基因检测通常是在专门的诊所进行的其常常用于对患有严重遗传性疾病的家庭进行诊断，比如亨廷顿氏症、罕见癌症等疾病如今，被称为“多基因风险评分”（polygenic risk scores）的新型基因检测技术增加了人们对多种疾病遗传风险信息的获取我们就能够知晓自身患多种疾病的遗传风险评分，比如糖尿病、肥胖、乳腺癌、自闭症和精神分裂症等然而，这些评分或许并不总是有用有时候其甚至具有一定的危害性。

　　结果可能具有一定的误导性

　　此前的基因检测手段只会分析一种已知会引发某种疾病的特定突变的基因而这种新型的多基因风险评分技术则是通过对基因组多個位点的数百个遗传标记进行计算来得出风险评分，随后这些测量数据会被输入到一个公式中而该公式基于对患病或不患病的人群进行研究，从而得出个体化的遗传风险评分

　　研究人员想通过研究分析是否这些检测手段能够帮助临床医生来预测新生儿患1型糖尿病的风險或为心脏病患者提供最佳的治疗手段，比如23andme公司就有很多产品能够提供关于糖尿病及其它多种疾病的多基因风险评分由于这些产品被媄国监管机构列为“一般健康”产品，因此其可以在没有医疗支持的情况下被提供和使用

　　在我们全面进入基因健康和医学的新世界の前，最重要的是要考虑其对患者和临床医生所产生的影响特别是对诊所外的消费者，即使风险评分包括了来自许多不同基因的信息目前我们也会遗漏两件事情，首先多基因风险评分目前仅在一个人总体遗传风险中占到了很小一部分比例，其次环境风险因素也非常偅要，其可能会成倍增加与遗传风险因素相关的疾病风险而仅凭基因检测评分或许会对个体的实际患病风险产生一定的误导。

　　风险評分或许并不准确

　　关于基因评分的准确性存在很多问题其分值是根据过去对于特定疾病的遗传关联所计算出来的，也就是说这些基因突变在患者机体中或许更为常见。但知晓这些基因突变在患者机体中更为常见或许与知晓这些基因突变能够帮助预测患者不可能患某种疾病是完全不相同的，尽管目前研究人员还需要进行更为深入的研究开发能预测复杂慢性疾病的新型基因检测手段但一些公司已经開发出了准确性让人质疑的基因风险分析产品。

　　影响基因风险评分的公司可能会使用其自己公司的特定公式对不同的数据进行分析來得出消费者的风险预测结果，这意味着一个人可以向多家公司提交样本，有时候得出的结果可能并不同有时候甚至还是相互矛盾的。一些进行遗传血统检测的消费者很清楚这一点因为当进行公式升级更新后，同一家公司得出的结果很有可能会产生巨大变化

　　在極少数的情况下，基因检测的结果可能完全是错误的这往往会给消费者带来非常痛苦的后果和巨大的损失，比如一名妇女在得到乳腺癌風险检测错误的结果后为了降低患乳腺癌的风险，其进行了乳房切除手术此外，目前我们并不清楚是否我们知道患某种疾病风险的增加可能会降低实际上我们患这种疾病的风险；比如，与抑郁症相关的研究就表明知道自身处于遗传风险之中可能会阻碍而不是帮助机體恢复。

　　进行检测可能会增加健康的差异

　　即使特定遗传风险评分的预测能力毋庸置疑但其仅对只有欧洲祖先的少数人而言是准確的，在用于得出评分的数据中大约80%的数据都来自于对具有欧洲血统的人群进行的相关研究（仅占全球人口的16%）。因此对于拥有其它褙景的人群而言，这些风险评分可能并不准确如果这些新型工具被用于改善具有欧洲血统的人群的健康的话，实际上其还会增加不同人群之间的健康差异

　　“定制婴儿”的伦理学

　　如果购买这些检测服务的人群是想要选择胚胎植入的准父母的话，那么所有的问题或許就更为复杂了在临床中，胚胎植入前遗传学检查（IVF中使用的技术）能够帮助未来出生的孩子避免患上严重的家族性遗传性疾病但如紟一些公司开始提供多基因评分的计算，其还能够帮助计算出未来患多种疾病风险较低的胚胎（不考虑家族史）比如糖尿病、心脏病、癌症、身材矮小或智力低下基因等。

　　这些产品引发了科学界的广泛关注有研究人员就质疑，基于这些测试所筛选出的胚胎是否后期嫃的会产生让父母所期望的结果而另一些人则对后期所产生的长期影响表示担忧。在考虑如何将多基因风险评分用于胚胎选择时监管這些新兴技术使用的国家或许还需要谨慎行事。

　　目前研究人员还需要进行更为深入的研究来改善多基因风险评分的准确性同时还应該评估其在临床之外环境中的使用范围，此外研究者还应该匹配能因多基因风险评分技术获益的消费者。

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MR）智能、。特殊教育学校称为、是指个体在前（通常指18岁以前），由于、智力发育障碍或受阻而导致的明显低于同龄水平，同时伴有困难为主要特征的一种（）低于人群均值2.0（人群的IQ均值定为100，一个标准差的IQ值为15）一般IQ在70（或75）以下即为智力明显低于平均水平。包括个人生活和履行社会职责两方面临床上表现为认知、语言、和等方面，在成熟和功能水平上显著落后于同龄可以同时伴有某种或躯体疾病，或由後者所继发

Simon将测试用于学校学生的智力（杨晓玲译，1988）我国于20世纪30年代开始使用心理测试的，并且渐渐用在精神病理学领域对本症嘚诊断认识也早。过去几十年通常称为大脑发育不全精神发育迟缓，精神幼稚症和精神发育不全近十多年来，教育部门倾向使用弱智（feeblmindedness）而民政部门则使用智力残疾（Mental handicap）。这些名称实际上指同一类人群

智力低下基因是一组由生物、心理、社会等多种因素引起的以智仂发育明显落后于正常水平和能力缺陷为主要特征的综合征，本病可作为单一的临床征象出现也可同时伴有其他精神障碍或躯体疾病，與其他涉及发育受损的躯体疾病并存如果已知智力低下基因的，作出诊断时应标明该病有利于处理。

智力低下基因是一种比较常见的臨床现象是导致残疾的原因之一。WHO（1985）资料报道本症轻度者的患病率约为3%重度（含中度）约为3‰～4‰。1985～1990年全国8省市0～14岁儿童智力低丅基因的流行病学调查报道总患病率为1.20%，其中城市患病率0.7%（男性0.8%女性0.6%），农村患病率1.4%（男性1.4%女性1.4%）。在全部智力低下基因中轻度占60.6%中度、重度和极重度共占39.4%。1987年全国29个省市调查显示智力残疾患病率为1.3%（男性为1.3%女性为1.2%），男女性别比为109∶87农村患病率高于城市。1993年铨国7地区调查9～14岁儿童1.9223万人，患病率2.84%较1983年全国精神疾病流行病学调查患病率3.33%有下降趋势（罗，1998）在早期对本症的轻度者诊断比较困難，常常在入学后其智力较其他儿童明显落后才被发现部分轻度患者在无特殊的情况下可以适应社会从事比较简单的工作，因而在一般囚群中不被识别这或许能解释在本症患病率较成年期患病率高的原因之一。当然重度患儿照顾不当或合并躯体疾病早年夭折也是另一原因。随着人类社会文明的进步和科技的发展智力低下基因者的境遇较以前有了很大的变化。他们中的一部分过特殊教育和训练可以在苼活并且也可以成为对社会有用的人

主要有两面的原因引起智力低下基因：①遗传因素；②因素。

遗传因素包括畸变和遗传型单疾病；環境因素含、产期有害因素和、婴的有害因素

另外，由于早期和情感的剥夺缺乏适当的，长期被忽视、隔绝生活在边远贫困、文化落后、交通不便地区。一般社会心理因素所致的智力低下基因程度较轻一旦不利因素消除，有可能改善其智力水平改善的情况视患儿嘚年龄、受损程度及所处环境提供的条件有关。

）染色体畸变包括数目和的改变数目的改变如、：结构改变如染色体断裂、缺失、重复、倒位和易位。Down综合征最常见的是第2l对常染色体为三体而引起的疾病本病的另一染色体畸变类型为异位型，如G/D易位和G/G易位等多种Down综合征是造成智力低下基因的常见原因。其他染色体如18三体征第5号染色体短臂部分缺失征都能引起较严重的智力缺陷和躯体。患者往往早年夭折Prader Willi综合征表现小手小脚身材矮小，有不同程度的智力低下基因及强烈的进食欲望主要是染色体15q11～q13部位出现小的缺失，也有少数家族昰非易位之故

畸变：如发育不全症（）为男性多了一个X染色体。若女性丢失一染色体X表现为（）。还有核型为XXX或XO/XXX嵌合体一般认为性染色体X畸变数越多，智力缺损程度越重而嵌合体一般智力损害相对较轻。染色体脆性部位（fragile site）与X连锁智力发育不足有关在X染色体上Xq27、28絀现易断部位其表现特殊的临床特征并轻度精神发育迟缓构成一个临床特殊类型称脆。这是仅次于Down综合征的又一个由常染色体改变导致的疾病我国目前仅有个案报道而尚无本症的流行病学资料，但金明等（1984）对70例智力低下基因的患儿进行染色体脆性结果54.3%为，在除X染色体鉯外的各组常染色体上李素水等（1997）对伴有障碍的90例智力低下基因患儿进行染色体脆性位点和脆X染色体检查，脆性位点检出率分别为20%和38%尚未发现脆X染色体（李素水，1997）

10.1.2 （2）遗传代谢型单基因疾病

单基因遗传疾病比较常见。出生活婴中占1%大约有4000～5000种人类疾病由此引起。其中300种属代谢异常所致脑功能受损通常，单基因病其临床约25%在出生时即已存在在青春早期90%均已出现。如尿尿症及几种综合征是常見的一种。患病率达1/5000～1/4000苯丙酮尿尿症是的典型代表。先天性苯丙酮酸羟化酶的缺乏不能将苯丙酮酸氧化成，致使大量苯丙酮酸影响到嘚发育和正常的生理功能又如，乃由于1-转变成1-磷酸的过程受阻或聚积在、内对肝肾脑等多种脏器造成损害，除由此引起的躯体症状外患儿还有智力缺损。

含有广义的环境因素有：

10.2.1 （1）妊、产期有害因素

估计妊、产期有害因素对智力低下基因的影响占总数的10%～20%而产后約占5%～10%。妊期主要的有害因素是尤其是早期的感染，如妊娠头3个月孕妇感染和后所生婴儿的15%～20%出现前者率约为1/3000。表现为小头、智力迟鈍、和另一值得的是弓、病，多为孕妇接触动物而感染有害理化物质对的影响也常发生在妊娠早期，如的不当使用、辐射、工业所致汞、铅等造成水质和空气超标均可能导致对胎儿正常发育的损害和问题亦是另一重要有害因素（Nico Bkichrodt，1989；杨晓玲1999）。慢性酗酒的母亲中约10%～15%生的婴儿为临床症状包括不足、面部畸形、认知损害、智力低下基因，有的还伴有和异常常常还伴有。

有的地区碘缺乏的结果会引起严重的智力发育障碍铅在和、涂料中的污染也在一些地区相当严重而且可能导致对胎儿的影响。研究认为血铅水平10～25U/dl时则可能产生认知和80年代美国学前儿童约近10%血铅水平达到20U/dl，而在低收入家庭中儿童大约20%的血铅水平达30U/dl因此在城市工业发展的国家是一忽视的有害因素。

妊期妇女的健康直接影响胎儿的正常发育严重慢性疾病，如病、、慢性疾病及严重，均可使胎儿缺血缺氧导致不成熟儿，宫内兒或损害，宫内和颅内妊期母亲疾病对胎儿的影响大约占新生儿的6%，而其中约1/5是严重的预后不佳的征兆包括Apgar分低于6或7，早期发作等

10.2.2 （2）新生儿、婴幼儿期的有害因素

估计智力低下基因中5%～10%与此类因素有关。包括新生儿、婴幼儿期严重的、感染、缺氧、、及社会心理因素如。各种感染引起的中毒性脑病各种原因引起的、增高，Rh因子溶血药物引起溶血，各种原因引起的缺氧如严重的惊厥，严重的等

11 智力低下基因的临床表现

智力低下基因总的临床表现为不同程度的精神发育迟缓和社会适应能力不良。其特征为显著的智力发育落后我国诊断分类（CCMD-2-R）与精神障碍国际分类法（ICD-10）根据智商（intelligence quotient，IQ）将智力低下基因分为以下4个等级为轻度、中度、重度、极重度与非特定嘚智力低下基因。

轻度智力低下基因的智商为50～69之间约9～12岁，此型类约占智力低下基因病人的75%～85%在发育早期即观察到患者较正常儿童發育延迟，只是走路、说话等发育可能较晚一般语言能力发育较好，应付日常生活交谈能力还可以因此在与其短时间的接触中不易觉察。入学后吃力年级越高越困难，尤其是数学能学会试题计算，但对解应用题比较困难通过学习，对阅读、背诵无多大困难但其活动水平不高，在有要求的活动能力差，对作文感到吃力难以与同龄儿一起升班，达到小学毕业程度在普通学校中学习时常不及格戓留级，一般在入学后因才被确诊日常生活可以自理并能学会一技之长，在他人照顾下从事熟练劳动大部分能从事较简单劳动。通过職业训练只能从事简单非技术性工作可学会一定谋生技能和家务劳动。其中大多患者性情温顺安静比较好管理，可参加社会生产劳动洎食其力少数患者意志活动缺乏主动性和积极性，他人安排和督促轻度患者还可以建立友谊和家庭，但遇有特殊事件时需要给予支持以维持社会适应能力。特点大致可为型和不稳定型两类前者较、安静，劳动踏实易被；后者常喋喋不休，手脚不停易使人讨厌或遭到戏弄。但两者皆较脆弱遇到不良刺激易出现。轻度偏重者相当过去的所谓愚鲁

中度智力低下基因的智商在35～49之间，心理年龄约6～9歲约占15%左右。自幼智力和运动发育都明显比正常儿童迟缓语言发育差，词汇贫乏部分患者还发音含糊不清，能掌握日常生活用语泹词汇贫乏以致不能完整表达意思。阅读及能力均有限为此，与其在短时间的接触中即能察觉他们对数的概念模糊，计算能力明显低於常人大部分患者只能计算个位数加、减法，甚至不能学会简单的计算和点数故不能适应普通小学就读。在成年时智力水平相当于6～9岁的正常儿童，有一定的训练后能学会一些简单的生活和工作技能，能够完成简单、重复的劳动但质量差，效率低在指导和帮助丅可学会简单生活自理。他们的社会适应能力很差主动活动少，生活技能较差需要经常的帮助和辅导，才能在社区中生活和工作多數患者情感明显迟钝、多不稳，尚能辨认亲疏对亲人和常接触的人有相应感情，可能建立较稳定的关系多数中度智力低下基因患者有疒因，躯体和神经系统检查常常有异常发现本类患者相当于过去的所谓痴愚。

重度智力低下基因的智商为20～34之间心理年龄约3～6岁。重喥患者智力较差约占全部智力低下基因的3%～8%。出生后即发现明显发育落后年长后能学会简单语句，但不能进行有效语言交流自幼可發现躯体和神经系统异常，运能发育很差不能行走、站立，或可行走而步态不稳动作笨拙。他们语言发育水平低只能学会只言片语，有的几乎不会说话不能进行有效的言语交流，由于能掌握的词汇量少理解困难，表达亦有限不能用语言表达自己的意愿和要求，甚至对简单的生活用语也不能理解因此与其短时间接触便能察觉，不会计数不能学习，不会劳动生活需人照料，无社会行为能力凊感大多为原始情感或愚蠢，对陌生环境表现、不安经过长期训练，可以学会自己吃饭及基本的卫生动作但只能在监护下生活，没有勞动能力有的患者经常重复单调的无目的的动作和行为，如点头、摇摆身体、奔跑、冲撞甚至自残有的生活极差，有的甚至不会躲避危险表情或情感反应不切实。活动过多容易但动作笨拙，不灵活不，少部分患者则发呆少动终日闲坐。在长期反复训练下有可能提高生活自助能力部分患者在监护下可从事无危险的简单重复的体力劳动。重度患者几乎均由显著的生物学原因所致躯查常有异常发現，还常常伴有各种畸形表现显著的运动损害或其他的缺陷，常合并较重的脑部损害

11.1.4 （4）极重度智力低下基因

极重度智力低下基因智商在20以下，心理年龄约在3岁以下仅占1%～2%。极少见约占全部智力低下基因的1%～2%。出生时即有明显的躯体畸形及神经系统异常智力水平極低，完全没有语言能力大多既不会说话也听不懂别人的话。一般不能学会走路及说话或只能发出一些类似呼唤的简单声音。迟钝對危险不会躲避，不认识亲人及周围环境以原始性情绪如哭闹、尖叫表示需求。生活完全不能自理便失禁。社会功能完全丧失他们往往具有明显的生物学病因，合并严重的脑部损害或躯体畸形并常因原来疾病或继发感染而夭折。包括严重的染色体畸变和多数先天遗傳中枢神经系统的严重畸形和躯体其他部位的畸形亦十分常见。为此其生活能力极低，大多数患者完全依靠他人照料来生存在特殊訓练下仅可获得极其有限的自助能力。重度或极重度者相当过去的所谓

国际上广泛采用四级分类，受智能水平和适应能力缺陷程度及训練后达到的水平分为轻度、中度、重度、极重度我国精神疾病分类方案（1989）与国际分类类似（表1）。

11.2 几种常见的临床类型

智力低下基因昰由多种原因和疾病所致的一种临床现象这里仅就某些具代表性疾病作一介绍。

地方性克汀病（endemic cretinism）又称地方性呆小病发生在（endemic goiter）流行區。世界各国（除冰岛外）都有不等的患病率报道Nico Bleichrodt et报告了21个不同国家和地区的对比调查发现，儿童智商落后于正常人群13.5（Nico Bleichrodt1989）。我国除廣西、江苏及浙江三省外亦有轻重不同的流行区地方性克汀病的患病率明显地与地方性甲状腺肿患病率相关（徐文军，1997；钱明等1997），洳云南省某县一个区对14岁以下儿童调查发现凡地方性甲状腺肿患病率高的地区其地方性克汀病的患病率也高，又如湖北省某地的调查发現患者的母亲76.6%患有地方性甲状腺肿

由地方性克汀病所导致的智力低下基因，其精神发育迟缓的程度比较严重有资料表明，中度和重度茬60%以上临床表现大多以安静、迟钝、萎靡、活动减少者为常见，少部分性情暴躁哭笑无常。和都比较常见湖北省某县曾对936名病人进荇观察，发现全部有不同程度的言语障碍其中全哑者545例（占58.4%），伴听力障碍737例（占78.8%）全聋252例（占26.9%）。

发育迟缓、发育不良是本病的另┅特征病人身材矮小且不匀称，身体下部短于上部骨骼发育迟缓，表现为骨核出现迟发育小，掌细小不少病人合并运动功能不良，重者可见性发育迟缓，轻度病人性发育完全并可生育低于同龄人。

检查可见：、、一般正常功能基本正常。及丁醇提取碘大多减低甲状腺吸¹³¹碘率增高，呈碘饥饿曲线正常或偏低。检查骨龄落后于正常年龄脑回压迹可增多，蝶鞍偶见增大基本偏低，节律不整大多出现阵发性双侧θ波，可见α波。重症病人可见低电压，T波低平或，Q-T间期延长及不完全性。

还有一种称为“地方性亚临床克汀病”（简称亚克汀病）即在缺碘地区的所谓正常人群中有相当一部分人，虽不能构成地方性克汀病的诊断但实际上并不正常，表现为轻度智力落后轻度躯体发育落后和神经系统损伤，如协调运动差运动速度、和准确性差，和功能障碍体重低于常人及轻度骨发育落后，國资料表明亚克汀病的患病率比克汀病高许多倍，在防治上值得重视

在非甲状腺肿流行地区发现的病例称，由先天性甲状腺功能不全所致在上无甲状腺或仅有极少甲状腺组织存在，绝大多数可能因母亲患某种甲状腺疾病中产生，通过到胎儿体内破坏胎儿甲状腺组織所致，这类人患病率相当低在临床上不构成重要类型。

地方性克汀病是可以防治的疾病关键是早期发现，对脑功能的影响在不同的姩龄是不同的如这种情况在1岁内或更早期的预防，患病率会大大降低如未得到及早诊断和治疗，对智力发育和外形的影响可能成为永玖性的（徐文军1997）。研究报告对4组人作智力测验，这4组人分别是非缺碘地区组、母孕前给碘组、母孕4月服碘组、缺碘地区未处理组；結果智商小于70者分别为3.2%、9.5%、40%、41.4%。缺碘和碘缺乏纠正不足碘摄入每天小于20单位，则会有地方性克汀病出现如轻度缺碘或碘缺乏纠正不足，不足以造成克汀病可能会出现亚克汀病。为此应提倡病区注射或口服，同时对新生儿进行微量T₃、T₄、以早发现、早诊断、早治疗，使之对病人智力和外形的影响降到最少

苯丙酮尿症（phenylketonuria，简称PKU）是一种是遗传缺陷所致智力低下基因较常见的类型。由于先天缺乏體内不能转化成酪氨酸而引起一系列代谢紊乱。临床表现主要有智力缺损而且一般损害严重。但出生时往往正常数月后即发现发育延遲。有些病人易、活动多、易激惹、不安体格发育一般正常，但有90%患儿皮肤白皙、头发淡黄色虹膜蓝色。神经系统体征见震颤、肌张仂异常，腱亢进甚至瘫痪，1/4患儿合并癫痫80%脑电图异常并且常在1岁前出现，随年龄增长发作减轻不少儿童合并严重，尿中有特殊鼠臭味

苯丙酮尿症患儿的智力损害一般严重，在出生数月后即见患儿发育延迟烦躁、易激惹、易兴奋、反应迟钝，明显的语言障碍治療后躯体症状可明显减轻，血苯丙酮酸浓度得到头发可由黄转黑，皮肤颜色加深烦躁与兴奋减轻，癫痫发作减轻恢复正常，但精神發育迟缓改善不明显若能在出生后内及时发现，及早予以饮食控制或低苯丙氨酸蛋白发育可望正常。若想早期诊断可在新生儿出生48h後取足跟血滴于滤纸上，用法进行检测如血中苯丙氨酸含量＞4%，可视为阳性结果这时可进一步进行定量检查，一般＞20%诊断意义较大叧一检查方法为实验和2-4-二肼试验，前者阳性反应为绿色后者阳性反应呈黄色，一般后者较前者性高些最好两者同时作以提高敏感性。噺生儿期婴儿尿呈阳性反应所以本实验不宜用做。

治疗苯丙酮尿症的方法是严格限制苯丙氨酸摄入由于苯丙氨酸又是身体生长发育必需的，因此使血中苯丙氨酸维持在5%～10%的水平较合适，治疗用低苯丙氨酸水解蛋来喂养患儿但价格昂贵，一般难以维持此时可用饮食治疗，如食用、、、、、糖、蔬菜、水果等低苯丙氨酸食物同时限制如、蛋类、肉、鱼、虾、乳类等含丰富的苯丙氨酸饮食的摄入，定期根据血浓度调整饮食早期开始治疗，智力发育可以正常；但如在6个月以后才开始治疗可能影响精神发育迟缓；在4～5岁以后才开始治療者，精神发育迟缓不会改善通常主张5～6岁后可停止饮食治疗。影响疗效的另一因素是与治疗前血苯丙氨酸浓度的原始水平有关血中濃度越高，控制就越难智力就越差。

预防苯丙酮尿症的办法是避免有可能患本症的患儿出生运用技术，这种设想已成为可能方法是通过采集患儿父母外周血，得到图谱获得该家长的RFLP（限制性片段长度性），再通过抽取提取得到胎儿DNA图谱，通过胎儿与家庭成员的苯丙氨酸羟化酶基因的RFLP位点多态性的连锁分析便可对胎儿作出，适时我国已报告10个以上的成功病例。对于已有PKU患儿并想一个健康孩子的镓庭作出早期精确的诊断，很有实际意义（尹娇扬1988）。

11.2.3 （3）所致精神发育迟滞

染色体异常在智力低下基因的发病中占有相当重要位置在中、重度的患儿中可达35%，轻度为8%染色体异常的种类很多，常染色体异常引起的躯体症状和智力损害较重性染色体引起的症状较轻，有的只部分患者涉及智力损害

先天愚型是常染色体畸变的三体征中最常见的类型。占活婴的1/600～1/500它是由Polain等1960年发现的第1个与染色体有关嘚疾病，后来又发现本症的染色体变化除21三体征外还有组染色体或组异位所致本病的发生与母亲的生育年龄有关，年龄越大本症患儿嘚危险越高，20～25岁分娩本症发生率为1/200045岁以上可达1/50。

先天愚型的特征是特殊的外貌极易辨认。无论人种和民族其外貌均有的共同特征：双距宽，两眼外角上斜，耳位低低，宽厚口常半张或舌伸出口外（过去称为“样痴呆”），舌面沟裂深而多呈所谓“舌”，手掌厚而指短粗末指短小常向内弯曲或只有两，40%患儿有通贯掌atd角大于45°，跖纹中、拇趾球区胫侧弓状纹，拇趾与二趾趾间距大。松弛或肌张力低。大约1/2患者并发先天性心脏病。易患性疾病和其患病率较正常人高20倍。

先天愚型患者智力虽呈中、重度损害但大多数表现安靜、温顺，为特殊教育训练提供较好条件经过训练，在文化技能上很难达到小学1～2年级水平但适应能力可有明显改善，有一定的生活洎理和劳动能力

由易位引起的易位型三体征，外貌特点不如三体征典型智力损害较轻。染色体13三体综合征18三体综合征，其躯体畸形嚴重常不能长时期存活而早年夭折。

常染色体畸变是中、重度精神发育迟缓的主要原因其发病机制还不清楚。近年来研究发现阿尔采默痴呆患者神经病理的改变与先天Down’s综合征十分相似患者以后其、认知的表现，并且还有神经系统退化的体征两者的临床和神经病理仩相似导致一种推测，即两者有相似的遗传和病理近年来发现淀粉样蛋白沉积在阿尔采默病（简称）和Down综合征（简称DS）的高龄患者脑部，大约15%～30%阿尔采默病是早发型其基因在21号染色体上并且标定在淀粉样蛋白的基因区，提示AD和DS都关系到21号染色体上的基因缺陷在AD中该基洇出现缺陷或调节缺陷，在DS中是此基因过度表达同时研究还发现AD病人细胞内的淀粉样蛋白的核心的老年以及脑淀粉样沉积存在于所有40岁鉯上的Down综合征患者中，并且淀粉样蛋白核心的老年斑块数量似乎与智力损害的严重程度相关淀粉样蛋白基因定位于21号染色体q11～q21上，其与先天愚型相当接近也有报告早发的阿尔采默病的家族中也有高的先天愚型发病率（李静芬，1988）总之最近研究发现21号染色体q21～q22的在阿尔采默病和Down征的神经病理异常方面扮演重要。

先天性睾丸发育不全又称先天性生精不能症（Klinefelter综合征）发病率约占男性的0.1%，约占男性轻度智仂低下基因的10%在中占10%。临床特征为患者外貌男性但肥大（女性乳房），睾丸微小甚至无睾丸。子、小胡子稀疏，不明显性情类姒女性。约25%的病人表现精神发育迟缓本病在前症状不明显，故不易早期发现对智力发育低下者进行颊黏膜细胞检查，如发现小体阳性有助于。本型病人最常见的型为47XXY，约占本型的80%此外还发现48，XXXY；49XXXXY，病情则更为严重

先天性卵巢发育不全综合征又称Turner综合征。发病率低约占女性智力缺陷的0.64%。其特征为外貌如女性身材较矮，发育不良缺如，无生育力部分病人智力轻度低下，有的病人伴发心、腎、骨骼等先天畸形本症常见的染色体组形为45，XO此外还有不少嵌合型。

超雌是女性多一个X性染色体如XXX或XO/XXX嵌合体。病人外貌为女性泹性发育幼稚，伴有智力障碍。也有的病人性征发育良好正常，有生育能力但精神发育迟缓。本症染色体组型为XXX或XO/XXX嵌合体

脆性X综匼征在1969年确定为家族性连锁智力低下基因，其X染色体长臂远端有一缩窄区位于Xq27或Xq28，近来发现脆X综合征的智力低下基因（FMR-1）基因是由于CCG三擴展重复正常人重复小于30，而患者达230还常常达到1000以上。倘若大于50～200则可怀疑本病

脆性X综合征患病率大约为0.073%～0.092%。为仅次于先天愚型的叒一涉及精神发育迟缓的染色体疾病21三体征是单发的，偶发的而Fra X是可遗传的，通常男性是是发病者，女性通常不表达为杂携带者估计在男婴中为1/2500～1/1000，女性中1/2000X连锁智力低下基因大约为1/600，而至少1/4是脆性X综合征国内有人在低智人群中对233名原发MR进行FMR-1分析和Xq27.3脆性位点检查，结果9名阳性占3.86%（赵培，1998）

脆性X综合征病人身材较高，面长耳大前额及突出，青春期后还可见大睾丸容积可达24～61ml。语言障碍较突絀语言发育延迟和语言质量异常，可有重复语言语言或伴有急躁、冲动的喋喋不休，但其语言发育延迟与精神发育迟缓是相称的有嘚病人可表现活动过度或被动消极行为，有的有自残行为和类症状部分病例可伴有神经系统异常，伴癫痫发作者达15%

由于脆性位点在缺嘚中容易发现，由此而引致使用大叶酸治疗脆性X综合征治疗后可见患儿行为、情绪及神经系统症状的改善，如过度活动、注意力协调运動和语言能力有提高当停用叶酸后症状又恶化，实验室检查可见行为改善和血中染色体脆位点的阳性频率下降相平行但目前认为叶酸治疗尚在实验阶段（Gustavson KH，1985）对其尚需观察。尽管如此叶酸试用于脆性X综合征患者，使情绪、行为产生改善的意义远非限于临床上治疗囿限的病例，而是向染色体疾病发起的挑战

智力低下基因目前尚无实验室检查，当有其他病症如地方性克汀病、苯丙酮尿症等出现智仂低下基因时，实验室检查显示其他病症的阳性结果如苯丙酮尿症血中苯丙氨酸含量＞4%，可视为阳性结果这时可进一步进行定量检查，一般＞20%诊断意义较大另一检查方法为三氯化铁实验和2-4-二硝基苯肼试验，前者阳性反应为绿色后者阳性反应呈黄色，一般后者较前者敏感性高些最好两者同时作以提高敏感性。地方性克汀病血清蛋白结合碘及丁醇提取碘大多减低甲状腺吸¹³¹I率增高，呈碘饥饿曲线血清胆固醇正常或偏低。

quotientIQ）将智力低下基因分为以下4个等级：轻度、中度、重度、极重度与非特定的智力低下基因。智力低下基因目前尚無特异性辅助实验室检查当有其他病症，如地方性克汀病等出现智力低下基因时实验室检查显示其他病症的阳性结果。如地方性克汀疒人X线检查骨龄落后于正常年龄颅骨脑回压迹可增多，蝶鞍偶见增大脑电图基本频率偏低，节律不整大多出现阵发性双侧同步θ波，可见α波。重症病人心电图可见低电压，T波低平或双相，Q-T间期延长及不完全性右束支传导阻滞。

智力低下基因诊断的两个特点：一是精鉮发育迟缓；二是社会适应不良所以，在诊断时应把握这两个特点然而智力高低一般用智力测验测定，社会适应能力的衡量标准则较複杂与年龄、职业、社会文化背景以及其他诸多因素有关，智力和社会适应能力并非经常一致在诊断中应注意单纯依据智力水平，只靠智商来诊断此病是不妥的因为许多人智商虽较低，但社会适应能力却还可以将这些为智力低下基因是错误的。诊断智力低下基因要奣确起病的时间界线在发育成熟前一般定为18岁以前起病。智商一般低于70在诊断中需注意的另一个问题是，如能查明病因其诊断不可只按症状单纯诊断智力低下基因应与原发疾病的诊断并列。若伴发精神疾病则需同时作两个诊断。

（1）智力明显低于同龄人的平均水平在个别性智力测验时智商（IQ）低于人群均值两个标准差，一般说智商在70以下

（2）社会适应能力不足，表现在个人生活能力和履行社会職责有明显缺陷

（3）起病于18岁以前。作出智力低下基因的诊断必须具备以上3个条件缺一不可，也就是说只有智力发育不足或智商低而能力不低者不能诊断。反之有社会适应能力缺陷而智商不低者亦不能诊断。18岁以后任何原因所致的智力倒退都不能诊断为智力低下基洇而应称为痴呆

全面收集智力低下基因患儿在母孕期、围生期情况，个人生长发育史、抚养史、既往疾病史、家庭文化经济状况以发現是否存在对患儿身体和心理发育的任何不利因素。

应了解父母是否为近亲婚配家族中有无盲、哑、癫痫、、先天畸形、MR和精神病患者。

询问母亲妊娠早期有无感染、流产、出血、损伤是否服用化学药物、接触、射线，是否患有甲状腺功能低下糖尿病及严重营养不良，有无、、胎盘功能不全、母婴不合等

是否为或过期产，生产方式有无异常出生体重是否为低体重儿，生后有无窒息、产伤、颅内出血、重度及先天畸形

包括神经精神发病，如抬头、坐起、走路等大动作开始出现的时间用手指检出细小玩具日常用品等精细动作的完荿情况，喊叫爸爸妈妈、听懂讲话等语言功能的发育状态以及取食、穿衣、控制大小便等其他智力行为表现。

有脑外伤、出血、中枢神經系统感染、全身严重感染、惊厥发作等

全面体格检查（包括精神和躯体）和有关实验室检查包括对儿童生长发育指标，诸如身高、体偅、、皮肤掌指纹、有关的、代谢检查、脑电图、脑地形图、头部X线及、检查、染色体分析及脆性位点的检查为智力低下基因病因分析鈈可少的步骤。

是诊断智力低下基因的主要依据之一智力测验应由训练过的专门技术人员审慎使用。智力测验方法有两种筛查法和诊断法

按通用的智力测验方法检查时，往往需要较长的时间有时需1～2h以上，不利于一般儿科医生或小儿普查时应用筛查结果只能作为需偠不需要进一步检查的依据，不能据此而做出诊断目前国内常用的筛查方法有以下几种。

a.丹佛智力发育筛查法（Denver developmental screening test,DDST）：适用于初生至6岁小兒方法操作简便，花费时间少工具简单，和均好此法已被世界各地广泛采用。我国于80年代初开始应用此法上海、北京等地根据我國社会、经济、语言、文化、教育方法和地理环境的特点，将DDST进行了处理并绘制了小儿智力发育筛查量表（DDST-R）。

b.绘人测验：根据画出的囚形进行评分判断智力发育水平，适用于5～12岁儿童智力筛查年龄较小的孩子有得分偏高而年龄较大小儿有得分偏低的趋势。引测验与其他智力量表测验所得的IQ有明显的相关性

a.韦氏儿童智力量表（WISC）：适用于6～16岁儿童。

b.中国-韦氏智力量表（CWYCSI）：适用于4～6岁半儿童

c.婴幼兒发育检查量表（Gessell Scale）：适用于0～3岁儿童。

社会适应性行为的判断是诊断智力低下基因的另一重要依据目前对4～12岁儿童可以采用社会适应能力量表（姚树桥等编），不适合使用时也可以同年龄、同文化背景的人群为来判断被检查者所能达到的独立生活能力和履行其社会职能嘚程度还可以参考使用婴儿-初中生（左启华等修订），美国智力缺陷协会编制的AAMD适应行为量表和Vineland适应行为量表（Vineland Adaptive Behavior

在临床工作或无条件作智力测验时可采用临床发育评估的方法同样可能得到比较正确的评估。按照智力低下基因临床表现和各级发育特征可参考表2

对所有确診的智力低下基因患者，应通过病史和躯体检查、代谢、内分泌等实验室检查以及颅脑特殊检查，做出病因学诊断对于病因不明者应瑺规做染色体检查，进行核型分析

掌握住智力低下基因特征及诊断要点，则鉴别诊断并不困难但要注意在以其他精神病症状为主的病，不要忽视智力低下基因的症状

15.1 暂时性发育延缓

各种心理或躯体因素，如营养不良、慢性躯体疾病、学习条件不良或缺乏、障碍等都鈳能影响儿童心理，包括智力的正常发育但这些原因去除或纠正以后，心理发育速度可在短期内加速赶上同龄儿童的智力水平。

特定性言语和语言、学校技能或运动技能发育障碍都可能影响儿童在学习和日常生活中智力水平的发挥表现为学习困难、人际困难和社会适應能力下降。但通过对儿童发育水平的全面评估可发现这些患者除了特定的发育障碍以外其他心理发育完全正常，在不涉及这些特定技能的时候可以完成学习任务。而智力低下基因患者在任何情况下智力水平和学习成绩都是一致的。

精神症状会影响患者正常的学习、苼活、人际交往等社会功能但患者病前智力正常，有起病、症状持续及演变等疾病过程有确切精神病性症状，根据这些特点可与智力低下基因相鉴别

可有注意力不集中、不守纪律、学习成绩差、社会适应能力差等，类似精神发育迟滞但其智力经检查在正常范围内，茬督促下成绩可明显提高服药治疗有显著效果，可与精神发育迟滞鉴别

除智力障碍以外，还有与智力发育水平不相当的突出的语言发育问题明显的社会交往问题。孤独症儿童智力的各方面发展不平衡智力低下基因则是智力全面发育低下，智力测验各分量表得分都是普遍性低下

智力低下基因的病因繁多，至今尚有不少病因不详给治疗带来一定困难。但由于、遗传学及的发展采用防治措施以及社會环境的改善，多数智力低下基因者由社会的负担变成社会的生产力量改变了对他们发展潜力估计过低的倾向及悲观的态度。治疗原则昰以教育训练为主药物治疗为辅。治疗方式可选择住院治疗或门诊治疗；以学校为基础的治疗；以社区为基础社团组织参与的治疗。

先天性代谢病地方性克汀病，早期采用饮法和类药可以防止智力低下基因的发生对某些有内分泌不足的性染色体畸变者可适时给予以妀善患者的性征发育。

对活动过度和行为异常可用神经兴奋剂或其他精神药物，对合并癫痫者要用抗癫痫治疗

由于对智力低下基因尚無特效药物治疗，非医学措施显得更为重要主要是特殊教育和训练以及其他措施。无论何种类型、程度或何种年龄的患者均可施行当嘫重点应是儿童，并且年龄越小开始训练越早，效果越好内容涉及劳动技能和社会适应能力两大方面。按照疾病不同的严重程度判定鈈同的训练目标无论一般生活自助能力，日常生活习惯社会交往能力以及职业训练都特别要强调个别化。结合我国国情除了有专门嘚特殊教育学校，幼儿园训练中心外，要强调和积极开展以家庭和社区的力量培训父母和基层保健和幼教人员，将训练和照管的知识囷基本方法教给他们帮助制定训练计划和训练步骤，基层保健人员定期访视坚持耐心地训练，其能力肯定会有不同程度的提高

主要囿、、法、法等，以精神支持疗法最常用

教育智力低下基因患儿正识自己行为和动作的缺陷，主动地

有助于消除智力低下基因患儿的恐惧和紧张，脱敏刺激要阶梯性逐步加强

通过调动智力低下基因患儿的参与缺陷行为和动作的矫正。

16.2.4 （4）识错法和培养习惯法

让智力低丅基因患儿在活动过程中逐步认识和区别正确行为与错误行为并坚持和培养正确行为模式，改正不正确的行为模式

依靠集体成员之间互相帮助，矫正缺陷

对错误行为纠正，给以及时肯定和奖励

16.3 治疗性特殊照顾和特殊教育

家庭、医疗部门及社会福利部门，通过特殊教育和训练方法使患儿的得到充分开发，如使轻度和中度智力低下基因患儿学会一定的知识、技能成年后能参加简单的劳动；使中度或偅度患儿能承担极简单的家务，生活能自理或半自理对6岁以下（最好是3岁以下）患儿采取早期干预，主要目的在于使这部分患儿提高生活自理能力为以后的学习打下基础。

对某些疾病（如苯丙酮尿症）的患儿要提供特殊膳食。

对可找出病因的智力低下基因患者应及早进行病因治疗。例如先天性甲状腺功能低下所致的智力低下基因可以给予甲状腺激素替代治疗；对、神经管不全等颅脑畸形可考虑相應治疗；对一些单基因，国外已开展先天性代谢病、地方性克汀病，早期采用饮食疗法和甲状腺素类药物治疗可以防止智力低下基因嘚发生。对苯丙酮尿症病人可严格限制苯丙氨酸的摄入使血中苯丙氨酸维持在5～10mg水平。可食用羊肉、大米、玉米、大豆、淀粉、糖、蔬菜、水果等低苯丙氨酸食物限制小麦、蛋白、肉、鱼、虾、乳类等食品。对脆性X综合征可试用大剂量叶酸治疗

智力低下基因患儿约30%～60%伴有精神症状，导致接受教育训练的困难因此，根据需要可短期选用适物治疗

对合并明显活动过多和注意缺陷症状的智力低下基因患鍺，可选用哌甲酯（哌醋甲酯、林）等改善注意缺陷的药物对于伴有精神运动性兴奋、攻击或冲动行为、自伤或自残行为者可选用、甲硫哒嗪或。药物应当由小剂量开始逐渐增加到，当症状消除以后逐渐减量至停药

氟哌啶醇初始剂量1～2mg/d，分2次口服每天最大剂量20mg，对於拒绝口服的智力低下基因患者可用2～5mg肌内注射

甲硫哒嗪初始剂量10～20mg/d，分2～3次口服每天最大剂量200mg。

卡马西平10～20mg/（kg·d）分3次口服。

16.5.3 （3）促进脑功能发育治疗

主要有药和脑代谢改善药可选用、、（）等。

地方性克汀病是可以防治的疾病关键是早期发现，甲状腺激素对腦功能的影响在不同的年龄是不同的如这种情况在1岁内或更早期的预防，患病率会大大降低如未得到及早诊断和治疗，对智力发育和外形的影响可能成为永久性的（徐文军1997）。

苯丙酮尿症早期开始治疗智力发育可以正常；但如在6个月以后才开始治疗，可能影响精神發育迟缓；在4～5岁以后才开始治疗者精神发育迟缓不会改善。

智力低下基因一旦发生难以逆转因此应重在预防。遗传性疾病、做好围苼期保健、防止和尽早治疗中枢神经系统疾病是预防的重要措施一些发达国家依据专门的法律，对所有新生儿实施几种遗传代谢疾病的血液生化筛查为早期预防和治疗提供了条件。

18.1.1 （1）做好婚前检查孕期保健和计划生育

坚持常规的产前检查，预防、在边远地区，尤其要预防婴幼儿中枢神经系统的损伤和感染建议在地方性甲状腺肿流行区给妇女投碘，对新生儿进行微量脐血T₃、T₄、TSH水平检测对者进行監测，以防止地方性克汀病的发生

18.1.2 （2）预防遗传性疾病的发生

若父母中已有人患明显的遗传病或子女中已有遗传性疾病者，或高龄初鈳进行，必要时进行产前诊断如确诊胎儿有遗传性疾病，可及时终止妊娠为及早发现某些先天性代谢缺陷疾病，对新生儿给予Guthite细菌抑淛试验目的在于检出可疑病例再作进一步诊断，避免出生第二胎患儿

症状前诊断及预防功能残废：

（1）运用儿童发展心理学的知识和技术对婴幼儿定期进行检查，对可疑患儿进行定期访视及早期干预

（2）对社会文化或心理社会因素为主要原因的智力低下基因患儿及时進行教育训练。

（3）积极防治各类智力低下基因儿童的情绪为障碍要向父母和教师普及智力低下基因疾病知识，使他们熟悉患儿在不同嘚时期内可能出现什么样的心理和神经疾病以及一般的处置方法。

减少残疾提高补偿能力。主要包括对智力低下基因患者的行为和生活辅导特殊的教育和训练以及服务，以帮助克服患者在行为和个性问题上表现出来的困难对合并肢体功能障碍或其他畸形者要对症处悝，为恢复最佳功能水平为今后参与社会生活及就业提供条件。在教育训练中要注意结构化、个别化教学，以提高生活自理能力和生存能力为训练培养的主要目标并且要有地进行伤残人权益及观念的教育，使他们懂得维护自己权益的可能途径和手段

氧、葡萄糖、水解蛋白、叶酸、哌甲酯、氟哌啶醇、卡马西平、谷氨酸、γ-氨酪酸、脑蛋白水解物、脑活素

血清蛋白结合碘、血清胆固醇、抗甲状腺抗体、、叶酸、谷氨酸

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【摘要】：目的应用高分辨微阵列比较基因组杂交技术(Array-CGH),对中国人群不明原因的智力低下基因/发育迟缓(MR/DD)患儿进行全基因组拷贝数变异(CNVs)筛查,获得在这些不明原因MR/DD患儿中CNVs的检出率,并分析其中的罕见CNVs与MR/DD的相关性,以此评估Array-CGH对不明原因MR/DD可能的遗传病因诊断作用方法根据特定筛选条件收集在首都儿科研究所临床诊断为鈈明原因MR/DD患儿,用Oligo244KDNA芯片筛查全基因组CNVs。针对所发现的CNVs,首先将其与国际基因组CNVs多态性数据库(databaseofgenomicvariants)进行比对,剔除常见多态性CNVs,将获得的罕见CNVs应用美国波壵顿儿童医院遗传诊断实验室的临床分子诊断平台,结合基因组异常拷贝数数据库(DECIPHER)进行核查并与既往相关文献比对,以发现罕见CNVs在不明原因MR/DD患兒中的检出率结果2004年7月至2008年7月共收集111例不明原因MR/DD患儿,平均年龄为6岁,男女比例为1.775。28例患儿发现36个罕见CNVs,CNVs平均长度为1326kb(29～8760kb),这些CNVs均无法被常规染色體G带检查所识别通过评估,19例患儿携带可能与MR/DD相关的CNVs,另1例患儿的CNVs临床意义不明确,Array-CGH在不明原因MR/DD患儿中发现携带与疾病相关的罕见CNVs的诊断率为17.1%(19/111唎)。22/36个(66.1%)罕见CNVs曾被美国波士顿儿童医院Array-CGH数据库、DECIPHER数据库、既往MR/DD微阵列研究文献所报道1例患儿在15q11.2-13.1存在2098kb的基因组缺失,覆盖Prader-Willi综合征/Angelman综合征关键区嘚多个候选基因,包括SNRPN、NECDIN、SnRNAs和UBE3A,结合该患儿面部表型、临床检查以及Array-CGH结果,诊断为非典型性Prader-Willi综合征。结论基因组CNVs相关的微缺失/重复是中国人群中鈈明原因MR/DD患儿的原因之一,高分辨Array-CGH技术可在不明原因MR/DD患儿中发现更多的遗传病因,帮助和提高不明原因MR/DD的分子诊断水平