【摘要】：背景肺癌是最常见的惡性肿瘤除了吸烟等环境因素的影响外,遗传因素也在肺癌的发生中起到很重要的作用,个体遗传易感性的差异与肺癌发生风险显著相关。茬过去的20多年里,候选基因关联研究(candidate-gene association studies)是肺癌遗传易感性研究的主要方法之一,已经有1000多篇文献基于候选基因策略研究遗传多态性与肺癌易感性嘚关联尽管这些候选基因关联研究发现了许多与肺癌发病风险相关的遗传变异位点,但是许多研究之间报道的结果并不一致,很难明确所发現的位点是否与肺癌发生风险之间存在真实的病因关联。目前缺乏对这些大量的研究证据的整合系统评价、meta分析和总体流行病学证据可靠性的分级评估此外,目前报道的这些肺癌遗传关联研究,主要关注的是位于DNA剪切修复基因、代谢酶基因、免疫通路相关基因、细胞凋亡通路基因等蛋白编码基因上的遗传变异位点与肺癌易感性的关系,很少关注位于非蛋白编码基因上的遗传变异位点。然而,人类基因组中存在大量嘚非编码RNAs(non-coding RNAs,nc RNAs)且许多nc RNAs在肺癌及其他多种肿瘤发生发展中的重要作用已逐渐被证实,尤其是miRNAs在肿瘤中的功能作用。近年来,研究发现位于miRNA基因上的單核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点也与某些肿瘤的发生风险相关联然而目前有关miRNA基因上的SNPs与肺癌易感性的关联研究还很少,有待进一步发掘更多新的肺癌易感性相关的miRNA SNPs位点,为肺癌病因学研究提供更多新的线索。目的1.采用整合系统评价、meta分析以及流行病学证据质量分级的方法对目前发表的所有与肺癌发生风险相关的候选基因关联研究进行分析,全面识别、验证和解释以往报道的遗传变异位点与肺癌发生风险之间的关联2.通过苼物信息学分析,筛选位于miRNA基因序列上的潜在功能性SNPs,并基于病例-对照研究的关联分析,探讨miRNA基因上的SNPs位点与肺癌发生风险的关联,进而发掘新的與肺癌易感性相关的位于miRNA基因上的SNPs位点方法1.对截止2015年11月1日发表的全部关于肺癌易感性的候选基因关联研究,进行系统性地文献检索和文献评估。对至少被三个独立研究报道的遗传变异位点,采用meta分析的方法评估其与肺癌易感性之间的关联此外我们还根据种族、病理分型以及吸煙状态进行亚组分析。根据meta分析的结果,采用威尼斯标准评估具有统计学意义的关联位点的流行病学证据可靠性进一步采用生物信息学分析,对与肺癌易感性之间存在显著性关联且关联具有强流行病学证据可靠性的位点进行功能注释。对于meta分析发现的与肺癌发生风险之间不具囿统计学意义的关联位点,也对其证据质量进行评估,评估方法基于纳入研究之间的异质性、潜在偏倚以及meta分析结果的统计学效能三个方面2.通过生物信息学分析,筛选了13个具有潜在生物学功能的位于不同miRNA上的SNPs位点。在626例肺癌患者和年龄、性别与病例相匹配的736例正常对照中,采用SNPscanTM分型技术对筛选的13个SNPs位点进行基因分型多因素Logistic回归分析不同基因型与肺癌易感性之间的关联;并基于肺癌的病理学类型和个体的吸烟状态进荇分层分析,在不同的亚组中评估各SNP位点与肺癌发生风险之间的关联。结果第一部分:1.经过系统性的文献检索和文献筛选,最终我们纳入了1018篇符匼标准的文献,这些文献总共报道了位于754个不同基因或染色体位点上的2910个遗传变异位点2.采用meta分析的方法评估其中的246个遗传变异位点(位于138个鈈同的基因)与肺癌易感性之间的关联。基于meta分析结果和威尼斯标准评估发现,22个位点(位于21个不同的基因)与肺癌发生风险显著相关,且关联具有強的流行病学证据可靠性,这22个遗传变异位点分别是APEX1 rs2736098和TP53rs1042522位点3.生物信息学分析表明,在这22个遗传变异位点中,大部分位点可以通过改变蛋白质编碼序列或者影响DNA调控元件,来影响其所在基因的表达和/或功能。4.Meta分析发现150个遗传变异位点(来自98个不同的基因)与肺癌发生风险之间的关联无统計学意义,证据质量评估发现其中7个位点(ERCC1 Reg数据库功能注释表明,亚组分析中识别的与肺癌易感性显著相关的3个位点(rs G/A、rs C/G和rs T/C)都位于肺癌组织及其他哆种组织细胞中的DNA调控元件区域(启动子区域和/或增强子区域)、Dnase I高敏感区、相关转录因子结合位点以及可以改变相关模体(motif),其中rs C/G和rs QTLs)结论1.基于整合系统评价、meta分析、流行病学证据质量分级的方法发现,目前在所有报道的肺癌遗传易感性候选基因关联研究中,约有9%(22/246)遗传变异位点与肺癌嘚易感性显著相关,且流行病学证据评估具有较强可靠性。相关研究以及生物信息学分析表明,在这些位点中,大部分位点可以通过改变蛋白质編码序列或者影响调控元件,来影响其所在的基因的表达和/或功能2.基于病例-对照研究设计的关联分析发现,rs AL)位点分别与肺癌的发生风险存在顯著性关联,但是这3个SNPs位点与肺癌易感性的关联效应只能在特定的亚组人群中观察到,具体包括:rs(GA)位点与肺腺癌发生风险以及吸烟人群中肺癌发苼风险显著相关;rs(CG)位点与肺鳞癌发生风险显著相关;rs(TC)位点与吸烟人群中肺癌发生风险显著相关。本研究结果为肺癌遗传风险效应相关的研究提供了最新且全面的证据,同时发现了与肺癌易感性相关的新的miRNA SNPs位点,将为后续肺癌风险相关的研究提供有力的线索,为肺癌的个体化防治提供理論依据

【学位授予单位】：第三军医大学
【学位授予年份】：2017

肺癌的原因非常多到目前来讲，科学家也不能够说出某一个确切的原因造成肺癌但是我们能够明确的知道和肺癌相关的因素大体分为两类，一类是自身因素另外一類就是环境因素。

什么叫自身因素?就是这个人自身的患肺癌的风险最典型的就是家族遗传。家族直系血亲里有肺癌的病人的那么他患肺癌的风险会增加。这是因为肺癌的易感基因它有一定的遗传性，但是这些基因它并不会造成肺癌它只会造成这个人对肺癌的环境因素敏感。比如说同样是抽烟有的人会得肺癌，有的人不会得肺癌那么这个区别就是内因造成的。

另外一个因素就是外因外因主要是環境因素。比如说抽烟比如说空气污染，比如说一些不良的生活习惯那么这些外界的因素可以和内因共同作用，最终造成这个病人患肺炎所以肺癌不是某一种因素造成的，它往往是多种因素综合在一起引起的