设随机变量X的分布列P(X=k)=a/(3^k),k=0,1,2...则a= ；_百度知道
设随机变量X的分布列P(X=k)=a/(3^k),k=0,1,2...则a= ；
a是多少啊？关键不会求
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转化成等比数列问题P0+P1+P2+P3+。。。=1再根据等式求出a P0=a， P1=a/3
, P2=a/3^2
P3=a/3^3所以P0+P1+P2+P3+……=a+a/3 +a/3 ^2 a/3^3+……=a+a（1/3 +1/3 ^2+1/3 ^3+……）=a+a* （（1/3）/（1-（1/3）））=a+a*1/2=1所以a=2/3
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JNJ-Potent HDAC inhibitor
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Chemical structure
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Biological Activity
Description
Quisinostat (JNJ-) is a novel second-generation inhibitor of HDAC with highest potency for HDAC1 with IC50 of 0.11 nM.
JNJ- Dilution Calculator
Concentration (start)
Volume (start)
Concentration (final)
Volume (final)
femtomolar picomolar nanomolar micromolar millimolar molar &
nanoliter microliter milliliter liter &
femtomolar picomolar nanomolar micromolar millimolar molar &
microliter milliliter liter
JNJ- Molarity Calculator
Concentration
picograms nanograms micrograms milligrams grams kilograms &
femtomolar picomolar nanomolar micromolar millimolar molar &
nanoliter microliter milliliter liter &
Chemical Properties
Chemical Name
N-hydroxy-2-[4-[[(1-methylindol-3-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-5-carboxamide
Canonical SMILES
CN1C=C(C2=CC=CC=C21)CNCC3CCN(CC3)C4=NC=C(C=N4)C(=O)NO
C21H26N6O2
Solubility
Soluble in DMSO > 10 mM
Store at -20°C
General tips
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37 ℃ and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20℃ for several months.
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Evaluation sample solution : ship with blue ice
All other available size:
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JNJ-, a selective inhibitor of Class I and II HDACs, exhibited prolonged pharmacodynamic effects in vivo and displayed higher antitumoral efficacy as a signle agent.
JNJ-, a pan-HDACi, up-regulated SMN levels in SMA fibroblast cell lines but failed to prolong survival in SMA mice despite mild improvements in motor abilities and weight progression.
Quisinostat, a pan-HDACi, has been assessed for MTD, DLT and pharmacokinetic and pharmacodynamics profile.
The treatment of JNJ- resulted in histone acetylation, a shift in Bcl2-family members towards proapoptotic bias, attenuation of growth and survival pathway activity and Hsp72 induction in both human MM cells and primary MM samples, where Mcl-1 depletion and Hsp72 induction were two reliable features observed in primary MM samples. JNJ- alone or in combination with anti-myeloma therapeutic agents induced myeloma cell death.
JNJ- alone or in combination with decitabine exhibits anti-leukemia activity in leukemia cell lines and primary human leukemia cells.
Background
JNJ- is a novel histone deacetylase (HDAC) inhibitor that exerts a strong potency towards class I HDAC (including HDAC1, HDAC2 and HDAC3), with values of inhibition constant IC50 of 0.11, 0.33 and 4.8 nmol/L respectively, leading to strong anti-proliferative activities (IC50 ranging from 3.1 to 246 nmol/L) against a broad range of cancer cell lines including lung, breast, colon, prostate, brain and overian cancer cell lines. Recent study results have shown that JNJ- strongly induce the HDAC1-suppressed p21waf1,cip1 promoter in vivo, histone H3 acetylation in tumor tissue and apoptosis in human colon cancer cell lines (both APC wild-type and mutant) in vitro.
Arts J, King P, Mari&n A, Floren W, Beli&n A, Janssen L, Pilatte I, Roux B, Decrane L, Gilissen R, Hickson I, Vreys V, Cox E, Bol K, Talloen W, Goris I, Andries L, Du Jardin M, Janicot M, Page M, van Emelen K, Angibaud P. JNJ-, a novel "second-generation" oral histone deacetylase inhibitor, shows broad-spectrum preclinical antitumoral activity. Clin Cancer Res. ):1
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Cell Cycle
Cell Cycle
CDK 抑制剂
JNJ-7706621
JNJ-7706621
目录号 S1249
JNJ-7706621是一种泛CDK抑制剂，对CDK1/2抑制作用最强，无细胞试验中IC50为9 nM/4 nM，作用于CDK1/2比作用于CDK3/4/6选择性高6倍以上。也能有效抑制Aurora A/B，对Plk1和Wee1没有抑制活性。
10mM/1mLIn
中国有现货
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JNJ-7706621
结构式分子量:
客户使用Selleck产品发表的文献 (8)
客户使用Selleck产品的实验数据(4)
Dr. Zhang of Tianjin Medical University.
JNJ-7706621购于Selleck
质量管理及产品安全说明书
相关化合物库
JNJ-7706621
包含在以下化合物库中:
有独特属性的CDK抑制剂
选择性强的CDK抑制剂
BS-181 HCl
CDK7-selective, IC50=21 nM.
SNS-032 (BMS-387032)
CDK2-selective, IC50=48 nM.
活性最高的CDK抑制剂
CDK4, IC50=2 nM; CDK6, IC50=10 nM.
用于临床的CDK抑制剂
Palbociclib (PD0332991) Isethionate
Phase III for Metastatic Breast Cancer.
最新的CDK抑制剂
Potent ATR/CDK inhibitor, inhibits CDK1/2, ATR and DNA-PK with Ki of 2.5 μM/1.3 μM, 0.4 μM and 2.2 μM, enter cells more readily than the 6-aminopurine-based inhibitors.
CDK产品比较
溶解性(25°C)
Palbociclib (PD-0332991) HCl
Roscovitine (Seliciclib,CYC202)
SNS-032 (BMS-387032)
Dinaciclib (SCH727965)
Flavopiridol (Alvocidib)
Flavopiridol (Alvocidib) HCl
JNJ-7706621
MK-8776 (SCH 900776)
PHA-793887
BS-181 HCl
Palbociclib (PD0332991) Isethionate
BMS-265246
PHA-767491
Milciclib (PHA-848125)
Ribociclib (LEE011)
XL413 (BMS-863233)
Purvalanol A
AT7519 HCl
Emanuel S, et al. Cancer Res. ), 9038-46.
Protein kinase A (PKA), also known as cyclic AMP-dependent protein kinase, is a holoenzyme which consists of a regulatory (R) subunit dimer and two catalytic (C) subunits. When CAMP binds, two R subunits release two free active C subunits, resulting in activation of PKA that phosphorylate specific serine and threonine residues on target proteins. [1] PKA catalytic subunit appears in a bilobal conformation, consisting of an N-terminal lobe and a C-terminal lobe linked by the hinge region. The ATP cleft and active site are at the interface of two lobes. [2] The catalytic domain of Aurora kinase A is also shown in a bilobal conformation.
The crystal structure reveals the binding of JNJ-7706621 with mutants (K47R, L95Q, M120L, V123A, Q181K, T183A) of protein kinase A that mimic the ATP-binding site of Aurora kinase. Specifically, the aminotriazole and the neighboring amino group of JNJ-7706621 are anchored to the hinge region of PKA by forming three hydrogen bonds to the residues Glu121 and Ala123. The benzene group of JNJ-7706621 is sandwiched in a hydrophobic pocket created by Leu49, Tyr122, Gly126 and Leu173, while the sulfamide group extends from the ATP pocket and forms a hydrogen-bonding network together with water molecules as well as Thr48, Leu49, Glu127, Ser130 and Asp328 of the C-terminal tail. The difluorobenzene group is located in a hydrophobic pocket surrounded by Leu49, Gly50, Val57, Leu173 and Ala183. The interactions increase binding affinities between JNJ-7706621 and PKA. [2]
References
[1] Skalhegg BS, et al. J Cell Physiol. ), 85-93.
[2] Pflug A, et al. Biochem J. ), 85-93.
JNJ-7706621是一种泛CDK抑制剂，对CDK1/2抑制作用最强，无细胞试验中IC50为9 nM/4 nM，作用于CDK1/2比作用于CDK3/4/6选择性高6倍以上。也能有效抑制Aurora A/B，对Plk1和Wee1没有抑制活性。
CDK2/CyclinE
CDK2/CyclinA
CDK1/CyclinB
JNJ-7706621作用于CDK1和2具有高度有效性, IC50为3-9 nM。JNJ-7706621也抑制CDK3, 4,和6, IC50为58-253 nM。JNJ-7706621抑制Aurora-A和B，IC50分别为11和15 nM。JNJ-7706621也抑制VEGF-R2,FGF-R2,和GSK3β,IC50为154-254 nM。JNJ-7706621抑制一组人类癌细胞，包括HeLa,HCT-116,SK-OV-3,PC3,DU145,A375, MDA-MB-231, MES-SA,和MES-SA/Dx5, IC50为112-514 nM。JNJ-7706621抑制正常细胞系，包括MRC-5, HASMC, HUVEC,和HMVEC生长的效果低好几倍, IC50为3.67-5.42 μM。0.5-3 μM JNJ-7706621作用于HeLa或U937细胞,使细胞停滞在G2-M期,诱导核内复制，激活凋亡,且降低集落形成。
100或125 mg/kg JNJ-7706621处理携带A375恶性黑色素瘤人类肿瘤移植瘤模型的小鼠，导致肿瘤衰退。
JNJ-7706621是新型有效的广谱CDK和Aurora激酶抑制剂。
推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)
体外CDK1和Aurora激酶实验
测定CDK1激酶活性,使用从杆状病毒纯化的CDK1/cyclin B复合体，使含组蛋白H1磷酸化位点的生物素化肽底物磷酸化。在链霉亲和素包被的96孔闪烁板上，通过观察33P-γ-ATP渗透进固定底物的降低量，测定CDK1抑制活性。在50 mM Tris-HCl (pH 8), 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 1% DMSO, 0.25 μM 肽,每孔 0.1 μCi 33P-γ-ATP, 和5 μM ATP混合物中稀释CDK1酶，然后在30oC下温育1小时。用含100 mM EDTA的PBS冲洗，终止反应，使用闪烁计数器计数。线性回归分析JNJ-7706621的抑制百分数，测定 IC50值。
HeLa, HCT-116, A375, SK-OV-3, MDA-MB-231, 和PC-3细胞
1 nM-10 μM, 溶于DMSO
通过测定14C标记的胸甘渗透进细胞内新合成DNA的量而测定JNJ-7706621抑制细胞增殖的能力。细胞胰蛋白酶化，计数，然后每孔3-8×103个细胞加到96孔CytoStar组织培养闪烁板上，板上含100 uL完全培养基。细胞在完全培养基上37oC下温育24小时。然后，每孔加入1 uL JNJ-7706621。细胞再次温育24小时。甲基14C胸甘 56 mCi/mmol 在完全培养基中稀释，然后加入到CytoStar 板中，每孔加0.2 uCi。JNJ-7706621 和14C胸甘在板中37oC下温育24小时。移除板上的混合物，然后用200 uL PBS冲洗板冲洗2次。每孔加入200 uL PBS，用透明板密封装置在板顶端进行密封，用白色板衬垫密封板的底端。在Packard Top计数器上测定甲基14C胸甘渗透程度。
携带A375细胞移植瘤模型的小鼠
溶于含溶于无菌水的0.1% Tween-80的0.5%甲基纤维素
100或125 mg/kg
口服处理或腹腔注射
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）
小鼠大鼠兔豚鼠仓鼠狗
重量 (kg)0.020.151.80.40.0810
体表面积 (m2)0.0070.0250.150.050.020.5
Km 系数36128520
动物A (mg/kg) = 动物B (mg/kg) &&
动物B的Km系数
动物A的Km系数
例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。
大鼠剂量 (mg/kg) = 小鼠剂量 (22.4 mg/kg) &&
小鼠的Km系数(3)
&= 11.2 mg/kg
大鼠的Km系数(6)
C15H12F2N6O3S
3年 -20℃粉状
6个月-80℃溶于溶剂
溶解性 (25°C) *
(200.32 mM)
0.5% methylcellulose/0.2% Tween 80
* &1 mg/ml 指产品微溶或不溶
溶解度检测是由Selleck技术部门检测的，可能会和文献中提供的溶解度有所差异，这是由于生产工艺和批次不同产生的正常现象。
Chemical Name
&4-[[5-amino-1-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-benzenesulfonamide
客户使用Selleck产品的实验数据(4)
JNJ-7706621 treatment of tamoxifen-resistant cell lines leads to arrest in the G2 cell cycle phase. M phase cells from the upper right quadrants were quantified relative to total G2/M phase cells. Statistical significant differences from vehicle-treated cells are
*P<0.05, **P<0.01.
数据来源于
10.1038/onc.. JNJ-7706621购于Selleck
Flow cytometry
MCF-7, TAM&sup&R&/sup&-1, TAM&sup&R&/sup&-4
The percentage of phospho-Histone-H3-positive cells decreased significantly after 24 h of treatment with 1&uM JNJ-7706621 in all three cell lines. After 48&h of treatment, only a small fraction of the tamoxifen-resistant cells were in the M phase, whereas the M phase fraction of MCF-7 cells were significantly increased.
J558 cells were treated with RO umol/L), or JNJ.2-4 umol/L) for 6 hours, after which Western blot analysis was performed to monitor XBP-1s expression.
Mol Cancer Ther,
13(3), 662-74. JNJ-7706621 purchased from Selleck
Western blot
J558 cells
J558 cells treated with the relatively specific CDK1 inhibitors AZD5438, or JNJ-7706621 for 6 hours exhibited significantly reduced XBP-1s expression.
Western blot analysis of p-histone , histone, Aurora A and p-Aurora A/B/C. 0-10&M JNJ-7706621 was added.
Dr. Zhang of Tianjin Medical University. JNJ-7706621 purchased from Selleck
Western blot
MDA-231 cells
JNJ-7706621 treatment resulted in a reduction of Histone H3 and Aurora A/B/C phosphorylation.
For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of JNJ-7706621 by adding 20 &l of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 &l of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37&C, the media were removed and 150 &l/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 &M HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan. The absorbance of each well was measured by ELx808 (BioTek, Winooski, VT) or Wallac Victor2 (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston, MA) Microplate Reader. Viable cells are presented as percent of control, vehicle-treated cells.
Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center. JNJ-7706621 purchased from Selleck
MTT assays
JNJ-7706621 potently inhibited the survival of UWB1.289 cells in a dose-dependent manner.
客户使用Selleck产品发表的文献(8)
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AT9283是一种有效的JAK2/3抑制剂，无细胞试验中IC50为1.2 nM/1.1 nM；对Aurora A/B，Abl(T315I)也有效。Phase 2。
AT9283是有效的pan-aurora 抑制剂。
BI-D1870是一种ATP-竞争性S6 ribosome抑制剂，在无细胞试验中作用于RSK1/2/3/K4，IC50分别为31 nM/24 nM/18 nM/15 nM，作用于RSK比作用于MST2，GSK-3β，MARK3，CK1和Aurora B选择性高10到100倍。
Alisertib (MLN8237)
Alisertib (MLN8237)是一种选择性Aurora A抑制剂，无细胞试验中IC50为1.2 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性强200倍以上。Phase 3。
MLN8237 是第一个口服有效的小分子Aurora A激酶选择性抑制剂。
ZM 447439是一种选择性的，ATP竞争性Aurora A和Aurora B抑制剂，IC50分别为110 nM和130 nM，作用于Aurora A/B比作用于MEK1， Src， Lck选择性高8倍，对CDK1/2/4， Plk1， Chk1等几乎没有作用效果。
ZM-447439是Aurora选择性ATP竞争性抑制剂
Veliparib (ABT-888)
Veliparib (ABT-888)是一种有效的PARP1和PARP2抑制剂，无细胞试验中Ki分别为5.2 nM和2.9 nM，对SIRT2没有活性。Phase 3。
ABT-888增强常见癌症疗法的效果，比如放射疗法和烷基化剂。
PD0325901是一种选择性的，非ATP竞争性MEK抑制剂，无细胞试验中IC50为0.33 nM，对ERK1和ERK2磷酸化抑制作用比CI-倍左右。Phase 2。
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＞＞＞已知点M（k，l）、P（m，n），（klmn≠0）是曲线C上的两点，点M、N关于x..
已知点M（k，l）、P（m，n），（klmn≠0）是曲线C上的两点，点M、N关于x轴对称，直线MP、NP分别交x轴于点E（xE，0）和点F（xF，0），（Ⅰ）用k、l、m、n分别表示xE和xF； （Ⅱ）某同学发现，当曲线C的方程为：x2+y2=R2（R＞0）时，xE·xF=R2是一个定值与点M、N、P的位置无关；请你试探究当曲线C的方程为：时，xE·xF的值是否也与点M、N、P的位置无关；（Ⅲ）类比（Ⅱ）的探究过程，当曲线C的方程为y2=2px（p＞0）时，探究xE与xF经加、减、乘、除的某一种运算后为定值的一个正确结论。（只要求写出你的探究结论，无须证明）
题型：解答题难度：偏难来源：福建省月考题
解：（Ⅰ）依题意N（k，-l），且∵klmn≠0及MP、NP与轴有交点知：M、P、N为不同点，直线PM的方程为，则，同理可得；（Ⅱ）∵M，P在椭圆C：上， ∴，∴xE·xF的值是与点M、N、P位置无关；（Ⅲ）一个探究结论是：；提示：依题意，，∵M，P在抛物线C：y2=2px（p&0）上， ∴n2=2pm，l2=2pk，，∴为定值。
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据魔方格专家权威分析，试题“已知点M（k，l）、P（m，n），（klmn≠0）是曲线C上的两点，点M、N关于x..”主要考查你对&&椭圆的标准方程及图象，直线的方程，合情推理&&等考点的理解。关于这些考点的“档案”如下：
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因为篇幅有限，只列出部分考点，详细请访问。
椭圆的标准方程及图象直线的方程合情推理
椭圆的标准方程：
（1）中心在原点，焦点在x轴上：；（2）中心在原点，焦点在y轴上：。椭圆的图像：
（1）焦点在x轴：；（2）焦点在y轴：。巧记椭圆标准方程的形式：
①椭圆标准方程的形式：左边是两个分式的平方和，右边是1；②椭圆的标准方程中，x2与y2的分母哪一个大，则焦点在哪一个轴上；③椭圆的标准方程中，三个参数a，b，c满足a2= b2+ c2；④由椭圆的标准方程可以求出三个参数a，b，c的值．
待定系数法求椭圆的标准方程：
求椭圆的标准方程常用待定系数法，要恰当地选择方程的形式，如果不能确定焦点的位置，那么有两种方法来解决问题：一是分类讨论，全面考虑问题；二是可把椭圆的方程设为n)用待定系数法求出m，n的值，从而求出标准方程，直线方程的定义：
以一个方程的解为坐标的点都是某条直线上的点，这个方程就叫做这条直线的方程，这条直线叫做这个方程的直线。
基本的思想和方法：
求直线方程是解析几何常见的问题之一，恰当选择方程的形式是每一步，然后釆用待定系数法确定方程，在求直线方程时，要注意斜率是否存在，利用截距式时，不能忽视截距为0的情形，同时要区分“截距”和“距离”。
直线方程的几种形式：
1.点斜式方程：（1），（直线l过点，且斜率为k）。（2）当直线的斜率为0°时，k=0，直线的方程是y=y1。当直线的斜率为90°时，直线的斜率不存在，它的方程不能用点斜式表示，但因l上每一点的横坐标都等于x1，所以它的方程是x=x1。 2.斜截式方程：已知直线在y轴上的截距为b和斜率k，则直线的方程为：y=kx+b，它不包括垂直于x轴的直线。 3.两点式方程：已知直线经过（x1，y1），（x2，y2）两点，则直线方程为：4.截距式方程：已知直线在x轴和y轴上的截距为a，b，则直线方程为：（a、b≠0）。5.一般式方程：（1）定义：任何直线均可写成：Ax+By+C=0（A，B不同时为0）的形式。（2）特殊的方程如：平行于x轴的直线：y=b（b为常数）；平行于y轴的直线：x=a（a为常数）。 几种特殊位置的直线方程：
求直线方程的一般方法:
(1)直接法：根据已知条件，选择适当的直线方程形式，直接求出直线方程．应明确直线方程的几种形式及各自的特点，合理选择解决方法，一般地，已知一点通常选择点斜式；已知斜率选择斜截式或点斜式；已知在两坐标轴上的截距用截距式；已知两点用两点式，这时应特别注意斜率不存在的情况．(2)待定系数法：先设出直线的方程，再根据已知条件求出假设系数，最后代入直线方程，待定系数法常适用于斜截式，已知两点坐标等．利用待定系数法求直线方程的步骤：①设方程；②求系数；③代入方程得直线方程，如果已知直线过一个定点,可以利用直线的点斜式求方程，也可以利用斜截式、截距式等形式求解．归纳推理的定义：
根据一类事物的部分对象具有某种性质，推出这类事物的所有对象都具有这种性质的推理，叫做归纳推理（简称归纳）。归纳是从特殊到一般的过程，它属于合情推理；
类比推理的定义：
由两类对象具有某些类似特征和其中一类对象的某些已知特征，推出另一类对象也具有这些特征的推理，叫做类比推理（简称类比）。类比推理是由特殊到特殊的推理。类比推理的一般步骤：
（1）找出两类事物之间的相似性或一致性；（2）用一类事物的性质去推测另一类事物的性质，得出一个明确的命题（猜想）；（3）一般地，事物之间的各个性质之间并不是孤立存在的，而是相互制约的。如果两个事物在某些性质上相同或类似，那么它们在另一些性质上也可能相同或类似，类比的结论可能是真的；（4）在一般情况下，如果类比的相似性越多，相似的性质与推测的性质之间越相关，那么类比得出的命题就越可靠。
归纳推理的一般步骤：
①通过观察个别情况发现某些相同性质；②从已知的相同性质中推出一个明确表达的一般性命题（猜想）．
归纳推理和类比推理的特点：
归纳推理和类比推理都是根据已有的事实，经过观察、分析、比较、联想，再进行归纳、类比，然后提出猜想的推理，统称为合情推理。
归纳推理的应用方法：
归纳推理是由部分到整体、由个别到一般的推理，要注意探求的对象的本质属性与因果关系．与数列有关的问题，要联想等差、等比数列，把握住数的变化规律．
类比推理的应用方法：
合情推理的正确与否来源于平时知识的积累，如平面到空间、长度到面积、面积到体积、平面中的点与空间中的直线、平面中的直线与空间巾的平面．
发现相似题
与“已知点M（k，l）、P（m，n），（klmn≠0）是曲线C上的两点，点M、N关于x..”考查相似的试题有：
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