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《药品检验所实验室质量管理规范(试行)》
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制剂分析教案－－质量标准
中药制剂质量标准的制定
第一节&&& 概& 述
一、制定质量标准的目的、意义和原则 &&& 药品质量标准:对药品的质量规格及检测方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据，以确保用药的安全有效。&中药制剂的质量标准:根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点控制中药质量的技术规范。&制定质量标准的意义和原则:质量标准的制定必须坚持质量第一，充分体现“安全有效，技术先进，经济合理”的原则。 建国以来，我国制定了一系列药品质量管理的法规和条例，建立了法定的药品质量监督机构。日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始实施，从法律上保证了药品质量监督管理的权利。
&对全面控制药品质量的科学管理的五个方面规范即& 《药材生产质量管理规范》》（GAP）、& 《药品生产质量管理规范》（GMP）、& 《非临床研究用药质量管理规范》（GLP）、& 《临床研究用药管理规范》（GCP）& 《药品供应质量管理规范》（GSP）&&&&&& 有的已在研定实施，有的条例尚在拟定中。为实现中药制剂的现代化、科学化和走向世界奠定了基础。
二、质量标准的分类 （一）国家药品标准&&& 现行《国家药品管理法》规定， 经国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。药品必须符合国家药品标准。根据新药研究的不同阶段制订相应的新药质量标准。 按照《新药审批办法》的规定，要经过个阶段： 1、临床研究用质量标准&& &&& 临床用药的质量标准可以保证临床用药质量的均衡性，这对保证临床试验的安全和得出正确结果具有重要意义。也为今后中试以至投产的质量评价、修定制定正式质量标准提供了依据。2、暂行或试行药品质量标准& && 新药经批准后，其质量标准为试行标准。批准为试生产的新药，其标准试行期为3年，其它新药的标准试行期为2年。3、正式的药品质量标准& &&& 新药的试行质量标准期满，生产单位提出转正申请，经省级药品监督管理部门审查同意，报国家药品监督管理局审核批准。该药品安全、有效、稳定、可控，其质量标准转为正式国家标准。 （二）企业标准& 药品生产企业为保证药品质量制定的企业内部标准。一般高于法定标准要求，主要指多增加了检测项目或提高了限度标准，作为创优、企业竞争，保护优质产品本身，严防假冒的重要措施。国外较大的企业均由企业标准，对外保密。&三、质量标准的特征& &&& 药品应具安全性、有效性、稳定性及可控性。而质量标准在保证药品上述性质的同时，本身又具有如下特性：&& 权威性& “药品管理法”规定，药品必须符合国家药品标准，遇有产品处于合格边缘，或需要仲裁时，只有国家标准，特别是国家药典具有权威性。&& 科学性 质量标准的制定，需要有足够量的实验次数，积累大量的数据资料，其方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据。&& 进展性& 质量标准是对客观事物认识的阶段小结，即使国家标准也难免有不够全面之处。随着生产技术水平提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修订和完善。在申报新药中要求的临床研究用质量标准、试行质量标准转为国家标准的过程中均可不断完善。
四、制定质量标准的前提（一）药物组成固定& &&& 处方药味及份量是制定质量标准的依据，直接影响评价指标的选定和限度的制定。因此在制定质量标准之前必须要求获得真实、准确的处方才可开始进行质量标准的研究和实验设计。（二）原料稳定& &&& 中药制剂质量标准制定之前，须制定药材和辅料的质量标准。在临床研究及中试阶段以及后期生产，都要严格按药材质量标准所规定的项目投料。（三）制备工艺稳定&&& 新药的研制在处方确定以后，结合临床服用要求，确定剂型，进行工艺条件的研究，优选出最佳工艺条件，至少是适合中试生产规模，条件具备后，制备工艺稳定后，才可进行质量标准的实验设计。因为尽管处方相同，而工艺不同，致使所含成分及其量不同，直接影响鉴定、含量测定等项目的建立和限度的规定。
五、质量标准研究程序& 1、依据法规制定方案 &&& 总方案的设计应根据国家药品监督管理局颁发的《新药审批办法》中对中药制剂质量标准研究的技术要求进行，质量标准拟定的各项内容参照现行版《中国药典》。& 2、查阅有关资料& &&& 根据处方组成，查阅组方中药味的主要化学成分及理化性质的文献资料、与功能主治有关的药效学研究及质量控制方面的文献资料，为制定质量标准提供参考和依据。& 3、实验研究& &&& 对质量标准中的各项内容进行试验研究，积累原始数据，为质量标准的制定提供依据。& 4、制定质量标准草案 制定标准时，对检测方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，既要结合实际，又要与国际先进水平接轨。限度的制定要以药效学研究和临床应用结合起来进行合理地制定。&第二节　中药制剂质量标准的主要内容&& &质量标准是新药研究中重要组成部分。中药制剂的质量标准共包括名称等十余项内容。质量标准的书写具规范的格式，具体要求参照《中华人民共和国药典》 (现行版)。其内容如下: 一、名称&&&&&&& 六、检查&&&&&&&&&&&& 十一、注意 二、处方&&&&&&& 七、浸出物测定&&&&&& 十二、规格 三、制法&&&&&&& 八、含量测定&&&&&&&& 十三、贮藏 四、性状&&&&&&& 九、功能与主治五、鉴别&&&&&&& 十、用法与用量
一、名称&&&& 包括中文名、汉语拼音;
二、处方　 1、成方制剂应列处方&&& 单味制剂为单一药味，故不列处方，而在制法中说明药味及其份量；制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中，在制法中加以说明。 2、处方中的药材名称 &&& 凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版规定的名称。地方标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另起名称。国家药品标准未收载的药材，应采用地方标准收载的名称，应另加注明。 3、处方药味的排列&& &&& 根据中医理论，按“君、臣、佐、使”顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。&
4、处方中的炮制品写法 &&& 处方中药材不注明炮制要求的，均指净药材（干品）；某些剧毒药材生用时，冠以“生”字，以引起重视；处方中药材属炮制品的，一般用括号注明，与药典方法不同的，应另加注明。&
5、处方量&& 处方中各药材的量一律用法定计量单位，重量以“g”为单位，容量以“ml”为单位，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。
三、制法　&&& 1、制法项下主要叙述处方中药物共多少味（包括药引、辅料）。各味药处理的简单工艺，对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件（如时间、温度、压力、PH值等）。保密品种制法可略（但申报资料中应有这部分内容）。 &&& 2、属于常规或《中国药典》已规定的炮制加工品，在制法中不需叙述，特殊的炮制加工可在附注中叙述。 &&& 3、制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。&&& 4、一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同，应规定一定幅度，但规定幅度不应过大，以免影响用药剂量。5、单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。
四、性状&&& 一种制剂的性状往往与投料的原料质量及工艺有关。原料质量保证，工艺恒定则成品的性状应该是基本一致，故质量标准中规定制剂的性状，能初步反映其质量情况。制剂的性状指成品的颜色、形态、形状、气味等。 &&& 1、除去包装后的直观情况，按颜色、外形、气味依次描述；片剂、丸剂如有包衣的还 应描述除去包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的色泽；丸剂如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的颜色及气味。&&& 2、制剂色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主，书写时颜色、形态后用分号。色泽避免用各地理解不同的术语，如青黄、土黄色、肉黄色、咖啡色等。 3、外用药及剧毒药不描述味。& 各种剂型描述举例如下：（1） 丸剂 &&&& 水丸& 沉香化气丸：本品为灰棕色至黄棕色的水丸；气香，味微甜、苦。&&& 蜜丸& 艾附暖宫丸：本品为深褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸；气微，味甘而后苦、辛。（2） 散剂玉真散& 本品为黄白色至淡黄色的粉末；气香，味麻辣。（3） 片剂牛黄解毒片& 本品为素片或包衣片，素片或包衣片除去包衣后显棕黄色；有冰片香气，味微苦、辛。（4） 颗粒剂 午时茶颗粒& 本品为棕色的颗粒；气微香，味甜、微苦。（5） 锭剂 紫金锭& 本品为暗棕色至褐色的长方形或棍状的块体；气特异，味辛而苦。（6） 煎膏剂二冬膏& 本品为棕黄色稠厚的半流体；味甜，味苦。（7） 糖浆剂川贝枇把糖浆& 本品为棕红色的粘稠液体；气香，味甜、微苦、凉。 （8）合剂（口服液）小建中合剂& 本品为棕黄色的液体；气微香，味甜、微辛。中药口服液一般均有颜色，且难以达到澄明，性状描述时应予注意。（9）滴丸剂满山红油滴丸&& 本品为黄棕色的滴丸；有特异香气。（10）胶囊剂 龟龄集& 本品为胶囊剂，内容物为棕褐色；气香异，味咸。（11）酒剂舒筋活络酒& 本品为棕红色的澄清液体；气香，味微甜，略苦。（12）酊剂& 颠茄酊 本品为棕红色或棕绿色的液体；有微臭。（13）& 流浸膏及浸膏剂甘草流浸膏& 本品为棕色或红褐色的液体；味甜，略苦涩。甘草浸膏&& 本品为棕褐色固体，有微弱的特殊臭气和持久的特殊甜味；遇热软化易吸潮。（14）膏药狗皮膏 本品为摊于兽皮或布上的黑膏药。（15）橡胶膏剂伤湿止痛膏& 本品为淡黄绿色至淡黄色的片状橡皮膏；气芳香。
五、鉴别　&&& 鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别。编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别。（一）显微鉴别&&& 应突出描述易察见的特征。正文写“取本品，置显微镜下观察”，其后描述处方药材鉴别特征，所描述的每味药材鉴别特征都用句号分开，但不需注明是什么药材的特征。 （二）一般理化鉴别&&& &&& 1、一般鉴别反应，如《中国药典》附录中已有规定，照《中国药典》附录方法。&&& 2、样品配成供试溶液，分别做两项鉴别试验时，而二者鉴别试验叙述较简短，可写在一项鉴别中；若叙述较长，又再无其他鉴别项，可先写处理方法，然后写“溶液（或滤液）照下述方法试验”；如鉴别不止两项，鉴别试验叙述较长，需分别做鉴别试验时，可分项描述。&& &&& 3、荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。 （三）色谱鉴别 在复方制剂中最常用的是薄层色谱鉴别。&& &&& 1、中药制剂中有与《中国药典》收载品种的同一药味，一般尽可能采用与药材相同条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。有些处方由于某些药味干扰，难以统一或虽无干扰，但在同一薄层板上可实现同时检出几味药使操作简单，可采用其他条件。&& &&& 2、薄层色谱鉴别中如利用上项鉴别剩余的供试品溶液，可不再重复写其供试品溶液制备方法，可先写对照品（或对照药材）溶液的制备方法，再写“照薄层色谱法（附录X页）”试验之后，写“吸取鉴别（X）项下的供试品溶液与上述对照品（或对照药材）溶液各Xul”；而用上项鉴别的滤液（溶液）或药渣，再进行处理后才制成供试品溶液的，应首先描述其处理方法。&& 此外，高效液相色谱很少直接用于中药制剂的鉴别，气相色谱适宜于制剂中含挥发性成分的药材鉴别。
六、检查　&& &&& 1、先描述通则规定以外的的检查项目，其他应符合XX剂型下有关规定（附录X）。&& &&& 2、通则规定的检查项目要列出具体数据的，或通则规定以外的检查项目，其描述次序为相对密度、PH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属等。&&&& 3、如对通则中某项检查有特殊规定的，如小金丸可写“除溶散时限不检查外，其他应符合丸剂项下有关的各项规定（附录IA）。&七、浸出物测定　根据剂型和品种的需要，根据《中国药典》现行版浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定。并规定限（幅）度指标。
八、含量测定&&& && 先写含量测定测定方法，再另起一行写含量测定限度规定。九、功能与主治&&& &&& 1、功能要以中医术语来描述，力求简明扼要。要突出主要功能，使能指导主治，并应与主治衔接，先写功能，后写主治，中间以句号隔开，并以“用于”二字连接。&& 2、根据临床结果，如有明确的西医病名，一般可写在中医病症之后。
十、用法与用量&&& &&& 1、先写用法，后写一次量及一日使用次数；同时可供外用的，则列在服用最后，并用句号隔开。& &&& 2、 用法 如用温开水送服的内服药，则写“口服”；如需用其它方法送服的应写明。& 除特殊需要明确者外，一般不写饭前或饭后服用。& &&& 3、用量 为常人有效剂量；儿童使用或以儿童使用为主的中药制剂，应注明儿童剂量或不同年龄儿童剂量 。毒剧药要注明极量。& 4、不同的功能主治 ，用法用量也不同，须逐一写明。
十一、注意&&& 包括各种禁忌，如孕妇及其他疾患和体质方面的禁忌、饮食的禁忌或注明该药为毒剧药等。
十二、规格&& 1、规格的写法有以重量计、以装量计、以标量计等，•&以重量计的，如丸、片剂，注明每丸（或每片）的重量；•&以装量计的，如散剂、胶囊剂、液体制剂，注明每包（或瓶、粒）的装量；•&以标示量计的，注明每片的含量。同一品种有多种规格时，量小的在前，依次排列。&& 2、规格单位在0.1以下用“mg”，以上用“g”；液体制剂用“ml”。&& &&& 3、单味制剂有含量限度的，须列规格，是指每片（或丸、粒）中含有主药或成分的量；按处方规定制成多少丸（或片等）以及散装或大包装的以重量（或体积）计算用量的中药制剂均不规定规格。规格最后不列标点符号。
十三、贮藏 &&& 系指对中药制剂贮存与保管的基本要求。根据制剂的特性，注明保存的条件和要求。除特殊要求外，一般品种可注明“密封”；需在干燥处保存，不怕热的品种，加注“置阴凉干燥处”；遇光易变质的品种要加“避光”等。
第三节　中药制剂质量标准起草说明
制定中药制剂的质量标准的同时，应编写起草说明，阐述列入正文内容的理由、研究方法和内容。起草说明是对制定制剂质量标准的详细注释，充分反应质量标准的制定过程，有助于判断所定质量标准的合理性及各种检测方法的可靠性。&& &&& 一、名称& &&& 包括中文名、汉语拼音。命名总的要求是明确、简短、科学，不用容易混淆、误解和夸大的名称，不应与已有的药品名称重复。另外，药品应以一方一名，即使是不同剂型同一处方，应用同名称并加不同剂型命名，如十全大补丸、十全大补酒、十全大补晶、十全大补口服液。& &&& 1、单味制剂（含提取物），一般采用原料（药材）名与剂型名结合，如三七片、绞股蓝皂苷片。 2、复方制剂(1)采用方内主要药味缩写加剂型，如参芍片、香连丸、银黄口服液。(2)采用方中主要药味缩写加功效加剂型，如龙胆泻肝丸、银翘解毒冲剂、参附强心丸。(3)采用药味数与主要药名或功效加剂型，如六味地黄颗粒、十全大补丸。(4)采用功效加剂型，如补中益气合剂、妇炎康复片、镇脑宁胶囊。(5)采用君药前加复方加剂型，如复方丹参注射液、复方天仙胶囊。(6)采用方内药物剂量比例或服用剂量加剂型，如六一散、七厘散、九分散。(7)采用象形比喻结合剂型，如玉屏风散、泰山磐石散。(8)采用主要药材和药引结合并加剂型，如川芎茶调散，以茶水调服。(9)不宜采用的命名法有：不以主药一味命名，易于单味制剂混淆，如天麻丸为十味药组成；不以人名、地名或代号命名；还应注意剂型名称与实物相符，更不宜以中西不同理论功效混杂命名等。
二、处方 &&& 说明该药处方来源与方解（君、臣、佐、使）。处方中如有《中国药典》未收载的炮制品，应详细说明炮制方法及炮制品的质量要求。如系保密品种，其处方需完整地列在起草说明中。
三、制法&&& &&& 在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据、确定最终制备工艺及技术条件的理由。 五、鉴别& &&& 在此说明中药制剂定性鉴别项目选定的原则及方法，以确保中药制剂鉴别项目的规范合理。& &&& 1、鉴别项目的选定,可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。也可选用重现性好且能反映组方药味特征的图谱或指纹图谱鉴别。&&& 2、鉴别方法的依据，试验条件的选定(如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等)。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。 3、 要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片(注明扩大倍数)，薄层色谱照片。色谱法的色谱图(包括阴性对照图谱原图复印件)。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。4、色谱鉴别所利用对照品及对照药材，现行国家药品标准收载者可直接采用。鉴别用对照品纯度检查可用薄层色谱法，点样量为鉴别常规点样量的10倍量，选择两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂质斑点。对照药材经过准确鉴定并注明药材来源, 选定符合国家药品标准规定要求的优质药材。
六、检查& &&& 主要指检查制剂中可能引入的杂质或与质量标准有关的项目。&&& 1、中药制剂检查项目参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，如与通则中某项检查要求不同的，要说明理由及列出具体数据，如还有通则以外的检查项目时，要说明理由、方法及数据。药典未收载的剂型可另行制定。 &&& 2、中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂后不再作总灰分等检查。但对新药，需作重金属、砷盐等有害物质的考察，要提供所检测的数据。必要时，将重金属、砷盐列入正文检查项目中。一般重金属含量不超过10μg/g，砷盐含量不超过2μg/g，不列入正文检查项目中。此外，内服酒剂、酊剂是否含甲醇，可用气相色谱法进行检测，提供所检测的数据，必要时列入正文检测项下。 3、中药制剂凡规定限度指标的品种（指重金属、砷盐或甲醇等）要有足够的数据，至申报试生产用质量标准时，必须至少积累10批次20个数据指标，将限度指标列入正文之中。凡未列入正文中的检查项目研究，也应提供方法及检测数据。 &&& 4、对有毒性的药材，应对其有毒成分制定限度指标。5、杂质检查所需对照品含量限度要求基本和含量测定用对照品相同。
七、浸出物测定& &&& 中药制剂可测浸出物以控制质量。 &&& 1、在确定无法建立含量测定时，可暂定浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义；凡收载含量测定项，可不规定此项。但含量测定限度低于万分之一的，可增加一个浸出物测定。 &&& 2、说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条 件对浸出物量的影响，制订浸出物量限(幅)度的依据和试验数据。& 3、浸出物测定的建立是以测试10个批次样品的20个数据为准。
八、含量测定 （一）药味的选定 &&& 1、中药制剂在确定含量测定成分的药味时，要以中医药理论为指导，首选处方中的主药、贵重药、毒剧药制定含量测定项目，以保证临床用药的有效性和安全性。在中药制剂中进行含量测定的药味，原料药必须要有含量限度，以保证成品质量。 &&& 2、中药制剂处方中有君、臣、佐、使之分。君药是针对主病或主证起主要治疗作用的药物，所以应首选其君药建立含量测定项目。&&& 3、应对制剂中贵重药物进行含量测定。如牛黄、麝香、西洋参、人参等，要找出相应的定量指标，以便控制其在制剂中的含量，防止在生产过程中，不投料或少投料的现象发生。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&& 4、应对中药制剂中有大毒的药味进行定量分析。例如马钱子、生川乌、草乌、斑蝥等，若含量太低无法测定，则应规定限量检查项目。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&& 5、若上述药味基础研究薄弱或无法进行含量测定时，也可依次选择臣药及其它药味进行测定。 （二）测定成分的选定& &&& 测定药味选则以后，还应选定某一成分为定量指标，一般应遵循以下几项原则。&& &&& 1、测定有效成分&& 对于有效成分清楚，其药理作用与该味药的主治功能相一致的成分，应作为首选。& &&& 2、测定毒性成分& 如乌头中所含多种生物碱，其中酯型生物碱（包括单酯型、双酯型及三酯型）具有毒性，可测定总酯型生物碱的含量，作为质控指标之一，保证中药制剂服用安全有效。&& &&& 3、测定总成分& 有效部位或指标性成分类别清楚的，可进行总成分的测定，如总黄酮、总皂甙、总生物碱、总有机酸、总挥发油等。4、对有效成分不明确的中药制剂可采用以下几种方法： && （1）测定指标性成分，指标性成分专属性要强，其含量高低可代表药材在制剂中的量。 && （2）测定浸出物 ，溶剂的选择应具针对性，能达到控制质量的目的。一般不采用水和乙醇。因其溶出物量太大，某些原料或工艺的影响难于反映质量的差异。 && （3）以某一物理常数为测定指标。&&& 如柴胡注射液（蒸馏液）其有效成分不太清楚，但实验证明，在276nm波长处有最大吸收，且吸收度的高低与其1：1蒸馏液浓度呈正比，所以可用276nm的吸收度值（A）来控制其质量。此外，在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。 5、测定易损成分& 测定在制备、贮存过程中易损失的成分，如冰片易挥发损失，因此在含有冰片的中药制剂中要测定其含量。 &&& 6、测定专属性成分& 被测成分应归属于某一药味，若为两味或两味以上药材所共有的成分，则不应选为定量指标。如处方中同时含有黄连、黄柏，最好不选小檗碱作为定量指标。& &&& 7、测定成分应尽量与中医理论相一致，与药理作用和主治功能一致。如山楂在制剂中若以消食健胃为主，则应测定有机酸含量，若以治疗心血管疾病为主则应测定黄酮类成分。又如制何首乌具有补肝肾、益精血、乌须发的功能，若以大黄素为定量指标，就不太适宜。 （三）含量测定方法的确定&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&& 含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，根据处方工艺和剂型的特点以及被测成分的性质、干扰成分的性质等因素进行综合考虑。&&& 对测定方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，同时要考虑方法的专属性、重现性、稳定性等，与国际先进水平接轨，同时强调其方法的适用性。 （四）方法学考察& １、提取条件的选定 &&& 当被测成分选定以后，要选择合适的提取方法将被测成分从样品中提取出来。提取条件的好坏应以能最大限度地提取被测成分、样品含量高、测定结果稳定为标准。&&& 提取条件的确定，一般要用不同溶剂、不同提取方法、不同时间、不同温度以及pH值等条件比较而定，可参考文献，重点对比某种条件，也可用正交试验全面优选条件。在正交试验中，因素水平的选择尤为重要，若选择不当，将失去实际意义。因素水平的建立，要根据被测成分的化学性质、化学成分存在状态（是在原生药粉末中还是在提取物中）及存在剂型、干扰成分的性质等因素进行综合考虑。因为选择的正交表有限，若考察水平不能满足时，还可进行单因素选择。 ２、净化分离方法的选定& 除去对测定有干扰的杂质，又不损失被检物质。结合回收率试验，从而确定净化方法。&&& ３、测定条件的选择& 测定条件的合适与否，对测定结果有直接的影响。对于不同的方法，测定条件的选择也有所不同。要根据仪器性能和测试方法进行选择。&&& 选择灵敏度高、相对误差小以及稳定性好的条件为测定条件。如分光光度法、高效液相法和薄层扫描法中测定波长的选择为被测物质的紫外吸收波长的最大吸收处。& ４、空白试验条件的选择& &&& 空白试验是消除测定过程中系统误差的一个重要手段。空白试验是在不加试样的情况下，按照试样的分析步骤和条件而进行分析的试验。&&& 阴性对照样品（空白样品）的制备一般有两种方法:&&& 一种是不含被测成分药材的成药；另一种是不含被测成分的成药（用色谱法把被测成分从成药中分离出去），以前者为常用。&&& 分光光度法中的空白包括溶剂空白、试剂空白及阴性对照空白。５、线性关系考察& 线性考察的目的首先确定样品浓度与定量信息是否呈线性关系；其次是确定线性范围，即适当的样品量的确定；再就是看直线是否通过原点，以确定用一点法还是两点法去测定并计算。标准曲线相关系数r值一般应在0.999以上，薄层扫描的r值应在0.995以上。&&& ６、测定方法的稳定性试验 此项考察的目的是选定最佳的测定时间，光谱法和色谱法都须测定，即每隔一定时间测定一次，延续几个小时，视其是否稳定，以确定适当的测定时间。& && ７、精密度试验&& 分光光度法及气相、液相色谱法应对同一供试液进行多次测定；薄层扫描法应对同一薄层板及异板多个同量斑点扫描测定，考察其精密度。用相对标准差（RSD%）来表示。&&& ８、重现性试验& 按拟定的含量测定方法，对同一批样品进行多次测定（平行试验至少5次以上），计算相对标准差（RSD%），一般要求低于5%。同一人测定多次称重现性，不同人或实验室测定称再现性。 ９、检测灵敏度及最小检出量& &&& 分析方法的灵敏度是指单位浓度（或量）与响应值的比值。灵敏度越大，可测定的浓度越低。灵敏度的大小与被测物质性质、检测器性能等有关。& &&& 分析方法的灵敏度中最小检出量是用信号强度为噪音强度两倍时的样品量来表示。用以表示测量方法在实验条件下对样品中供试物的最低浓度。用仪器分析法时，可用标准溶液与空白试验对照，以信噪比（2：1）来确定检测限的最低水平；也可用多次空白试验，求背景响应的标准差，再乘以2，作为检测限的估计值，然后依此制备相应检测限浓度的样品，反复测试进行确定。 １０、回收率试验&& &&& 含量测定方法的建立过程中，以回收率估计分析方法的误差和操作过程的损失，以评价方法的可靠性。&&& 实验方法包括加样回收试验和模拟配方回收试验（阴性空白回收试验），其中加样回收试验实际工作中应用较多。回收率试验至少需要进行5（n=5）次试验或三组平行试验（n=6），在同一批样品中加入相同或不同的纯品量，后者可进一步验证测定方法中取样量多少更为合适。回收率一般要求在95%--105%。RSD%〈3%。 （五）含量限（幅）度指标& &&& 必须强调，含量限度的制定，是在保证药物成分对临床安全和疗效稳定的情况下，有足够的具代表性的样品实验数据为基础，结合药材含量及工艺收率综和分析制定。&& &&& 1、根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品，至少有10批、20个数据）制定。毒性成分的含量必须规定幅度。& &&& 2、中药制剂含量限度规定的方式，主要有以下几种：& && （1）规定一幅度。&& （2）规定标示量100±5%-20%。&& （3）规定下限。(六）含量测定用对照品& &&& 如为现行国家药品标准收载者可直接采用。但所使用的对照品必须是中国生物制品检定所统一下发的。如为现行国家标准以外的品种则应按以下要求制备和提供资料一同上报。&&& 1、对照品的来源：由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位。若为化学合成物，应注明供应来源。& &&& 2、确证：确证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。&&& 3、纯度与含量：纯度检查系指检查对照品以外的杂质有多少，而含量指对照品本身的含有数量.&&& 4、对照品的含量及杂质测定方法.&&& 5、对照品的含量 限度要求：合成品原则上要求99%以上，天然产物中提取的对照品验证纯度应在98%以上，并提供含量测定的方法和测试数据。个别的可在97%以上.含量低于90%者，一般不可作为定量用对照品。&&&& 6、稳定性考察：对对照品的质量鉴别，应建立复核考察制度，对考察稳定性的检测方法，要根据物质的性质或情况而定。
九、功能与主治 说明药理试验及临床试验研究的结果；制定功能与主治项的理由。
十、用法与用量 说明制定用法与用量项的理由。
十一、注意& 说明制定注意项的理由。
十二、规格& 规格要考虑与常用剂量相衔接，方便临床的使用。
十三、贮藏& 说明贮存理由；需特殊贮存条件的也应说明理由。&
第四节　　中药制剂的稳定性研究
一、影响中药制剂质量稳定性的因素&&& 中药主要为天然药物，本身存在许多不稳定因素，加上外界因素的影响，常会加速这种不稳定的变化。影响中药制剂稳定性的因素一般分为三类:&& （一）生物因素由内外两种因素引起。内在因素主要是药材本身存在的活性酶，酶在适宜条件下，可使某些成分酶解或发生某些变化。如黄芩中的黄芩苷酶，在一定条件下使黄芩苷及汉黄芩苷酶解生成黄芩素和汉黄芩素，抗病毒作用显著下降。外在因素主要指细菌等微生物污染而引起的霉变、腐变或其它变质而影响制剂的质量。 && （二）物理因素物理因素是指在贮存过程中物理性能的改变，如片剂的碎裂、包衣龟裂、崩解度及硬度的变化，散剂的吸潮、粘结，乳剂的乳析，口服液的混浊、沉淀等。生物药剂学的研究证明，药物的物理状态对药物的吸收、代谢及疗效有很大的影响。 && （三）化学因素中药制剂的成分较复杂，在一定的条件下，成分本身或成分与成分之间常发生化学变化，而导致药物变质或影响疗效。
二、中药制剂稳定性考查内容 （一）考察项目& && 考察项目，可根据该药品的质量标准(草案)，结合“中药新药稳定性试验要求”中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。 （二）考察时间&& && 1、初步稳定性试验：应以在临床试验用包装条件下，对三批中试样品于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，即0月，1月，2月，3月共4次考察。 && 2、稳定性试验：是在初步稳定性试验结果证明中试样品稳定的基础上，药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。即0月，1月，2月，3月，6月，12月，18月，24月。具体时间按各种剂型要求的不同考核时间进行选择。 （三）考察方法& &&& 新药稳定性试验，至少应对三批以上的样品进行考察，试验要求见“中药新药稳定性试验要求”。若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药品稳定性的影响。 &&& 1、留样观察法：将样品在正常室温条件下贮存，生产当月按各类剂型所规定的稳定性试验检测项目逐渐观察试验及记录，作为0月的结果，然后按规定的间隔时间再重复各项目的考核，逐次记录结果，直至达到新药稳定性试验要求的考核时间后，进行实验结果的总结和结论。&& &&& 留样观察法虽然费时长，且不易找出问题的原因和规律性，但与实际条件一致，所以结果真实无误，是制剂稳定性试验的常用方法。 2、加速试验方法：中药新药研究中稳定性试验结果是以常温稳定试验的结果为准。虽然在常温下考核试验和实际条件一致，真实无误，但费时较长，不能及时掌握药品质量变化的速度和规律，也不易及时发现和纠正影响药品质量稳定性的条件和因素，为了能在较短时间内预测产品的常温条件下的质量稳定性，或需要通过改进处方、生产工艺和包装条件来进行提高药品质量的稳定性研究时，以及预测产品的贮存期，则均可采用加速试验法研究其稳定性。 &&& 加速试验法是以化学动力学为其理论基础，即认为药品内成分的含量与该成分的分解速度有关，分解的速度愈快则在一定时间内该成分的浓度降低愈多。 （1）低温法：取供试品于37～40℃和相对湿度75%的条件下保存，除当月考察一次外，每月考核一次，连续三个月，如稳定，可以进入临床研究。最终须以室温稳定性试 验数据为准。 && （2）恒温法：将样品置于3种以上不同温度的恒温器中，间隔一定时间取样，测定含量，根据测定结果，确定反应级数，然后求出室温下的反应速度常数，计算出有效期；或用t0.9对1/T作图，由图求出有效期。&& （3）升温法（变温法）：按预定的升温程序缓慢升温（开始时平均每分钟升高0.2-0.25℃，将近结束时平均每分钟升高0.05℃），每隔一定时间抽取样品测定含量，然后以有关公式计算出室温下或其他温度下的反应速度常数。此法的优点是仅作一次试验（一天）就能确定贮存期，同时根据试验能否得到直线关系，来检验分解过程的反应级数是否正确。 （四）、结论 &&& 稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果(数据)、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“-”号或“符合规定”表示。申报生产时，应继续稳定性考察。标准转正时，确定有效期. （五）注意事项&& &&& 1、中药质量稳定性研究在目前尚处在起步阶段，还没有从以往的研究中积累起坚实的理论基础，也尚未建立起一套完整成熟的科学实验方法，对中药新药研究的稳定性试验仍然存在边摸索边完善的情况，更需要加强对中药质量稳定性的基础研究，引入一些新研究方法，提高中药质量稳定性的研究水平，为中药新药研究的设计、研制、生产提供更切合实际的科学依据。& &&& 2、中药制剂本身是一个复杂的多种成分的集和体，在质量控制上难以用一、二个成分的含量来代表制剂的全部质量含义，所测定的某一成分在多数情况下并不都意味着该成分是在临床治疗中起主要作用，只是在质量控制上配合着原料、工艺等质量管理起着质量指标的作用，因此运用质量标准中的含量测定内容作为稳定性研究的手段就有可能不易反应出产品稳定性的真实情况。例如在含金银花的中药制剂中测定绿原酸含量，含山茱萸的中药制剂中测定熊果酸含量等。希望还能研究出更适合反映稳定性的指标。 3、在测定含量的方法中，有些是采用测定其分解后的产物量来计算，这些方法用在稳定性研究上就无法说明制剂在贮存期间自行分解的程度，例如用测定水解后苯甲醛的量来折算成苦杏仁中的苦杏仁苷的含量，含结合型蒽醌的制剂测定水解后游离蒽醌量来计算总蒽醌量等，应该另行寻找能反映其真实变化的指标和方法。&&& 4、中药制剂中大量的物理性状的变化是反映稳定性的一项重要指标，但很多性状改变的程度还较难有一个明确而统一的判断标准，例如色泽的变化，轻微沉淀的产生等，希望研究建立起比较客观的判断标准。&& &&& 5、在稳定性研究的加速试验中由于中药的化学动力学基础薄弱，中药制剂内的成分又极为复杂，所产生的反应往往也是一个复杂的反应，不似化学品那么简单，因此运用现有的一些加速试验方法也可能会离开实际情况较远，还应该有更多的基础研究来充实。}