RE-LY(长期抗凝治疗的随机化评价)，一项多中心，多国，随机化平行组试验比较两个盲态PRADAXA剂量
(110 mg 每天2次和150 mg 每天2次)与开放华法林(给药至目标INR
2至3)在有非瓣膜，持久，阵发性，或永久性房颤患者和1或更多以下另外风险因子：
● 既往卒中，短暂性脑缺血发作(TIA)，或全身性栓塞
● 左室射血分量 &40%
● 症状性心衰，≥ 纽约心脏协会分级2
● 年龄 ≥75岁
● 年龄 ≥65岁和以下一种疾病状态：糖尿病，冠状动脉疾病(CAD)，或高血压
本研究的主要目的是确定PRADAXA在减低复合终点的发生，卒中(缺血和出血)和全身性栓塞是否不劣于华法林。研究被设计确保PRADAXA保留50％以上既往华法林房颤随机化，安慰剂-对照试验确定的华法林效应。也分析统计优越性。
共18,113患者被随机化和随访中位2年。患者的均数年龄为71.5岁和均数CHADS2计分为2.1。患者人群为64%男性，70%高加索人，16%
亚裔，和1%黑人。12%患者有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史和50%未用过维生素K拮抗剂(VKA)，被定义为暴露于一种VKA少于总寿命2个
月。人群的32%从来未暴露于VKA。本试验中患者同时患病包括高血压79%，糖尿病23%，,和冠心病CAD
28%。在基线时，40%患者用阿司匹林[aspirin,
ASA]和6%用氯吡格雷。对随机化至华法林患者，在治疗范围中时间的均数百分率(INR 2至3)为64%。
相对于华法林和对PRADAXA 110 mg每天2次，PRADAXA 150
mg每天2次显著减低卒中和全身性栓塞主要复合终点(见表4和图2).
图2 ：至首次卒中或全身性栓塞时间估计值的Kaplan-Meier曲线
表5中显示按亚型复合终点的组分，包括卒中的贡献。治疗效应主要是减低卒中。PRADAXA 150
mg每天2次减低缺血性和出血性卒中相对优于华法林。
一般说来，跨越主要亚组PRADAXA 150 mg每天2次的疗效恒定一致(见图3)。
图3 按基线特征卒中和全身性栓塞的危害比
在RE-LY中，接受PRADAXA患者(0.7每100患者-年对150
mg剂量)比接受华法林患者报道心肌临床梗死率较高(0.6)。
如何供应/贮存和处置
PRADAXA 75 mg胶囊有奶油色的不透明帽印有Boehringer
Ingelheim公司符号和奶油色不透明体印有“R75”。所印颜色为黑色。以包装供应胶囊如下：
● NDC
60粒胶囊瓶使用单元
● NDC
泡包装含60粒胶囊 (10 & 6 胶囊泡卡)
PRADAXA 150 mg胶囊有淡蓝色的不透明帽印有Boehringer
Ingelheim公司符号和奶油色不透明体印有“R150”。所印颜色是黑色。以包装供应胶囊如下：
● NDC
60粒胶囊瓶使用单元
● NDC 泡包装含60粒胶囊 (10 & 6 胶囊泡卡)
贮存在25°C (77°F)；外出允许至15°-30°C
(59°-86°F)。一旦打开，产品必须在4个月内使用。保存在紧闭瓶内。贮存在原始包装保护防潮湿。
泡包装含60粒胶囊 (10 & 6 胶囊泡卡)。贮存在原始包装保护防潮湿。
保存在儿童不能达到的地方。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(用药指南)
17.1对患者指导
● 告诉患者确切地按处方用PRADAXA。
● 提醒患者未经开处方的卫生保健提供者不得终止PRADAXA。
● 保持PRADAXA在原瓶防潮湿。不要放RADAXA在药丸和或药丸组织器内。.
● 当分发给患者1瓶以上时，指导他们每次只打开1瓶。
● 指导患者使用时只从已打开瓶去除1粒胶囊。瓶子立即紧密封闭。
● 忠告患者吞服时不要咀嚼或破坏胶囊和不要打开胶囊和单独服药丸。
告知患者可能容易出血，出血可能较长，对任何出血体征或症状和应脚卫生保健提供者。
指导患者如有下列任何可能是严重出血体征或症状立即紧急求医：
● 不寻常瘀伤(不知道原因的瘀伤或越来越大)
● 粉红或棕色尿
● 红色或黑色，柏油样变
● 咳出血
● 吐血，或呕吐像咖啡渣物
指导患者如经受任何出血体征或症状电话给卫生保健提供者或及时求医：
● 关节疼痛，肿胀或不适
● 头痛，眩晕，或软弱
● 再三反复鼻血
● 不寻常牙龈出血
● 来自切口出血长时间才停止
● 月经出血或阴道出血比正常严重&
胃肠道不良反应
指导患者如他们经受消化不良或胃炎任何体征或症状电话他们的卫生保健提供者：
● 消化不良(胃部不适)，烧灼，或恶心
● 腹痛或不适
● 胃脘不适，GERD(胃消化不良)
侵入性或外科手术
指导患者计划任何侵入性 手术(包括牙科手术)前服用PRADAXA告知他们的卫生保健提供者。
17.5 同时药物
询问患者列出他们用的或计划用的所有处方药，非处方药，或食物补充剂所以卫生保健提供者已知关于可能影响出血风险其他治疗(如，阿司匹林或NSAIDs)或达比加群暴露(如，决奈达隆或全身性酮康唑)。
人工心脏瓣膜
指导患者如他们将有或有放置人工心脏瓣膜手术告知他们的卫生保健提供者。
已投稿到：
以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。}