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TIPS:登录后就能永久保存你所选择的药品哦~甲磺酸法舒地尔Rho激酶抑制剂对缺血性脑损伤的保护作用及机制研究--《华中科技大学》2009年博士论文
甲磺酸法舒地尔Rho激酶抑制剂对缺血性脑损伤的保护作用及机制研究
【摘要】：
目的观察甲磺酸法舒地尔(fasudil mesylate，FM)对犬脑血管痉挛的舒张作用，并探讨其对缺血性脑损伤的保护作用及机制研究。方法1．经十二指肠给予麦角胺咖啡因片建立犬脑血管痉挛模型，观察给予FM后两小时内脑血流量、脑血管阻力、股动脉血流量、股动脉血管阻力、心率、收缩压、舒张压及平均动脉压的变化；用离体血管环实验方法观察FM对血管舒缩功能的影响；2．大鼠局灶性脑缺血采用大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)2 h再灌注24 h模型，模型成功后观察神经行为学评分，检测脑梗死体积，脑组织形态学变化，及诱导型一氧化氮合酶(inducednitric oxide synthetase，iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(endothelium nitric oxide synthetase，eNOS)的表达；3．采用急性离体脑片培养氧糖剥夺(oxygen-glucose deprivation，OGD)／再氧合(Reoxygenation，REO)模型，观察FM对脑片组织细胞活力的影响，并检测脑片组织中iNOS及过氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性；4．利用过氧化氢(hydrogen peroxide，H_2O_2)造氧化应激模型，观察FM对PCl2细胞活力的影响。通过Hoechst染色，丫啶橙(Acridine orange，AO)／溴化乙啶(Ethidium bromide，EB)荧光双染观察细胞凋亡，2，7-二氯氢化荧光素(2’，7’-dichlorodihydrofluorescindiacetate，DHCF-DA)荧光染色观察细胞内过氧化物的生成，硝基四氮唑蓝(nitrobluetetrazolium，NBT)定量检测细胞内过氧化物水平；并通过qPCR及Western blot的方法检测凋亡相关基因Bax／bcl-2的表达。结果(1)FM(0．35、1．2、3．5 mg·kg~(-1))给药后可依剂量地降低脑血管阻力，增加脑血流量，作用持续2h；最大流量增加值与模型对照组比较可达27％；而其对股动脉血流量、股动脉血管阻力、心率、收缩压、舒张压及平均动脉压的影响较轻微；在离体血管环实验中，FM对甲氧胺(methoxamine，Met)及氯化钾(postassium，KCl)所致的血管收缩均有明显的舒张作用，其舒张作用在有内皮组与去内皮组之间无统计学差异；FM能使Met量效曲线非平行右移，E_(max)降低。(2)FM可改善大鼠大脑中动脉栓塞引起的神经行为学障碍，减少脑梗死体积，显著减少皮层神经元丢失，同时检测到皮层脑组织中eNOS蛋白表达明显增加，iNOS蛋白表达降低。(3)FM可显著改善大鼠皮层及海马脑片OGD／REO损伤后的脑片组织活性，同时抑制脑片组织中炎症相关蛋白iNOS的活性并增加SOD的活性。(4)FM可显著抑制H_2O_2所致PCl2细胞活力下降并抑制细胞凋亡，同时降低细胞内过氧化物的水平，并在mRNA及蛋白水平均降低Bax／bcl-2的比率。结论(1)FM静脉输注给药对犬痉挛脑血管有扩张作用，可明显降低脑血管阻力，增加脑血流量；与其对外周血管的作用比较，FM对脑血管作用选择性强，起效剂量低，起效亦较快；FM的舒血管作用与血管内皮细胞无明显关联，此作用为非内皮依赖性舒张作用。(2)在整体动物和离体脑片水平均观察到FM对脑缺血损伤有明显的保护作用，此作用可能与eNOS／iNOS有关；而进一步在细胞水平发现FM对脑损伤的保护作用可能与其直接抑制细胞损伤和细胞凋亡有关，而降低细胞内过氧化物的水平及抑制线粒体Bcl-2家族成员介导的细胞凋亡可能参与了此作用。
【关键词】：
【学位授予单位】：华中科技大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2009【分类号】：R96【目录】：
中文摘要6-8
英文摘要8-11
第一部分 甲磺酸法舒地尔对血管舒缩功能的调节作用及机制研究17-27
材料与方法17-19
参考文献26-27
第二部分 甲磺酸法舒地尔对大鼠大脑中动脉栓塞所致局灶性脑缺血的保护作用及机制研究27-37
材料与方法27-29
参考文献35-37
第三部分 甲磺酸法舒地尔对大鼠离体脑片缺氧缺糖损伤的保护作用及机制研究37-47
材料与方法37-39
参考文献45-47
第四部分 甲磺酸法舒地尔对过氧化氢所致PC12细胞损伤的保护作用及机制研究47-60
材料与方法47-51
参考文献58-60
本研究工作总结及创新点60-61
文献综述61-82
研究生期间工作小结82-83
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英文名称：Fasudil Mesylate for injection
武汉启瑞药业有限公司
湖北省武汉市东湖新技术开发区庙山小区
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改善和预防由多种原因引起的脑血管痉挛，选择性扩张痉挛的脑血管，改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病
1.用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全。尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全；对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性...
1.用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全。尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全；对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性...
10ml:0.5mg；50ml:2.5mg
武汉启瑞药业有限公司
上海信谊药厂有限公司
石药集团欧意药业有限公司
改善和预防由多种原因引起的脑血管痉挛，选择性扩张痉挛的脑血管，改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病
1.用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全。尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全；对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性心肌炎及心外因素如严重贫血、甲状腺功能低下及维生素B1缺乏症的心功能不全疗效差。2.用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。
1.用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全。尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全；对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性心肌炎及心外因素如严重贫血、甲状腺功能低下及维生素B1缺乏症的心功能不全疗效差。2.用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。
1.成人常用量 口服：
常用0.125～0.5mg(即1/2片～2片)，每日一次，7天可达稳态血药浓度;若达快速负荷量，可每6～8小时给药0.25J(1片)，总剂量0.75～1.25mg/日(每日3片～5片);维持量，每日-次0.125～0.5mg(每日1次，每次1/2片～2片)。
2.小儿常用量 口服：
2.1 本品总量，早产儿0.02～0.03mg/1月以下新生儿0.03～0.04mg/1月～2岁，0.05～0.06mg/2～5岁，0.03～0.04mg/5～10岁，0.02～0.035/10岁或10岁以上，照成人常用量;
2.2 本品总量分3次或每6～8小时给予。维持量为总量的1/5～1/3，分2次，每12小时1次或每日1次。在小婴幼儿(尤其早产儿)需仔细滴定剂量和密切监测血药浓度和心电图。近年通过研究证明，地高辛逐日给予-定剂量，经6～7天能在体内达到稳定的浓度而发挥全效作用，因此，病情不急而又易中毒者，可逐日按5.5mg/kg给药，也能获得满意的治疗效果，并能减少中毒发生率。
剂型_注射剂
剂型_溶液剂
1.常见的不良反应包括：促心律失常作用、胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、异常的无力、软弱。
2.少见的反应包括：视力模糊或色视，如黄视、绿视、腹泻、中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱。
3.罕见的反应包括：嗜睡、头痛及皮疹、寻麻疹(过敏反应)。
4.在洋地黄的中毒表现中，促心律失常最重要，最常见者为室性早搏，约占促心律失常不良反应的33%。其次为房室传导阻滞，阵发性或加速性交界性心动过速，阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞，室性心动过速、窦性停搏、心室颤动等。儿童中心律失常比其他反应多见，但室性
1.常见的不良反应包括：促心律失常作用、胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、异常的无力、软弱。
2.少见的反应包括：视力模糊或色视，如黄视、绿视、腹泻、中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱。
3.罕见的反应包括：嗜睡、头痛及皮疹、寻麻疹(过敏反应)。
4.在洋地黄的中毒表现中，促心律失常最重要，最常见者为室性早搏，约占促心律失常不良反应的33%。其次为房室传导阻滞，阵发性或加速性交界性心动过速，阵发性房性心动过速伴房室传导阻滞，室性心动过速、窦性停搏、心室颤动等。儿童中心律失常比其他反应多见，但室性
　　1.脑实质出血急性期中内科保守治疗患者、术中对出血的动脉未能进行充分止血处置的患者、血压低于90/60mmHg的患者禁用;
　　2.妊娠或可能妊娠妇女及哺乳期妇女应避免使用;
　　3.70岁以上的高龄患者应慎用
1.与钙注射剂合用;
2.任何洋地黄类制剂中毒;室性心动过速、心室颤动;
3.梗阻性肥厚型心肌病(若伴收缩功能不全或心房颤动仍可考虑);
4.预激综合征伴心房颤动或扑动。
1.与钙注射剂合用;
2.任何洋地黄类制剂中毒;
3.室性心动过速、心室颤动;
4.梗阻性肥厚型心肌病(若伴收缩功能不全或心房颤动仍可考虑);
5.预激综合征伴心房颤动或扑动。
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甲磺酸法舒地尔
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