2015年9月中国医科大学生理学在线作业与答案_百度文库
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2015年9月中国医科大学生理学在线作业与答案
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【讨论】实验动物给药剂量的问题
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这个帖子发布于5年零141天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
动物实验中需要按照人与动物的等效剂量比进行换算后确定给药剂量，一般按照mg/kg计算，但这种换算是按照标准体重计算得来的，而在实验过程中，如果给药时程较长，动物体重变化超过20%的话，比如给药14天，大鼠体重可能增加100g左右，那么如果按照最初计算的mg/kg给药的话就不准确了，那么在实验过程中是否需要根据体重变化重新计算mg/kg剂量呢？还是全过程按照体表面积计算剂量更好？请教各位老师。
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感觉楼主很有一股打破砂锅问到底的精神，呵呵，值得学习！我个人觉得楼主不用困扰试验过程中给药剂量调整的问题。临床前试验一般要至少两个剂量，相差至少一倍（大多数都是3-10倍），所以体重增加50%对剂量评估的影响不是那么大。如果你同时测定PK的话，问题就全部没有了，你只需要研究不同PK下，PD的变化就行了，可以做一个PKPD研究，得到药物的药效浓度，剂量可以按照首剂剂量恒定给。另外，给药剂量的换算的机理是体内药物清除率随体表面积增加而增加（基于哺乳动物具有相似的生理、生化基础和体表面积增加会增加代谢清除器官的血流量和清除能力），一般而言，清除率与体重的0.75次方成正比，而分布容积与体重的1次方（罗嗦了）成正比。
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每次给药前先称一下体重，按照体重来给。
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关键是如果动物体重从200g增加到300g，那么单位公斤给药剂量可能就要变化了，而非定值。
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liqingnan 关键是如果动物体重从200g增加到300g，那么单位公斤给药剂量可能就要变化了，而非定值。瞧这药理学的。举个例子，10毫克/千克给药，对于200克和400克的动物来说，单位公斤给药剂量变化了吗？200克的动物总的药量：10 mg/kg X 0.2 kg = 2 mg400克的动物总的药量： 10 mg/kg X 0.4 kg = 4 mg单位公斤给药剂量是定值： 10毫克/千克。另外提醒一点，仅仅测试一个剂量是危险的，这压根就不是药理学研究：药理学研究讲究的是剂量-效应曲线，要求测试多个剂量，从无效到最大效应。
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实验动物给药剂量
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morriselee 瞧这药理学的。举个例子，10毫克/千克给药，对于200克和400克的动物来说，单位公斤给药剂量变化了吗？200克的动物总的药量：10 mg/kg X 0.2 kg = 2 mg400克的动物总的药量： 10 mg/kg X 0.4 kg = 4 mg单位公斤给药剂量是定值： 10毫克/千克。另外提醒一点，仅仅测试一个剂量是危险的，这压根就不是药理学研究：药理学研究讲究的是剂量-效应曲线，要求测试多个剂量，从无效到最大效应。由于公斤体重给药是从体表面积剂量换算而来的，而200克和400克的动物并非标准体重，计算后确实公斤体重给药剂量应该是不同的，就象儿童和成人的公斤体重给药剂量不同一样的道理。可参考《药理实验方法学》或孙瑞元等的文献中的计算。
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liqingnan 由于公斤体重给药是从体表面积剂量换算而来的，而200克和400克的动物并非标准体重，计算后确实公斤体重给药剂量应该是不同的，就象儿童和成人的公斤体重给药剂量不同一样的道理。可参考《药理实验方法学》或孙瑞元等的文献中的计算。这个因素在研究量效曲线时是不相关的，因为你只要固定一个指标（体重）就可以了。你又不用体表面积作为单位给药，你给x mg/m2药物吗？我从来没有见到这样做体内药理学研究的。有时候计算等效药物剂量时可能会考虑体表面积，但这种情况很罕见，而且“等效药物剂量”本来就是一个没有什么用处的概念，除非你确定了明确的量效曲线，不然你根本就无法预测或者计算不同动物或者同种动物不同年龄段的“等效剂量“。你说的儿童跟成年人的例子也是类似的：之所有儿童跟成年人的给药剂量按照 mg/kg来计算有不同，就是因为这两个群体对于药物的sensitivity不同，而这个sensitivity是分别在两个群体确定了量效曲线之后的出来的。而不是根据体表面积的差异计算出来的-----根据体表面积来直接用公式推算，往往是不准确的，因为不同群体对于同一药物的敏感性跟体表面积或者体重往往没有什么直接的比例关系。这在文献报道中到处都是。
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药理学研究确实未见用体表面积作为单位给药，但在实际临床上却有采用这种给药的，如毒性较大的药物抗肿瘤药等。考虑动物从200克增加到400克，公斤体重给药剂量是否需要调整是由于体重变化较大（&20%）,请教《药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算》（黄继汉,黄晓晖,陈志扬,郑青山,孙瑞元）中这段话（根据以往某一动物的有效量或中毒量进行初步估算 ,对于基础药理学和临床药理的 I期临床研究(耐受性研究)都有重要的现实指导意义。人们早已发现药物的公斤体重剂量mg· kg- 1只在体重 ±20 %范围内是可靠的 ,体重相差很大时 ,体重越小 ,则公斤体重剂量越大 ,幼儿的公斤体重剂量就显然大于成人 ,用表面积剂量mg· m- 2则较为合适 ,近年儿科及肿瘤科(因药物毒性较大)普遍采用了表面积剂量。不同动物的体重相差更大 ,很多研究指出:基础代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度 - 时间曲线的曲线下面积(AUC) 、肌酐(Cr) 、 Cr 清除率、血液循环等都与体表面积基本成正比 ,因此按照动物体表面积计算药物剂量比体重更为合理。）如何理解？
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liqingnan 药理学研究确实未见用体表面积作为单位给药，但在实际临床上却有采用这种给药的，如毒性较大的药物抗肿瘤药等。考虑动物从200克增加到400克，公斤体重给药剂量是否需要调整是由于体重变化较大（&20%）,请教《药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算》（黄继汉,黄晓晖,陈志扬,郑青山,孙瑞元）中这段话（根据以往某一动物的有效量或中毒量进行初步估算 ,对于基础药理学和临床药理的 I期临床研究(耐受性研究)都有重要的现实指导意义。人们早已发现药物的公斤体重剂量mg· kg- 1只在体重 ±20 %范围内是可靠的 ,体重相差很大时 ,体重越小 ,则公斤体重剂量越大 ,幼儿的公斤体重剂量就显然大于成人 ,用表面积剂量mg· m- 2则较为合适 ,近年儿科及肿瘤科(因药物毒性较大)普遍采用了表面积剂量。不同动物的体重相差更大 ,很多研究指出:基础代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度 - 时间曲线的曲线下面积(AUC) 、肌酐(Cr) 、 Cr 清除率、血液循环等都与体表面积基本成正比 ,因此按照动物体表面积计算药物剂量比体重更为合理。）如何理解？不用理解，直接无视。说句不好听的，这都是光说不练的主。你给我测量一下200克的大鼠和300克的大鼠的体表面积我看看----不是去根据什么公式去估计，而是要求精确。你用体重秤秤量体重可是精确到0.1克的，不是估计的。估计我费了这么多口舌，你还是不明白......你明白我说的“强调测量量效曲线”的意思吗？？
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这个是常用的动物-人给药剂量换算值，希望对你有所帮助如果长期给药的话，一般在给药中间会重新称量一次体重
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感觉楼主很有一股打破砂锅问到底的精神，呵呵，值得学习！我个人觉得楼主不用困扰试验过程中给药剂量调整的问题。临床前试验一般要至少两个剂量，相差至少一倍（大多数都是3-10倍），所以体重增加50%对剂量评估的影响不是那么大。如果你同时测定PK的话，问题就全部没有了，你只需要研究不同PK下，PD的变化就行了，可以做一个PKPD研究，得到药物的药效浓度，剂量可以按照首剂剂量恒定给。另外，给药剂量的换算的机理是体内药物清除率随体表面积增加而增加（基于哺乳动物具有相似的生理、生化基础和体表面积增加会增加代谢清除器官的血流量和清除能力），一般而言，清除率与体重的0.75次方成正比，而分布容积与体重的1次方（罗嗦了）成正比。
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violetmol edited on
很高兴能有violetmol网友的分享，希望能够和你交个朋友，呵呵。关于First-in-human dose的选择，根据FDA guidance（2005，Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical. Trials for Therapeuticsin Adult Healthy Volunteers ），主要分为以下几步（偷个懒）：?Step 1. Determine NOAELs (mg/kg) in toxicity studies?Step 2. NOAEL-----&HED (scaling or PK-guided prediction)?Step 3. Select HED from most appropriate species?Step 4. Get MRSD (=HED/safety factor)?Step 5. Consider lowering dose based on PAD (vasodilators, anticoagulants, mAb, or growth factors)NOAEL: No observable
HED: H MRSD: Maximum recom PAD:Pharmacologically active dose而且EMEA因为TGN1412严重不良事件(2006)于2007年发布了新的guidance （GUIDELINE ON REQUIREMENTS For first-in-man clinical studies for potential high-risk drugs），引入了MABEL的概念（Minimumanticipated biological effect level ，Muller PY, et al. CurrOpinBiotechnol, -9），并且建议考虑使用PKPD模型进行初剂的预测，这可能是另外一个话题了。
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leastsun edited on
我想我们讨论的焦点在于step2，allometry scalling与PBPK估计的问题，我非常同意你的说法，PBPK已经在外企被当作标准操作程序来进行人体首剂预测，但国内还在沿袭allometry scalling的方法，这无疑是一种悲哀。鉴于讨论到这里，我想就这两个方法简单说明一下：1、allometry scalling。我所知到的allometry scalling研究起源于Adolph EF （1949. Quantitative Relations in the Physiological Constitutions of Mammals. Science. 109(2841): 579-585），他报道了这个规律，然后由Dedrick RL（Animal scale-up. J Pharmacokinet ***. ): 435-61）进行了在PK领域的应用总结。West从能量变化角度对这个理论进行了证明（West GB, Brown JH, Enquist BJ. A general model for the origin of allometric scaling laws in biology. Science. 09): 122-6. ），Tang H（Tang H, Mayersohn M. A novel model for prediction of human drug clearance by allometric scaling. Drug Metab Dispos. ): .）对61个药物的scalling power值进行了统计，发现均值为0.7-0.8，范围从0.3-1.2。使用scaling的方法进行剂量预测（step2），有两个前提假设：相同的AUC在不同种属之间产生的药效和毒性相同；清除率只和body size相关。第一个假设可以考虑使用PKPD model进行完善，第二个假设在蛋白结合率、代谢转运酶表达在不同种属间有很大差异的情况下会对预测结果很大的误差，并且脑重量不依从这个体重变化规律。所以，仅仅考虑body size会产生误差，有时候需要进行蛋白结合率、代谢转运酶水平和脑重量的校正。虽然这个方法很古老，并且准确率差（尤其对于广泛肝代谢的药物），但它揭示了生物之间的一个经验规律，并且常常被PBPK模型借来进行未知参数的预测，所以，仍然有一定价值。2、PBPK 模型毫无疑问，PBPK模型因为能整合药物在动物、人体的体外试验数据和他们的生理数据而会得到更为准确的预测，这个模型进行首剂预测已经在国外被作为标准预测程序使用了至少10年以上，关于它的理论等，可以参考Rowland的综述（Rowland M, Peck C, Tucker G. Physiologically-Based Pharmacokinetics in Drug Development and Regulatory Science. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010）。PBPK模型可以使用任何可以解微分方程的软件进行参数估计，但最流行的软件（也就是最傻瓜最好用的软件，不需要编程序）有GastroPlus和SimCYP两个，前者更为傻瓜一些，而后者因为整合了更多的数据（比如各个药物的酶代谢参数与其理化性质之间的关系）而具有更大的应用潜力。综合而言，对于非肝代谢的药物，allometry scaling仍然有一定的用武之地，但需要对一些因素进行校正。PBPK应该尽快在国内成为首剂预测的标准操作方法，以后剂量预测还可以使用PKPD方法将暴露-药效关系考虑（比如使用Kd进行校正）进去，PKPD会有更大的使用价值，也会更准确的预测初始给药剂量。
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leastsun老师果然学识渊博，十分感谢您的深入讨论！希望以后有机会能够就PBPK-PD的问题通过Email跟您讨论学习！我非常同意您的观点！本帖想继续做一些补充和讨论。allometryscaling关于allometry scaling 预测肾清除率有一篇文献不得不提就是前默克药代总监林俊辉博士发表的Lin JH.Species similarities and differences in pharmacokinetics. Drug Metab Dispos. ):，在我看文献时发现后人应用肾小球率过滤之比预测肾清除率多引用该文，另外林博士在Lin JH. APPLICATIONS AND LIMITATIONS OF INTERSPECIES SCALING AND IN VITRO EXTRAPOLATION IN PHARMACOKINETICS. Drug Metab Dispos. ):文中并未提及PBPK模型，说明98年以前PBPK模型在工业界尚未普及。关于allometry scaling的争议主要源于MAHMOOD I.发表的系列文章，如(MAHMOOD I.Theoretical Versus Empirical Allometry: Facts Behind Theories and Application to Pharmacokinetics. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 99,
(2010).) 认为用固定的乘方预测CL、Vd、half-life都没有直接的理论依据。leastsun老师说的极是，PBPK模型其实也用到了allometry的方法，在建模时假设脏器的血流量、容积等只与body size相关，药物的各组织-血浆分配比(Kps)在哺乳动物和人中是相等的。而且PBPK模型对人清除率的估计，一般同时使用两种方法：3/4 power law 和体外人肝清除率，得到的结果进行比较以考察是否存在肝外代谢。对肾清除率的估计一般使用fu校正后的肾小球率过滤之比完成。PBPK模型前面说到，关于PBPK模型在工业界的应用历史，应该在98年以后。G+是于97年在CAT模型(Amidon和Lawrence)的基础上开发出来的，基础模型为高级胃肠道吸收和传输模型(ACAT模型)，当时还未有Whole-body的PBPK商用程序。05年左右G+增加了PBPK模块用于做整体药代动力学模拟。PBPK模型在工业界的应用，有一篇经典的综述Nestorov I. Whole Body Pharmacokinetic Models. Clin Pharmacokinet ): 883-908，罗氏的科学家对PBPK的应用也做了综述，最早的是Parrott N, et al. Application of Full Physiological Models for Pharmaceutical Drug Candidate Selection and Extrapolation of Pharmacokinetics to Man. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 3–199。PBPK模型由于过去各个组织的Kp值难以获得，在工业界的应用较晚，现在成熟的Kp值预测方法已经在年间相续由Poulin、Rodgers和Rowland等人建立起来，因此简单易用的G+和SimCYP都增加了PBPK模拟的功能。
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violetmol edited on
非常同意leastsun老师的观点：“综合而言，对于非肝代谢的药物，allometry scaling仍然有一定的用武之地，但需要对一些因素进行校正。PBPK应该尽快在国内成为首剂预测的标准操作方法，以后剂量预测还可以使用PKPD方法将暴露-药效关系考虑（比如使用Kd进行校正）进去，PKPD会有更大的使用价值，也会更准确的预测初始给药剂量。 ”另外，在儿童用药方面，出于安全性有效性考虑尽可能使用PBPK-PD的方法预测初始给药剂量。
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非常好，不光是楼上的吹捧好，而且给出的观点和文献都很具有代表性，呵呵。我很想当老师，可惜只当了一年，现在还不是，也谈不上学识渊博，但这种讨论让人很兴奋！关于朋友提到的MAHMOOD I.文章，我大概扫了一眼（实在没时间：（），谈的不对的地方还请多指正。我感觉他只是从批判角度来谈了一下scaling。他也承认基础代谢率与体重之间的关系，也总结到了药物的清除率不能简单套用0.75次方。我觉得这已是共识，不是问题，现在的问题就是如何发挥scaling的好处（不用做试验就能得到准确预测值，这无疑是一种理想状况），我以前也看了一些文章，总的感觉是大家都一股脑夸PBPK去了，没有人愿意费脑细胞欣赏scaling。其实，基础代谢率与体重之间的关系的存在就应该决定有一部分药物是可以使用简单scaling方法进行准确地预测CL的，只不过我现在只能得到非肝药物可以准确使用（这个其实也有问号）。确定这个概念的最大的好处就是对这部分药物可以避免PBPK试验，从而合理准确简单的预测CL。对于其他药物，那就要考虑更多的因素和使用PBPK（or PD）了。最后赞一下朋友对外企的了解。JH Lin的名字看到了很多次了，从来不知道中文名字，呵呵。另外，我对GastroPlus也没有用过，以前的感觉都是道听途说，也想请朋友更进一步解说一下。CAT和ACAT甚至ADAM都是对吸收进行预测的，感觉是为药剂的dilivery服务的，而AUC不仅由吸收决定，还有很多其他决定因素。不知道其05年推出的整体PBPK模型具体情况如何？与SIMCYP相比如何？能使用理化性质预测CLint等PK参数吗？还是简单的将各个组织的Q放进来，需要输入各种试验数据（比如CLint，conc，V）等来进行预测？谢谢。
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scale还是不scale，怎么scale，碰巧看到这篇文献，分享一下Sharma V, McNeill JH. To scale or not to scale: the principles of dose extrapolation. Br J Pharmacol. ): 907-21.
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leastsun老师现在是否在国外？05:39发的帖，如果是在国内的话，我这小辈表示压力很大呀！关于CAT、ACAT和ADAM模型的比较问题，和GastroPlus与SimCYP对药物在不同人群的体内处置模拟的比较等问题，我周末再来回答，最近太忙，不小心答错就不好了，呵呵……楼上的文献我正好也看过，有机会一起讨论下？
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不着急，讨论细节才能真的学到东西，呵呵。这个问题应该在国内比较新，是一个热点，不应该只有我们在讨论这个问题......不知楼主或者斑竹能否将标题改为“预测首次人体试验剂量之Allometry scaling VS. PBPK”，这样可能会吸引更多人进行讨论。我也能学到更多的东东，呵呵。
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leastsun edited on
x1417 实验动物给药剂量你好，能不能帮一下忙把你那个剂量换算的文件给我发过来，我没丁当。现在实验，急需这个换算关系。万分感激。我邮箱.com
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讨论的非常好，顶一个
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大郭锅 你好，能不能帮一下忙把你那个剂量换算的文件给我发过来，我没丁当。现在实验，急需这个换算关系。万分感激。我邮箱.com网上很多相关免费资源
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我有个问题，弱弱地问一下，如果是血药浓度（ug/ml）还需要等效换算吗？
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leastsun 我想我们讨论的焦点在于step2，allometry scalling与PBPK估计的问题，我非常同意你的说法，PBPK已经在外企被当作标准操作程序来进行人体首剂预测，但国内还在沿袭allometry scalling的方法，这无疑是一种悲哀。鉴于讨论到这里，我想就这两个方法简单说明一下：1、allometry scalling。我所知到的allometry scalling研究起源于Adolph EF （1949. Quantitative Relations in the Physiological Constitutions of Mammals. Science. 109(2841): 579-585），他报道了这个规律，然后由Dedrick RL（Animal scale-up. J Pharmacokinet ***. ): 435-61）进行了在PK领域的应用总结。West从能量变化角度对这个理论进行了证明（West GB, Brown JH, Enquist BJ. A general model for the origin of allometric scaling laws in biology. Science. 09): 122-6. ），Tang H（Tang H, Mayersohn M. A novel model for prediction of human drug clearance by allometric scaling. Drug Metab Dispos. ): .）对61个药物的scalling power值进行了统计，发现均值为0.7-0.8，范围从0.3-1.2。使用scaling的方法进行剂量预测（step2），有两个前提假设：相同的AUC在不同种属之间产生的药效和毒性相同；清除率只和body size相关。第一个假设可以考虑使用PKPD model进行完善，第二个假设在蛋白结合率、代谢转运酶表达在不同种属间有很大差异的情况下会对预测结果很大的误差，并且脑重量不依从这个体重变化规律。所以，仅仅考虑body size会产生误差，有时候需要进行蛋白结合率、代谢转运酶水平和脑重量的校正。虽然这个方法很古老，并且准确率差（尤其对于广泛肝代谢的药物），但它揭示了生物之间的一个经验规律，并且常常被PBPK模型借来进行未知参数的预测，所以，仍然有一定价值。2、PBPK 模型毫无疑问，PBPK模型因为能整合药物在动物、人体的体外试验数据和他们的生理数据而会得到更为准确的预测，这个模型进行首剂预测已经在国外被作为标准预测程序使用了至少10年以上，关于它的理论等，可以参考Rowland的综述（Rowland M, Peck C, Tucker G. Physiologically-Based Pharmacokinetics in Drug Development and Regulatory Science. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010）。PBPK模型可以使用任何可以解微分方程的软件进行参数估计，但最流行的软件（也就是最傻瓜最好用的软件，不需要编程序）有GastroPlus和SimCYP两个，前者更为傻瓜一些，而后者因为整合了更多的数据（比如各个药物的酶代谢参数与其理化性质之间的关系）而具有更大的应用潜力。综合而言，对于非肝代谢的药物，allometry scaling仍然有一定的用武之地，但需要对一些因素进行校正。PBPK应该尽快在国内成为首剂预测的标准操作方法，以后剂量预测还可以使用PKPD方法将暴露-药效关系考虑（比如使用Kd进行校正）进去，PKPD会有更大的使用价值，也会更准确的预测初始给药剂量。
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有个小问题想请教各位砖家，PBPK模型中的组织/器官的体积，是怎么定义的？只知道具有生理意义，能够代表组织/器官的真实大小，但是从文献上看到有些文章单位是L，多数文章里面用的体重的百分比，那么说单位就是kg咯？单位不同，数值自然也不一样。如果选用不同的表述方式，对于最终所得的结果会有怎样的影响呢 ？
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