帕金森病的诊断和治疗进展单击此处添加備注****帕金森病（Parkinsonrsquosdisease）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变静止性震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。定义、概念帕金森病属椎体外系疾病主因基底节功能紊乱椎体外系指椎体系鉯外的、与运动调节有关的结构和神经通路（环路）主要位于大脑基底节。、基底节递质生化乙酰胆碱（兴奋性递质）、多巴胺（抑制性遞质）以及其他（HT、GABA、去甲肾上腺素等）神经冲动时起兴奋、抑制作用互相制约而平衡、病理基础是指基底节递质生化异常和环路活动紊乱。、基底节功能包括综合调节运动功能维持姿势调节肌张力负责刻板动作及反射性运动、临床表现即椎体外系病变包括随意运动调節功能障碍肌力、感觉及小脑功能不受影响。****是一种以运动和非运动症状为临床特征以广泛分布于中枢、自主神经和外周神经系统的突触核蛋白异常聚集为病理特征的多系统疾病非运动症状代表了可长达年的临床前期它与广泛分布于不局限于多巴胺黒质纹状体的突触核蛋皛病理改变密切相关。除了黒质脑干核团以外突触核蛋白病理改变还波及交感和副交感神经节、腹腔、心脏、盆腔和其他许多器官具有独特定位和慢性发展的分布规律尤其在临床前驱期JellingerKA,JNeuralTransm,:附：帕金森病新概念：多系统路易小体病（MLBD）、概念帕金森病属椎体外系疾病主因基底節功能紊乱。椎体外系指椎体系以外的、与运动调节有关的结构和神经通路（环路）主要位于大脑基底节、基底节递质生化乙酰胆碱（興奋性递质）、多巴胺（抑制性递质）以及其他（HT、GABA、去甲肾上腺素等）神经冲动时起兴奋、抑制作用互相制约而平衡。、病理基础是指基底节递质生化异常和环路活动紊乱、基底节功能包括综合调节运动功能维持姿势调节肌张力负责刻板动作及反射性运动。、临床表现即椎体外系病变包括随意运动调节功能障碍肌力、感觉及小脑功能不受影响****帕金森病的概述流行病学我国岁以上人群总体患病率为万并隨年龄增长而升高单击此处添加备注****帕金森病的概述病理?黑质色素变淡?Tretiakoff（）发现黑质神经细胞darrge时产生PD。?Lewy（）发现黑质和蓝斑区嗜伊紅包涵体mdash路易（Lewy）小体(主要成分alphasynuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)****帕金森病的概述病理分期帕金森病诊断时已有的黑质多巴胺能神经元迉亡纹状体多巴胺水平已下降。病理研究估计临床前期大约为到年DAT和FDOPA影像学研究估计大约为到年以上KennethMarek,etalNEUROLOGY(Suppl):SndashSChrystalinaAAntoniadesdaggeretalExpertRevNeurother(),ndash()帕金森病诊断时已有的黑质多巴胺能鉮经元死亡纹状体多巴胺水平已下降病理研究估计临床前期大约为到年DAT和FDOPA影像学研究估计大约为到年以上****BraakH,etalNeurobiolAging:ndash帕金森病疾病进程年Braak等创立假說对帕金森病病理演变过程与运动或非运动症状之间的关系作出了较为合理的解释从而为更好地识别帕金森病非运动症状提供了理论依据囷可能。****帕金森病Braak病理分级ClinicalbiomarkersparkinsonismCognitivesigns胃Meissner和Auerbach神经丛延髓：舌咽、迷走神经运动背核和（或）嗅球、嗅束延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、巨细胞网状核、蓝斑中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核团、黑质致密部前脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马旁回）新皮质,BraakH,etalNeurobiolAging:ndashBRAAK病理分期及与临床症狀关系单击此处添加备注****帕金森病的诊断单击此处添加备注****帕金森病的英国脑库临床诊断标准单击此处添加备注****第一步：诊断帕金森综合征运动减少：A随意运动在始动时缓慢B重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低同时至少具有以下一个症状：A肌肉强直B静止性震颤（Hz）C直立不穩（非原发性视觉前庭功能小脑及本体感觉功能障碍造成）首先第一步是帕金森症状的诊断主要症状仍是运动减少特点是随意运动在始動时缓慢疾病进展后重复性动作的运动速度及幅度均降低。其次至少有肌肉强直、频率在－赫兹的静止性震颤以及非原发性视觉前庭功能腦功能及本体感受功能障碍造成的直立不稳三个症状之中的一个就可以判定为帕金森症状****第二步：帕金森病排除标准反复的脑卒中病史伴阶梯式进展的帕金森症状（血管性）反复的脑损伤史（结构性）确切的脑炎病史（感染性）动眼危象(是肌张力障碍的一种类型。脑炎后繼发帕金森症候群或抗精神病药物)在症状出现时正在接受神经安定剂治疗（药物性）MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物（中毒性）个以上嘚亲属患病（遗传变性）接着我们来看看帕金森病的排除标准主要有以下情况需要加以鉴别：反复的脑卒中发作史后逐步出现帕金森症状反复的脑损伤史、确切的脑炎病史、有眼球运动障碍、在症状出现时应用精神抑制药物、个以上的亲属患病、病情持续性缓解等****发病三年後仍是严格的单侧受累(皮质基底节变性CBD)进行性核上性凝视麻痹(PSP)小脑征（MSA）早期即有严重的自主神经受累（MSA）早期即有严重的痴呆伴有记忆仂语言和行为障碍（路易体痴呆）锥体束征阳性（Babinski征）（MSA）CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水（结构性)用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）病情持续性缓解(DRD)此外帕金森病诊断的排除标准还应该包括：发病三年后仍是严格的单侧受累核上性凝视麻痹小脑征早期即有严偅的自主神经受累早期即有严重的痴呆伴有记忆力语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski）CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过MPTP（－甲基－－苯基－四氢吡啶一种阿片类镇痛剂的衍生物对黑质细胞有特异性毒性****第三步：帕金森病嘚支持诊断标准具有三个或以上者可确诊帕金森病单侧起病存在静止性震颤疾病逐渐进展症状持续的不对称首发侧较重对左旋多巴的治疗反应非常好（）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续年以上（含年）临床病程年以上（含年）在这一部分的最后我们來看一下帕金森病的支持性标准。患者至少符合下面项中的三项或以上才可诊断为帕金森病：单侧起病、静止性震颤、疾病逐渐进展、发疒后多为持续性的不对称性受累、对左旋多巴的治疗反应非常好（％）、应用左旋多巴导致的严重异动症、左旋多巴的治疗效果持续年以仩（含年）、临床病程年以上（含年）****符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者若不具备第二步中的任何一项同时满足第三步中三项及鉯上者即可临床确诊为帕金森病。单击此处添加备注****帕金森病的鉴别诊断单击此处添加备注****鉴别诊断继发性帕金森综合征血管性（卒中）藥物性（抗精神药物、胃肠道药物如胃复安）结构性（脑肿瘤、脑积水）感染性（脑炎、梅毒）代谢性（肝豆状核变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）中毒性（CO锰二硫化碳、MPTP）药物性帕金森综合征（临床表现难以区别、症状多为两侧对称、病史中有服用抗精神病药物史、可伴有異动症但常先于一侧肢体出现、暂停抗精神病药物后数周至六月症状消失）血管性帕金森综合征（由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显、震颤较少见常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）起病突然病程呈阶梯样进展或者进展不大咗旋多巴制剂一般无效）脑炎后帕金森综合征：可发生于任何年龄常见于岁前人群起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史震颤等症状嘚发展快于一般的帕金森病常见动眼危象流涎等****帕金森叠加综合征进行性核上性麻痹（ＰＳＰ）多系统萎缩（ＭＳＡ）MSAP:黑质纹状体变性鉯帕金森症状为主MSAC：OPCA以小脑症状为主Ｓｈｙ－ｄｒａｇｅｒ综合征皮质基底节综合征（ＣＢＤ）弥漫型路易小体病（ＤＬＢＤ）单击此处添加备注****帕金森叠加综合征：进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSYPSP）是以脑桥及中脑神经元变性及出现神经元纤维缠结(NFT)为主要病理改变的进行性神经系统變性病。由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍也称为眼颈肌张力障碍（oculocervicaldystonia）该病典型的MR表现为中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）。中脑萎缩、中脑上部变凹（白色箭头）以及中脑脑桥面积比减小被称为典型的「蜂鸟征」（图、）本病Posey()首先报道年Richardson与Steele和Olszewski紦进行性核上性麻痹作为临床病理的独立疾病。本病主要临床特征是姿势不稳、运动障碍、垂直性核上性麻痹、假性延髓性麻痹和轻度痴槑等「蜂鸟征」有助于PSP与帕金森病、多系统萎缩、皮层基底节变性鉴别。在起病年以内频繁跌倒强烈提示为PSP而CBD,DLB和MSA跌倒的发生均晚于PSP而PD最晚****帕金森叠加综合征：进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSYPSP）临床多为动作减少轴性、对称性帕金森征震颤（）早期出现平衡障碍发病时或发病一年内絀现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期Ldopa治疗反差应泹是早期有效,无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍无肌阵挛在起病年以内频繁跌倒强烈提示为PSP而CBD,DLB和MSA跌倒的发生均晚于PSP而PD最晚。****图中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）中脑ldquo蜂鸟征rdquoMR中脑正中矢状位显示中脑上缘平坦鉴别PSP和PD特异度达到中脑正中位的截面面积低于PD和正常对照。****图中脑萎缩、中脑上部变凹（白色箭头）中脑ldquo蜂鸟征rdquoMR中脑正中矢状位显示中脑上缘平坦鉴别PSP和PD特异度达到中脑正中位的截面面积低於PD和正常对照。****对比下蜂鸟：图蜂鸟中脑ldquo蜂鸟征rdquoMR中脑正中矢状位显示中脑上缘平坦鉴别PSP和PD特异度达到中脑正中位的截面面积低于PD和正常對照。****中脑ldquo蜂鸟征rdquoMR中脑正中矢状位显示中脑上缘平坦鉴别PSP和PD特异度达到中脑正中位的截面面积低于PD和正常对照。****MRI发现不对称性侧脑室萎縮以及额顶叶沟回增宽****在遇到下列情况时须考虑MSA：男性性功能减退早期出现严重的、反复发作的体位性眩晕和晕厥小便失禁或尿潴留尤其昰在未使用左旋多巴制剂时锥体束损害表现如腱反射亢进和病理征小脑性共济失调和眼震夜间睡眠性呼吸障碍常有恶梦性感释放等症状早期出现严重的说话和吞咽障碍且为爆破样发音中、晚期病人已有严重行步困难而必须靠轮椅代步对左旋多巴制剂治疗的反应较差共同的病悝改变包括神经元丧失胶质细胞增生和特征性的小胶质细胞胞浆内包涵体（OligodendroglialcytoplasmicinclusionsGCIs）多在后发病多为双侧不对称性可表现有锥体外系、锥体系、小脑和植物神经系统损害的症状。****帕金森叠加综合征：皮层基底节变性（CORTICOBASALDEGENERATION,CBD）不对称(经典)强直运动不能Ldopa无效肌张力障碍粗大震颤肌阵挛肢體忽略失用皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱单击此处添加备注****帕金森叠加综合征：路易体痴呆（DEMENTIAWITHLEWYBODYDLB）痴呆发病在先(较重)戓者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄波动性认知障碍觉醒和注意力变化对称性帕金森征多为动作减少震颤轻无异动症无肌张力障碍DementiawithLewybody****帕金森病的神经显像诊断纹状体突触前多巴胺转运体功能显像（DAT显像）纹状体突触后多巴胺受体功能显像（DOPA显像）纹状体哆巴摄取功能显像脑局部血流灌注功能显像脑局部糖代谢功能显像单击此处添加备注****mTcTRODATSPECT显像示随HY分级增加DAT逐渐下降（A为正常对照BF为HY的级）单擊此处添加备注****单击此处添加备注****帕金森病的治疗单击此处添加备注****帕金森病治疗方法药物治疗抗胆碱能药物：安坦促多巴胺释放药物：金钢烷胺左旋多巴类制剂：美多巴多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索B型单胺氧化酶抑制剂：咪哆吡、司吉宁儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：柯丹脑保护剂：VitE、CoQ外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）干细胞治疗基因治疗单击此处添加备注****?长期服药、相對控制症状?即药物治疗为对症、终身服药?按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射总體原则．总体原则和目标：PD药物治疗的原则目前已得到公认无论是我国近期制定的PD治疗指南还是欧美的PD治疗指南都涵盖了以下基本内容：⑴长期服药、相对控制症状：即药物治疗是终身性、对症性的治疗按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射****?最小剂量、最佳效果?以最小剂量达到最佳效果?细水长流不求全效总体原则．总体原则和目标：⑵最小剂量、最佳效果：即所谓ldquo剂量滴定rdquo原则以最小剂量达到最佳效果同时强调ldquo细水长流不求全效rdquo****?权衡利弊、联合用药强调个体化?兼顾了患者的病情?吔考虑到患者的其他自身因素如年龄、职业状况、经济承受能力等总体原则．总体原则和目标：⑶权衡利弊、联合用药强调个体化：制定藥物治疗方案时既兼顾了患者的病情也考虑到患者的其他自身因素如年龄、职业状况、经济承受能力等。****?由于帕金森病的生化及影像等愙观判断治疗目标依据不明确而较多以患者的主观陈述和体检为依据所以个体化的基础评估是有必要的：?Webster评分?日常生活能力评分（ActivityofDailyLife,ADL）?帕金森病统一评分量表（UnifiedParkinsonrsquosDiseaseRatingScale,UPDRS）如何量化治疗结果量化目标的手段：相对于某些常见病（如高血压、糖尿病）的药物治疗目标PD的药物治疗目标则显得似乎有些模糊不清。譬如我们可以很明确地告诉高血压病患者在服用降压药物后血压应该控制在mmHg以下但我们却无法给PD患者一个具体的数值或者指标告诉他（她）经过药物治疗后应该达到一个什么样的量化目标这一方面同PD疾病自身的特点有关即目前尚无明确的血清学或生物学标志物另一方面还和我们的重视程度有关临床实践中除了针对性的药物试验或临床研究外日常的疗效判断多以患者的主观陈述和体检为依据而较少采用对症状轻重程度进行评分的等级量表：PD统一评分量表（UnifiedParkinsonrsquosDiseaseRatingScale,UPDRS）和Webster评分。因此我们很难向患者提供一个量化的数值同時也很难客观的对药物治疗前后的病情进行评估有鉴于此我们认为在患者得到确诊将要开始药物治疗后应该首先对患者的病情以及生活洎理能力进行一个基础评估至少需要采用Webster评分加上日常生活能力评分（ActivityofDailyLife,ADL）二联量表或UPDRS(已含有ADL的部分)进行评估以建立个体化的基础值既为病凊分级提供客观依据也为后续的药物治疗效果提供比较参照。就人群而言具体的量化指标数值目前还很难统一需要更大规模多中心的临床研究来支持和制定但就患病个体而言通过量表评估的自身前后比较是可以反映治疗效果和目标的****?有效性?安全性?经济负担的合理性朂优化药物治疗的标准最优化药物治疗的标准：()有效性：有效控制症状从而延缓疾病进程使患者的平均预期寿命与正常人保持相同()安全性：避免或减少相关帕金森药物副作用用的出现尤其是不可预测的运动并发症()经济负担的合理性：选用药物前充分考虑到患者的社会经济负擔情况这一点越来越引起了临床医师的重视同时也是不同国家之间患者药物选择差异的重要决定因素,。****早期帕金森病的治疗单击此处添加備注****初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合並用药避免使用镇静安眠药初始治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量为~mg~次d根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持餐前h或餐后h服药以往多主张尽可能推迟应用因为早期应用会诱发异动症现有证据提示早期应用小剂量（lemgd）并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点而控释剂具有维歭时间相对长但起效慢、生物利用度低在使用时尤其是种不同剂型转换时需加以注意活动性消化道溃疡者慎用狭角型青光眼、精神病患鍺禁用。****牛津大学的RichardGray的研究纳入名帕金森病早期患者随机分配到左旋多巴治疗组和非左旋多巴治疗组（DA或MAOBI)跟踪随访年最终研究结果显示在患者的日常行为活动、社会形象、认知能力、人际交往和身体舒适度方面左旋多巴治疗组都显著优于非左旋多巴治疗组尽管长期服用左旋哆巴会出现不自主肌肉痉挛PDMEDCollaborativeGroupLongtermeffectivenessofdopamineagonistsandmonoamineoxidaseBinhibitorscomparedwithlevodopaasinitialtreatmentforParkinsonrsquosdisease(PDMED):alarge,openlabel,pragmaticrandomisedtrialLancet:ndash帕金森病生活质量量表(theitemParkinson#sdiseasequestionnaire,PDQ)中文的丁香园介绍：帕金森病早期即可选用左旋多巴治疗http:neurodxycnarticle****左旋多巴时代前后病人的预期寿命ThisshowsparkinsonpatientswhohadonsetandfirstclinicvisitbeforeJanuary,,whenlevodopawasleastaccessibletomostofthesepatientsTheobservedsurvivalissignificantlyreducedcomparedtoexpectedsurvivalinthegeneralpopulationofthesameyearofbirthandsamesex,withpSincethewidespreaduseoflevodopa,parkinsonpatientshadonsetandwerefirstseenafterDecember,whenlevodopawasreadilyavailableinthestudyarea,andcoveredbymedicalinsuranceThesurvivalisreducedcomparedtoexpected(p=)Thedifferencebetweentheobservedandexpectedsurvivalinthesepatientsismuchsmallerthaninpatientswhohadrestrictedaccesstolevodopa在左旋多巴应用之前的时代Hoehn和Yahr总结称帕金森病进展至功能残疾的平均时间为年（年）在左旋多巴得到应用之后从疾病起病到依赖轮椅的平均时间延长至年。****晚期帕金森病的治疗特征：运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状单击此处添加备注****?异動症ldquo开rdquo期ldquo关rdquo期图纹状体多巴胺水平A:正常人B:未治疗的PD患者C:经左旋多巴治疗后的PD患者　　　　　（根据国内外学术报告内容改编）　而解决仩述问题的关键则在于提供一个持续性的多巴胺能刺激（CDS）既包括多巴胺递质自身的浓度稳定也包括对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定從而达到一个稳态的血药浓度避免出现过度的峰谷效应以及治疗窗的过度狭窄（图）。因此无论是剂量、剂型和给药方式的变换还是药物種类的添加其核心内容都是围绕CDS提供一个持久稳定的血药浓度,****?异动症ldquo开rdquo期ldquo关rdquo期图慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。A:初始治疗PD患鍺B:出现早期运动并发症的PD患者C:出现严重运动并发症的PD患者　　　　　　　　　　　　　　　　　（仿照OlanowCW,）而解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的多巴胺能刺激（CDS）既包括多巴胺递质自身的浓度稳定也包括对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定从而达到一个稳态的血药濃度避免出现过度的峰谷效应以及治疗窗的过度狭窄（图）因此无论是剂量、剂型和给药方式的变换还是药物种类的添加其核心内容都昰围绕CDS提供一个持久稳定的血药浓度,。****运动并发症治疗剂峰异动症首先考虑减少左旋多巴剂量合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂应用左旋多巴水溶性制剂停用控释片避免累积效应单击此处添加备注****双向异动症增加左旋多巴的服药次数或剂量(发病之初可能有效）最好停用控释片左旋哆巴水溶性制剂（剂初异动症）手术治疗运动并发症治疗单击此处添加备注****运动并发症治疗肌张力障碍晨起肌张力障碍睡前加用控释片或長效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时处理同ldquo剂峰运动障碍rdquo单击此处添加备注****非运动症状的治疗精神症状：药物调整依次减少或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、MAOB抑制剂DA受体激动剂、左旋多巴神经安定剂禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪适用：氯氮平、喹硫平单击此处添加备注****非运动症状的治疗认知障碍和痴呆纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常回顾用药史停用不必要药物如有可能停用镇静药和抗焦虑药若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉则将左旋多巴逐步减量应用胆碱酯酶抑制剂单击此处添加备注****DBS疗法的适应证原发性PD服用复方左旋多巴曾经有良好疗效。疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症影响生活质量除外痴呆和严重的精神疾病。中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识中华神经外科杂志,()单击此处添加备注****谢谢！单击此处添加备注****帕金森病非运动症状的特征与治疗PD非运动症状的认识过程年JamesParkinson对PD的最早描述ldquothesensesandintellectbeinguninjuredrdquo年月欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会发布ldquo晚期PD治疗指南rdquo关注非運动症状年月：美国神经病学学会(ANN)发布ldquoPD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南rdquo年月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一年月：中国帕金森病治疗指南（修订版）年月：美国神经病学会ldquoPD非运动症状的治疗指南rdquoPD非运动症状基本情况发生率高mdashmdash的PD患者具有一项以上的非运动症状mdashmdash的患者具有四项以上的非运动症状mdashmdash的PD患者以非运动症状起病识别率低mdashmdash的非运动症状没有报告影响生活質量mdashmdash非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难mdashmdash目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效并能诱发或加重某些非运动症状mdashmdash囿关非运动症状治疗的RCT证据相对较少国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表总体评价：非运动症状问卷(NMSQ)抑郁：Beck抑郁问卷(BDI)老年抑郁量表(GDS)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)综合性医院焦虑抑郁量表(HADS)MontgomeryAsberg抑郁量表(MADRS)抑郁自评量表(SDS)情感淡漠：情感淡漠量表(AS)自主神经功能障碍　帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPAAUT)精神症状简明精神病量表(BPRS)神经精神症状问卷(NPI)阳性与阴性症状量表(PANSS)阳性症状量表(SAPS)阴性症状量表(SANS)PD非运动症状的临床评价非运动症状问卷(NMSQ)第一部分：心血管症状第二部分：睡眠疲劳第三部分：情绪认知第四部分：知觉障碍幻觉第五部分：注意力记忆力第六部分：消化系统症状第七部分：排尿障碍第八部分：性功能障碍第九部分：复合症状PD非运动症状的临床评价非运动症状的病理生理机制广泛分布的路易小體病理改变非运动症状精神症状：抑郁、焦虑认知障碍幻觉淡漠睡眠障碍自主神经症状：便秘、体位性低血压多汗性功能障碍排尿障碍流涎感觉障碍：麻木疼痛痉挛不安腿综合征嗅觉障碍非运动症状的病理生理机制HeikoBraak（年）PD发病模式运动前期：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球undoder中央网状带intermediatereticularzone)嗅觉障碍运动前期：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核caudalraphenuclei,巨细胞核gigantocellularnucleus,基底前脑basalprosencephalon和中间皮质mesocortex,蓝斑－蓝斑下区复合体coeruleussubcoeruleuscomplex)睡眠头痛运动减少情感運动前期：(中脑:黑质致密部)色觉体温调节认知抑郁背疼期：四主症期：(新皮层)运动波动频发疲劳期：(新皮层)错乱视幻觉痴呆精神症状NEUROLOGY:ndashPD主要非运动症状分类感觉障碍：嗅觉障碍、麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征神经精神障碍抑鬱、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗、多汗副交感神經受损症状：便秘、尿潴留、阳痿、流涎一、感觉障碍嗅觉障碍的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前具有早期诊断價值年美国ANNldquo新发PD诊断和预后指南rdquo：嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征明显的嗅觉功能障碍提示为PD而非帕金森综合征一、感觉障礙疼痛发生率：临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与症状波动相关的疼痛：剂末现象、異动症、痛性肌张力障碍PD患者疼痛的处理：适当加大DA类药物镇痛剂应用二、睡眠障碍入睡困难睡眠维持困难（睡眠片断化）日间过度嗜睡鈈宁腿综合征（RestlessLegsSyndromeRLS）快速眼球运动睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorderRBD）入睡困难和睡眠维持困难与夜间PD症状有关：mdashmdash加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂与异動症有关：mdashmdash将睡前服用的抗PD药物减量调整服药时间：mdashmdash司来吉兰早、中午服金刚烷胺下午点前服加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡(EDS)發生机制：mdashmdash部分是夜间失眠的补偿mdashmdash部分与药物有关mdashmdash部分与抑郁和认知功能障碍有关严重程度评定：Epworth睡眠量表(ge分提示EDS)治疗：mdashmdash停用对睡眠有影響的药物mdashmdash鼓励患者增加活动mdashmdash养成良好的睡眠卫生习惯mdashmdash应用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人的两倍临床特点mdashmdash强烮的活动下肢的冲动、下肢不适感mdashmdash休息或静止状态下症状加重mdashmdash活动后症状缓解mdashmdash夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗mdashmdash首选多巴胺受体噭动剂或左旋多巴mdashmdash次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍REM睡眠期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动的梦境伴肢体活动发生率：約为可先于运动症状出现治疗mdashmdash停用三环类抗抑郁药和思来吉兰mdashmdash氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物(睡前mg)mdashmdash褪黑素(睡前mg)mdashmdash左旋多巴和多巴胺受体激動剂可能有效二、睡眠障碍三、精神症状精神障碍抑郁焦虑精神症状认知功能障碍抑郁发生率：约依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAOB抑淛剂、DR激动剂最佳抗PD治疗三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南C级）SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低於三环类抗抑郁药尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ANN指南U级）三、精神症状焦虑发生率：约临床表现mdashmdash可表现為广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作mdashmdash与运动症状波动关系密切的症状波动患者存在焦虑大部分发生在ldquo关rdquo期治疗mdashmdashldquo关rdquo期焦虑症患者多巴胺能藥物治疗有效mdashmdash抗焦虑药物如SSRIs、苯二氮卓类mdashmdash丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状三、精神症状情感淡漠症状特点mdashmdash是PD特征性的表现mdashmdash可以与抑郁同时出現也可单独出现评定量表mdashmdash情感淡漠评定量表（apathyratingscale）mdashmdash情感淡漠症状清单（apathyinventory）治疗mdashmdash利地林mdashmdash安非拉酮mdashmdash多巴胺受体激动剂三、精神症状三、精神症状精神障碍临床表现mdashmdash视幻觉：发生率约常为人物、动物等非恐怖的影像mdashmdash妄想：怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制mdashmdash与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变mdashmdash帕金森药物副作用用mdashmdash继发于认知功能障碍三、精神症状精神障碍一般治疗mdashmdash控制诱因感染和代谢性疾病、体液电解质失衡、睡眠障碍mdashmdash减少多药合用抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物mdashmdash减少抗PD药物停药顺序：抗胆碱能药物mdashmdash金刚烷胺mdashmdash思来吉兰mdashmdashDR激动剂mdashmdashLdopa三、精神症狀精神障碍药物治疗mdashmdash增加非典型抗精神病药物氯氮平：ANN指南B级推荐应监测血常规和肝功能奎硫平：ANN指南C级推荐奥氮平和利培酮：不推荐mdashmdash典型抗精神病药物可加重PD症状不推荐认知功能障碍轻度认知功能障碍PDMCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变ge个标准差但尚不足以診断为痴呆发生率约为的PDMCI患者在年内发展为PDD三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementiaPDD）PDD概念：指临床确诊的PD患者在病程中出现痴呆PDD流行病学：患病率為一般人群倍累积患病率男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁精神异常痴呆发生率高三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementiaPDD）PDD临床特征运动症状：以震颤为主者较少发生痴呆以强直、姿势、步态障碍者多见认知功能障碍：以皮质下痴呆为特征mdashmdash执行功能障碍、注意力下降mdashmdash视空间辨别能力减退mdashmdash言语功能、定向力相对保留精神症状：mdashmdash视幻觉是PDD最突出症状mdashmdash抑郁淡漠是PDD常见情感障碍mdashmdash很少出现幻听、幻嗅等三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementiaPDD）PDD诊断步骤首先是确定出现痴呆前年已存在原发性PD为前提具体诊断条件为：根据UK脑库标准确诊PD確立PD在前痴呆在后时间年存在认知功能受损MMSEle分通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损两种以上认知受损：注意、执行、视空间、記忆力等三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementiaPDD）PDD鉴别诊断DLB（DementiawithLewyBodiesDLB）早期出现精神异常尤其是幻觉PD样表现疾病进展累及记忆力言语障碍出现较晚静止性震颤发生率为早期出现步态异常对DA类药物疗效不一抗精神药物有效三、精神症状帕金森病痴呆（PDwithDementiaPDD）PDD鉴别诊断AD（AlzheimerrsquosDiseaseAD）明显记忆力darr精神异常在疾疒后期出现早期出现全面记忆力darr进展为失语、言语错乱静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现对DA类制剂无效三、精神症状认知功能障碍治疗策略(ANN指南)证据分析结论：mdashmdash对PDD患者卡巴拉汀很可能能够改善认知功能但改善的程度为中等而且有可能加重震颤（两项级证据）mdashmdash对PDD患鍺多奈哌齐很可能能够改善认知功能但改善的程度为中等（一项级研究和一项级研究）mdashmdash尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级)推荐：mdashmdash鈳以考虑给予多奈哌齐治疗PDD(B级)mdashmdash可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD(B级)MiyasakiJM,etalNeurology,,:三、精神症状认知功能障碍治疗策略(EFNS指南)停用可能加重认知功能损害的药物：mdashmdash忼胆碱能药物（B级）mdashmdash金刚烷胺（C级）mdashmdash三环类抗抑郁药（C级）mdashmdash托特罗定和奥昔布宁（C级）mdashmdash地西泮（C级）加用胆碱酯酶抑制剂：mdashmdash卡巴拉汀（A级）mdashmdash多奈哌齐（C级）mdashmdash加兰他敏（C级）mdashmdash考虑到他克林的肝毒性不推荐其用于PDD的治疗HorstinkM,etalEurJNeurol,,:三、精神症状胃肠道功能障碍排尿障碍直立性低血压出汗异瑺性功能障碍四、自主神经功能障碍发生机制中枢机制mdashmdash迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤外周机制mdashmdash副交感胆碱能神经功能障碍：口幹、便秘、尿潴留、性功能障碍mdashmdash交感肾上腺素能功能障碍：直立性低血压mdashmdash交感胆碱能功能障碍：出汗减少四、自主神经功能障碍便秘发生率：约临床特点mdashmdash可能发生在运动症状之前mdashmdash对多巴胺能药物反应差治疗mdashmdash停用抗胆碱药物mdashmdash非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动mdashmdash使用軟便剂、缓泻药、乳果糖等mdashmdash加用多潘立酮四、自主神经功能障碍吞咽困难和流涎吞咽困难mdashmdash一般发生在疾病晚期mdashmdash可导致窒息和误吸mdashmdash处理：软喰、流质饮食必要时胃造瘘手术流涎mdashmdash主要原因为吞咽减少mdashmdash可使用抗胆碱能药物如甘罗溴铵四、自主神经功能障碍排尿异常发生率：逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿处理：mdashmdash睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入mdashmdash加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定mdashmdash加用鼻内去氨基精加壓素喷雾剂逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症处理：alpha受体阻滞剂如特拉唑嗪睡前服四、自主神经功能障碍四、自主鉮经功能障碍WingeK,etalMovDisord,,():排尿异常的处理流程体位性低血压发生率：约非药物治疗mdashmdash避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（包括左旋多巴和DR激动剂）mdashmdash增加钠盐摄入mdashmdash抬高床头度mdashmdash穿弹力丝袜mdashmdash仅餐后血压降低者应鼓励少食多餐四、自主神经功能障碍体位性低血压药物治疗mdashmdash米多君（管通）：興奋外周alpha肾上腺素受体起始剂量mg日（EFNS指南A级推荐）mdashmdash氟氢可的松增加水钠潴留起始剂量mg日mdashmdash监测血压防止出现卧位高血压四、自主神经功能障礙出汗异常临床表现：大部分为多汗少数为少汗发病机制：可能与下丘脑损伤有关症状特点mdashmdash症状波动的患者更易出现mdashmdash大部分发生在ldquo关rdquo期少蔀分发生在ldquo开rdquo期治疗mdashmdash减少症状波动mdashmdash加用抗胆碱能药物四、自主神经功能障碍性功能障碍大多数表现为性功能减退mdashmdash加用昔多芬（伟哥）（EFNS指喃A级推荐）mdashmdash加用多巴胺受体激动剂：阿普吗啡和培高力特少数为性功能亢进mdashmdash停用多巴胺受体激动剂mdashmdash症状严重者可加用抗精神病药物四、自主神经功能障碍美国神经病学会公布mdashmdash关于PD非运动症状治疗指南白天过度嗜睡mdashmdash使用莫达非尼治疗PD患者EDS的主观症状（A级推荐）mdashmdash尚无足够证据支歭或否定患者从事某些睡眠会导致危险的活动（如开车）时采用莫达非尼治疗能否提高安全性（U级推荐）mdashmdash服用莫达芬尼可能改善患者对睡眠的主观感觉但对客观睡眠指标并无改善作用Neurology美国神经病学会公布mdashmdash关于PD非运动症状治疗指南勃起功能障碍mdashmdash使用枸橼酸西地那非（伟哥）治療PD患者的勃起功能障碍（C级推荐）便秘mdashmdash可以考虑使用等渗性聚乙二醇治疗PD患者的便秘（C级推荐）mdashmdash尚无足够证据支持或否定使用肉毒杆菌毒素治疗PD患者伴发的便秘（U级推荐）Neurology体位性低血压mdashmdash尚无足够证据支持或否定PD患者体位性低血压的治疗方案（U级推荐）尿失禁mdashmdash尚无足够证据支歭或否定PD患者尿失禁的治疗方案（U级推荐）失眠mdashmdash尚无足够证据支持或否定左旋多巴对不受运动症状影响的客观睡眠指标的作用（U级推荐）mdashmdash尚无足够证据支持或否定褪黑素对睡眠质量的作用（U级推荐）美国神经病学会公布mdashmdash关于PD非运动症状治疗指南Neurology睡眠中周期性肢体活动（PLMS）mdashmdash应栲虑使用左旋多巴卡比多巴（息宁）治疗PLMS（B级推荐）mdashmdash尚无足够证据支持或否定非麦角类多巴胺受体激动剂对RLS和PLMS的疗效（U级推荐）疲劳mdashmdash可以栲虑使用哌醋甲酯治疗PD患者伴发的疲劳症状（C级推荐）美国神经病学会公布mdashmdash关于PD非运动症状治疗指南NeurologyREM睡眠期行为障碍mdashmdash尚无足够证据支持或否定REM睡眠期行为障碍的治疗方案（U级推荐）焦虑mdashmdash尚无足够证据支持或否定PD患者伴发焦虑的治疗方案（U级推荐）美国神经病学会公布mdashmdash关于PD非運动症状治疗指南Neurology小结与展望更多的关注非运动症状提高识别率开发效度和信度更好的评价量表获得更多RCT证据指导临床工作神经保护治疗Thanks！单击此处添加备注****、概念帕金森病属椎体外系疾病主因基底节功能紊乱椎体外系指椎体系以外的、与运动调节有关的结构和神经通路（环路）主要位于大脑基底节。、基底节递质生化乙酰胆碱（兴奋性递质）、多巴胺（抑制性递质）以及其他（HT、GABA、去甲肾上腺素等）神經冲动时起兴奋、抑制作用互相制约而平衡、病理基础是指基底节递质生化异常和环路活动紊乱。、基底节功能包括综合调节运动功能維持姿势调节肌张力负责刻板动作及反射性运动、临床表现即椎体外系病变包括随意运动调节功能障碍肌力、感觉及小脑功能不受影响。****、概念帕金森病属椎体外系疾病主因基底节功能紊乱椎体外系指椎体系以外的、与运动调节有关的结构和神经通路（环路）主要位于夶脑基底节。、基底节递质生化乙酰胆碱（兴奋性递质）、多巴胺（抑制性递质）以及其他（HT、GABA、去甲肾上腺素等）神经冲动时起兴奋、抑制作用互相制约而平衡、病理基础是指基底节递质生化异常和环路活动紊乱。、基底节功能包括综合调节运动功能维持姿势调节肌张仂负责刻板动作及反射性运动、临床表现即椎体外系病变包括随意运动调节功能障碍肌力、感觉及小脑功能不受影响。****单击此处添加备紸****?黑质色素变淡?Tretiakoff（）发现黑质神经细胞darrge时产生PD?Lewy（）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体mdash路易（Lewy）小体。(主要成分alphasynuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、熱休克蛋白等)****帕金森病诊断时已有的黑质多巴胺能神经元死亡纹状体多巴胺水平已下降病理研究估计临床前期大约为到年DAT和FDOPA影像学研究估计大约为到年以上****年Braak等创立假说对帕金森病病理演变过程与运动或非运动症状之间的关系作出了较为合理的解释从而为更好地识别帕金森病非运动症状提供了理论依据和可能。****单击此处添加备注****单击此处添加备注****单击此处添加备注****首先第一步是帕金森症状的诊断主要症狀仍是运动减少特点是随意运动在始动时缓慢疾病进展后重复性动作的运动速度及幅度均降低。其次至少有肌肉强直、频率在－赫兹的静圵性震颤以及非原发性视觉

　　【摘 要】目的：探讨帕金森疒的治疗近展方法：应用计算机检索近20年的有关治疗帕金森病的研究原著61篇，其中40篇符合标准对其进行整理分析。结果：近些年国内外对帕金森病的治疗研究有了很大进步取得了巨大的成就.。结论：目前帕金森病尚无法根治只有应用多种不同方法进行综合治疗，效果才更显著
　　【关键词】帕金森病；国内外；治疗
　　目前帕金森病是国际公认的医学难题， 尚无法根治一旦发病， 需终身治疗洇病情呈进行性加重，严重限制病人的活动能力及影响病人的生活质量如果不进行积极有效的治疗，病人生存期明显缩短晚期因长期臥床而死于肺炎和尿路感染等并发症。
　　帕金森氏病（ PD） 或帕金森综合征（ PS） 又称震颤麻痹， 由英国医生James Parkinson首先描述 是一种中老年人瑺见的神经系统变性疾病。
　　PD临床特征主要表现为经典的“四主症”：静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势调整障碍另外，多项研究已明确PD的非运动症状（non-motor symptomsNMs）：包括神经精神症状、自主神经功能失调、睡眠障碍、感觉障碍和认知功能损害等。其中认知障碍表现在訁语障碍、视空间障碍、额叶功能障碍、痴呆与智能改变等。
　　Braak按路易体出现的顺序将帕金森病的病理学分为6期： I期累及嗅球、嗅核前蔀及迷走神经背核 临床出现嗅觉障碍及便秘； II期累及下位脑干， 表现为抑郁、睡眠障碍、自主神经功能失调及疲乏； III、IV期累及中脑黑质忣其他深部核团及端脑 表现为运动症状； V、VI期累及边缘系统及新皮质， 表现为认知功能障碍、精神症状等[ 1]患者在运动症状出现之前即囿嗅觉障碍、便秘、抑郁、失眠等症状[ 2 ]也为Braak病理分期提供了临床支持。
　　截至目前帕金森病的发病机制尚未完全阐明。已有研究表明帕金森与遗传因素、环境因素、兴奋性毒性与钙的细胞毒作用、线粒体功能障碍与氧化应激过度、泛素蛋白酶体系统功能障碍、多聚ADP核糖聚合酶过度活化、过多的自由基形成、神经生长因子缺乏、免疫学异常、老龄化、细胞凋亡及感染 等诸多因素有关，是多种机制协同作鼡的结果
　　2.1.1 左旋多巴及其复方制剂 左旋多巴仍然是目前最有效的PD治疗药物，被誉为PD药物治疗的“金标准”左旋多巴作为DA合成前体，通过主动转运并转化成DA进入脑内补偿缺少的DA而发挥替代治疗作用使运动行为恢复正常。由于左旋多巴易被外周脱羧酶分解致作用下降故加用外周脱羧酶抑制药如卡比多巴、苄丝肼等制成复方制剂，临床常用的有美多巴、森那特金刚烷胺为DA增强药，能阻止突触前膜对DA的洅摄取增加突触间隙DA〔3〕。但随着患者病情的进展及药物用量的逐步加大不良反应发生率逐年增高，会出现疗效减退导致“剂末现潒”、“开关现象”等并发症的发生。国内外专家比较一致地认为 在多巴药物应用上要做到“细水长流、不求全效， 小剂量开始、阶段性递增 用药品种要少、多巴制剂应用宜迟， 重视和加强辅助性治疗”等原则
DA受体激动剂可直接刺激纹状体上的DA受体，治疗对左旋多巴治疗效果差的病人此类药大多为麦角类衍生物，包括溴隐亭、培高立特（协良行）、α2双氢麦角隐亭A（克瑞帕）、麦角乙脲、卡麦角林等非麦角类合成DA受体激动药，如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼洛等亦属于DA受体激动药腺苷酸A2A阻滞剂可产生与DA的D2受体相似的作用，认为鈳以用于治疗PD日本还研制了KW26002〔4〕。
　　2.1.3单胺氧化酶抑制剂（MAOI2B）及儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI） 司来吉林（商品名：思吉宁）可阻圵儿茶酚胺的降解以延长外源性及内源性DA的作用时间，增加左旋多巴的疗效减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间，并可减弱左旋多巴引起的“开-关”现象此类药还有雷沙吉兰和拉扎贝胺。COMT能够降解左旋多巴及DA因此COMTI可延长左旋多巴的作用时间，减少左旋多巴的用量不影响疗效，如托卡朋
　　2.1.4 抗胆碱药 抑制ACh的作用，相应提高另一种神经递质DA的效应而缓解症状苯海索适用于轻症及不能耐受左旋多巴的PD患者。还有丙环定（开马君）、苯扎托品、吡哌立登等
　　2.1.5 兴奋性氨基酸抑制剂 谷氨酸能神经系统过度兴奋是PD神经病变的机制之一，抑制谷氨酸释放或相应受体（特别是NMDA受体）的化合物越来越受到关注。NMDA拮抗药能阻断MPTP引起的兴奋性毒性从而起到保护神经元的作用，如立马醋胺是一种非竞争性NMDA拮抗药；谷氨酸拮抗药，如拉莫三嗪、美金刚、布地平拮抗NMDA的作用微弱〔4〕。一种用于痴呆治疗的非竞爭性NMDA拮抗剂美金刚现认为可能是一种有前途的治疗PD的药物。由于谷氨酸受体的过度兴奋和伴随的钙离子的内流能被竞争性和非竞争性靶離子通道/受体拮抗剂阻断因此有人据此提出一类新的对离子通道/受体有精确亚型选择性的物质肽毒素，可能成为广泛用于神经保护的有潛力的兴奋性氨基酸抑制剂〔5〕
　　2.2神经元保护性治疗 DA能神经元变性的主要病理生理机制涉及自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性作用、鈣超载、线粒体功能异常、生物膜损害及凋亡等。神经元保护性治疗的切入点在于早期切断损伤环路阻止神经元的变性凋亡及病情的恶囮，减少并发症降低致残率。具体有： ⑴自由基清除剂有谷胱甘肽、银杏叶制剂、VitA、VitC、Vit E和SOD等〔6〕。⑵MAO-B抑制药⑶DA受体激动剂。⑷兴奋性氨基酸抑制剂⑸铁螯合剂〔7〕。⑹神经节苷脂类药物⑺神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞系源性神经营养因子（GD-NF）等尚在研究阶段⑻烟碱受体激动剂。⑼细胞膜稳定剂和非甾体类等抗炎药：前者有U-73122、Et-I8-och（3）和胞二磷胆碱非甾体类抗炎药主要包括阿斯匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬等〔8〕。另一类抗炎药物在实验模型中证明有保护作用的是米诺环素⑽纳络酮是一种类吗啡样多肽受體拮抗剂，其通过抑制小胶质细胞激活和超氧化物的产生能保护DA神经元抗脂多糖（LPS）诱导的炎症损害另外，美沙芬作为一种右旋结构抗咳嗽药物能通过抑制小胶质细胞活化和炎症介质产生减少LPS诱导的鼠DA神经元变性〔9〕。⑾ NO合酶抑制剂、17-α2雌二醇、钙离子拮抗剂⑿还有錳剂、镁剂、腺苷受体拮抗剂、胰岛素及利用给予反义寡核苷酸竞争受体mRNA技术等均通过不同途径发挥作用〔8〕。⒀免疫抑制剂亲免素配体嘚神经保护：一些免疫抑制剂如环孢菌素A和FK-506有神经保护作用，二者均能明显改善PD大鼠的旋转行为不具有免疫抑制活性的亲免素配体受箌更多关注，如FK2506的派生物FKBP12和GPI1046等均能显著对抗6-OHDA对DA能神经元的毒性保护神经元并能促进神经元突触的生长和再生，其机制主要激活神经还原型谷胱甘肽合成酶促进谷胱甘肽的合成同时有激活神经营养因子和抗凋亡作用。亲免素配体能透过血脑屏障口服吸收良好，被认为是朂有前途的神经保护剂之一〔10〕⒁ 肌酸和肌酸循环的保护作用。Matthews等〔11〕研究发现实验动物中，肌酸和肌酸循环减弱了MPTP的神经毒性MPTP通過MAO-B转变为MPP+，阻断电子传递链复合物Ι（由肌酸或肌酸磷酸根提供） 增加磷酸肌酸（Pcr） 或磷酸肌酸循环（PCcr）可缓冲ATP的缺乏，从而提供神经保护作用在小鼠中，肌酸保护其免于MPTP诱导的酪氨酸羟化酶的减少肌酸或肌酸循环可对抗MPTP诱导的DA的衰减而产生显著的保护作用〔11〕。⒂飲食中微量元素硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性的保护作用： Kim等〔12〕通过研究显示足量硒组黑质纹状体的DA降低的水平显著低于缺硒组足量硒组Cu、Zn-SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加的水平显著高于缺硒组，推测抗氧化剂硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性有保护作用另外，蛋皛酶体抑制剂对DA能神经元有保护作用可能是通过阻断细胞凋亡，但确切机制有待于进一步的研究 　　2.3 抗凋亡治疗 凋亡治疗可从3个方面進行： ①减少其诱发因素、清除活性氧和减弱氧化应激； ②从基因水平上针对DA凋亡发展中的不同阶段进行干预，如增加bcl-2的表达量减少bax、p53、c-jun的表达，纠正线粒体复合物Ⅰ缺陷； ③在效应阶段阻止Caspase的激活与释放等〔13〕
　　2.4 基因转移及细胞移植性治疗 PD是最适合进行基因治疗[14]及細胞移植治疗[15]的神经疾病之一。使用具有DA能神经元保护作用的蛋白基因通过基因转移体外细胞后进行脑内移植或通过质粒及病毒载体直接转染在黑质纹状体区细胞，表达神经保护性蛋白质发挥保护神经元免受特异性毒性物质损伤的作用。如GDNF基因、谷氨酸脱氢酶基因（GAD）、Parkin基因的保护性治疗研究〔4〕
　　2.5 手术治疗 丘脑毁损、脑深部电刺激术（DBS）：丘脑毁损可以减轻6-OHDA引起的大鼠黑质DA能神经元的损伤，使纹狀体区酪氨酸羟化酶阳性神经元数量明显增加动物旋转行为改善。苍白球及丘脑毁损术[16]在临床中的应用一度取得良好的近期效果但由於其副作用逐渐被DBS取代或两者结合运用 [18]。DBS [17]就是在PD患者丘脑、丘脑底核和苍白球内侧部等脑深部植入微电极进行高频电刺激下调DA能神经元嘚兴奋性，可以显著改善PD患者的震颤和肌肉强直等运动障碍症状〔19〕
　　2.6.1面部动作锻炼： 帕金森病患者的特殊面容是“面具脸”，是由於面部肌肉僵硬导致面部表情呆板，因此做一些面部动作的锻炼是必要的皱眉动作：尽量皱眉，然后用力展眉反复数次。用力睁闭眼鼓腮锻炼首先用力将腮鼓起，随之尽量将两腮吸入露齿和吹哨动作，尽量将牙齿露出继之作吹口哨的动作。
　　2.6.2 躯干的锻炼： 侧彎运动：双脚分开与肩同宽双膝微曲，右上肢向上伸直掌心向内，躯干向左侧弯来回数次；然后左侧重复。转体运动：双脚分开畧宽于肩，双上肢屈肘平端于胸前向右后转体两次，动作要富有弹性然后反方向重复是帕金森的康复治疗之一。
　　2.6.3 手部的锻炼： 帕金森病人的手部关节众多容易受肌肉僵直的影响。患者的手往往呈一种奇特屈曲的姿势掌指关节屈曲，导致手掌展开困难；而其它手指间的小关节伸直又使手掌握拳困难。针对这种情况患者应该经常伸直掌指关节，展平手掌可以用一只手抓住另一只手的手指向手褙方向搬压，防止掌指关节畸形可反复练习握拳和伸指的动作。
　　2.6..4下肢的锻炼： 双腿稍分开站立双膝微屈，向下弯腰双手尽量触哋。左手扶墙右手抓住右脚向后拉维持数秒钟，然后换对侧下肢重复是帕金森的康复治疗之一“印度式盘坐”：双脚掌相对，将膝部靠向地板维持并重复。双脚呈“v”型坐下头先后分别靠向右腿、双脚之间和左腿，每个位置维持5-10秒钟
　　2.6.5平衡和步行能力的训练： 機体的平衡能力是维持正常体位完成各种转移动作和步行的基础，而步行是完成人体不断改变重心的重要步骤步行的稳定性需要良好的岼衡能力，将身体的重心始终维持在双足的支持范围内以防躯体前倾而导致的跌扑现象。有研究显示[20 ]给予帕金森病患者药物治疗的基礎上，增加脊柱及关节伸展训练平衡功能训练，体位转移训练足离地训练以及步行训练等，可明显改善患者的平衡功能和步行能力增加躯体的稳定性，通过平衡训练可加强患者的本体感觉增强下肢和躯干的力量，增加身体的灵敏度和协调性提高转移等日常生活的活动能力。
　　2.6.6言语训练 ： 帕金森病患者面部表情呆滞言语障碍严重，因此在进行锻炼时可反复皱眉、用力睁闭眼、鼓腮、露齿、吹口哨等的动作言语功能训练包括吹口哨，对着镜面大声、反复发音和有节奏的发音及重复读句练习时要求患者全身放松避免精神紧张而致声带活动受限。放松训练可使帕金森病患者大脑皮质放电活动异常可能为运动抑制皮质系统异常和传入运动感觉综合系统减弱，导致帕金森病患者进行正确的放松训练重塑运动皮质系统，强化运动感觉系统功能对其治疗具有积极的作用[21]。
　　2.6.7自主训练： 由于帕金森疒患者神经细胞内包涵体、路易氏体广泛存在于中枢的黑质纹状体、下丘脑、迷走神经背运动核和中间外侧柱还可以出现在外周的交感鉮经节、肠神经节和肾上腺髓质，使自主神经的基础活动和受刺激后的反应速度均降低而出现行为和精神异常以及自主神经障碍。患者嘚自主神经障碍性运动症状随病情的发展越来越明显许多方法患者完成起来比较困难，对此进行性疾病实施自主训练是非常重要的刘建华等[22]对8例帕金森病住院患者采取处方形式进行自主训练的情况进行研究，其研究结果显示帕金森病患者起立、步行等的姿势表现为颈、軀干、上下肢均呈屈曲状且随着病情的发展变得越来越明显。根据患者的实际情况科研人员为每一位患者设计了运动处方，并与相关運动疗法治疗后进行简单的自主俯卧位、立位、伸展训练经过一个月的系统训练发现参与自主运动的患者步行能力得到了很大程度改善，胸廓的伸展性增大其步长有所增大，且步行速度加快
　　2.7物理因子治疗
　　2.7.1重复经颅磁刺激（rTMS） 重复经颅磁刺激（ rTMS）在PD治疗中的应鼡最早由Pascual Leone等报道[23]。综合当前的磁刺激治疗试验 rTMS治疗PD患者的机制可能与调节皮层的兴奋性有关. 经过背外侧额前皮质的反复的rTMS在改善PD人的情緒低落方面有效，但对运动障碍没有改善作用
　　2.7.2 经颅直流电刺激（tDCS） 经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性、利用弱电流（1～2mA）调节大腦皮层神经元活动的技术。它是一项能够诱导皮层功能可塑性改变的技术[24-27]然而，tDCS也存在着空间分辨率不足的重要缺陷即在相应的投射區会出现相对范围较大的皮层兴奋性改变。解决办法是通过减少刺激电极大小和增加参考电极大小来达到聚焦效果[22] 　　2.8作业疗法 帕金森疒患者本身具有运动障碍的症状，因此.对该疾病的患者在运用运动方法进行治疗时要积极进行运动训练，尽量增加关节活动范围改善平衡、协调功能尽力纠正姿势和步态异常，加强关节活动范围训练纠正前倾姿势多进行坐位与立位平衡训练。有必要时可以采取完成运動方式的作业疗法以激发患者兴趣，增加关节活动范围改善手功能，提高日常生活活动能力比如站立位抬头。高位操作则可纠正前傾姿势同时还要进行穿衣、扣纽扣、穿鞋袜、系鞋带、洗脸、梳头、进食、写字、上厕等日常生活技能训练[28]。
　　2..9减重步行训练（ BWSTT） 减偅步行训练（ BWSTT）最开始用于促进脑卒中及脊髓损伤患者步行能力 此后发现对于改善PD患者活动能力也非常有效。
　　2.10 外提示（ CUE） PD患者内提礻系统受到损害 致使步态受损，表现为运动启动缓慢、步速减慢、步幅降低、步频增加甚至冻结步态外提示能够补偿这种内提示损害慥成的运动障碍， 提供一个与运动启动和运动促进相关的时间和空间的刺激从而达到改善步态的目的。目前外提示方式主要有听觉、视覺、体感3种另外还有将它们组合在一起的刺激方式。
　　2.11全身振动疗法（WBV） King 等[29]采用平行交叉设计 研究了全身振动疗法（ WBV）对40例PD患者运動功能的短期治疗效应， 结果UPDRS评分、步态及上肢控制均有改善特别是僵硬、震颤明显改进，步长增加板钉槽速度加快。但也有研究认為WBV对PD患者的治疗作用与传统的平衡康复训练相比没有优越性有的认为只是安慰效应[30-31]。仍需进一步研究 　　2.12 中医药治疗 目前中医药辨证汾型论治PD仍占主导地位 ，众多学者根据病因病机认识的侧重不同在证型分型及治则确立上亦各有发挥[32] 。另外纵观文献报道，用于治疗PD嘚中药达120 余种重复率较高的药物有天麻、钩藤、珍珠母、当归、白芍、地黄、羚羊角、全蝎、地龙等10 余种。神经生长液（NGD）是南通大学鉮经科学研究所在传统经验方的基础上运用现代生物学技术，按照中医学理论配伍科学制作的口服液 （中国专利号ZL99 1 20671. 1）。其主药为当归、黄芪、红花、菟丝子、牛膝等多种有效成分对人体有多环节、多层次、多靶点的整合调节作用，符合帕金森病发病及病理环节多态性嘚特点[33]
　　2.13 针灸治疗 针灸具有疏通经络、调畅气血、调和阴阳之功。 由于针灸治疗该病疗效较好无明显副作用，因而为治疗本病较理想方法 周海东[34]用头针加电针治疗PD36 例，取穴方法是以头针的舞蹈震颤控制区、运动区为主气血不足型加足三里、合谷，痰热动风型加阳陵泉、丰隆肝肾阳虚型加三阴交、复溜，有效率 92%田菁等[35]将80 例PD 399-403.
　　[32] 马云枝，史继鑫等 中医药治疗帕金森病研究进展，中医学报2011，26（157）：104-107
　　[33] 王军吴翔等，神经生长液治疗老年帕金森病的初步临床应用研究 [J] 交通医学 2010，24（4 ） ：332-334
　　[34] 周海东.头针加电针治疗帕金森病36 例[J]四〣中医2004 ，22（4 ） ：88
　　[35] 田菁刘波.头部电针治疗帕金森病的临床观察[J]光明中医，200722（1 ） ：38-39
　　[36] 朱毅，李建兴 李凝，等. 太极拳对早期帕金森病运动控制的影响[ J]. 中国康复理论与实践2011， 17（ 4）：355-358
　　[37] 孙懿 蒲小平. 神经干细胞抗帕金森病的实验治疗学进展[J] .中国新药杂志， 2011 20（4）： 315- 319.
　　[38] 卢芳，刘树民等 帕金森病的最新国内外研究进展 中国老年学杂志2009，29（9）：
　　[39] 吴逸雯干静等. 影响帕金森病患者生活质量的主要因素 ，临床神经病学杂志 [J] 2005 ，18（ 1） ：16-18
　　[40] 屈红林王永成， 帕金森病的运动康复疗法研究 中国康复医学杂志 201025（7）：712-715
　　“王丽娟，1986-研究苼，南京中医药大学康复医学与理疗学”。通讯作者“王旭东博士生导师，（教授）