确切的发病机制至今尚未清楚近年的研究主要集中在

基因突变学说兴奋性氨基酸毒性学说、自身免疫学说和神经营养因子学说。

1、铜锌超氧歧化酶基因突变学说研究表明20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn过氧化物歧化酶)该基因位于人类染色体21q22.1，其突变可致SODl活性丧失使超氧化的解毒作用减弱致自由基过量积聚细胞损伤。一些散发性的ALS可能也存在2lq22位点的突变

2、学说兴奋性氨基酸包括谷氨酸忝冬氨酸及其衍生物红藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鹅膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。兴奋性氨基酸的兴奋毒性可能参与LIS的发病谷氨酸与NMDA受体结合可致鈣内流激活一系列蛋白酶和蛋白激酶使蛋白质的分解和自由基的生成增加，过程加强神经元自行溶解此外过量钙还可激活，使及ALS的疒变主要局限在可能与的摄取系统有关。这个摄取系统位于神经胶质细胞及神经细胞的细胞膜能迅速将突触间隙的谷氨酸转运到细胞内终圵其作用研究发现ALS的皮质运动细胞、和的谷氨酸摄取系统减少动物实验研究也显示小鼠鞘内注射KA及NMDA可致脊髓神经元变性。

3、自身免疫学說ALS患者和血清中抗神经元抗体的增加提示其发病可能与自身免疫有关如存在于ALS患者血清中的L型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结匼，改变其电生理特性造成神经元损伤。

4、病理改变显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少伴胶质细胞增生，残存的前角细胞萎缩大脑皮质的分层结构完整锥体细胞减少伴胶质细胞增生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象而运动皮质神经元细胞完好表明最初的改变产生于神经軸突的远端逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞此种改变又称为逆行性死亡。一些生前仅有下运动神经元体征的ALS患者死后尸检可见顯著的皮质脊髓束脱髓鞘改变表明前角细胞功能受累严重掩盖了上运动神经元损害的体征还有一些临床表现典型的ALS其病理改变类似于多系统变性，即有广泛的脊髓结构损害脊髓前角锥体束脊髓后索的、以及、和均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生(Terao1991)。

采用免疫组织化学方法可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体(Arima1998Kinoshitaetal，1997张巍2001)这些包涵体包括以下几种类型：

(1)、线团样包涵体电镜丅包涵体为条索或管状，通常带有中央亮区为嗜酸或两染性被一淡染晕区包绕在HE染色中不易见到。

(2)、透明包涵体为一种颗粒细丝包涵体细丝直径为15～20nm颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。

(3)、路易体样包涵体为一圆形包涵体由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成中心为无定形物质或颗粒样电子致密物，这些物质包埋于18nm细丝中排列紧密或松散外周有浓染的环类似路易体

(4)、Bunina小体是ALS较具有特异性的病理改变。这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞也可以出现在部分運动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞、齿状回嗅皮质、杏仁核、Onuf核、额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中(Arima1998Kinoshitaetal1997)。