【病因和发病机制】　　KD的性连锁遗传方式将其致病基因定位于X染色体。由于很多患者都有不同程度的雄激素功能低下症状，因此，研究的焦点集中在位于Xq11-12的雄激素受体（androgen receptor，AR）基因上。1991年，La Spada等人发现KD患者AR基因第一外显子一段CAG重复序列异常延长。健康人这段序列的数目从11～33次，平均21次，而KD患者这段序列的数目从38～72次，平均46次。在与我国相邻的日本，健康人CAG数目14～32（21±3）次，而KD患者CAG数目44～50（47±3）次。含97个CAG重复序列的转基因鼠可表现出与KD相似的临床症状和病理学特征，且存在性别差异。从而证实了AR基因CAG重复序列的扩增是导致KD的原因。

　　国内外文献表明，与其它三核苷酸重复序列疾病相似的是，KD患者CAG重复序列的数目与发病年龄呈反比，即CAG重复序列数目越多，发病年龄越早。但CAG重复序列与疾病的发展速度和严重程度并无明显关系，后者与患者的病程有关。此外，KD无明显的遗传早现现象，两代间CAG重复序列的数目差别不大。
　　AR基因编码AR，这是一种配体门控的目的DNA转录调节因子。AR包括氨基端、羧基端和中心段。CAG重复序列编码一段多聚谷氨酰胺链（polyglutamine
　　tract，PolyQ），它位于AR的氨基端。AR在与它的配体――雄激素结合前，位于胞浆内，并与分子伴护蛋白形成稳定的结合。当雄激素进入细胞并与AR结合后，导致AR位移入细胞核内并与目的DNA结合发挥转录调节作用。这是它的正常生理过程。
　　由于KD患者多伴有雄激素功能减低症状，早先的观点认为，AR基因突变后，导致其编码的AR功能减退。但对突变AR的功能分析表明，其激素结合能力，位移能力以及生理功能与正常受体无异。而且对KD转基因鼠予以雄激素治疗并不会使病情好转，反而会导致肌无力症状加重。对KD患者进行雄激素治疗也已被证明无效。
　　目前的观点认为，CAG重复序列延长后导致AR产生了新的毒性，这是一种“功能的获得”（gain of function）。KD患者以及KD转基因鼠共同的病理学特征是在残存的运动神经元（motor neuron，MN）内存在异常的核内包涵体。免疫组化研究表明，包涵体的主要成份是断裂的AR氨基端。这些包涵体无法降解，说明突变蛋白在核内异常聚集，这可能是导致神经元死亡的主要原因。
　　目前，KD确切的发病机制还不完全清楚，针对核内包涵体的形成及其对细胞的影响，已提出多种假说。有学者认为，谷氨酰胺是谷氨酰胺转移酶的作用靶位点，Poly Q增多后，突变的AR成为谷氨酰胺供体，脑中谷氨酰胺转移酶与之形成不可降解的结合蛋白，从而对神经元产生毒性。还有学者认为，扩增的Poly Q通过氢离子形成环绕的b键，继而允许转录因子间的非特异性结合而形成不可降解的包涵体，对神经元产生毒性。部分动物模型显示受损神经元内非磷酸化的神经微丝重链（neurofilament
　　heavy，NF-H）减少，说明细胞的轴索转运可能受损。总之，KD的发病可能涉及了细胞凋亡、轴索转运、细胞保护、转录调节等多种机制。动物实验表明，雄激素可导致突变AR的核易位以及核内包涵体的形成。不管何种机制，都是通过雄激素与突变的AR结合后实现的。

　　【病理】　　KD的一般病理学表现是脑干和脊髓运动神经元广泛减少，伴轻微胶质增生。 Li等人研究了KD患者的感觉神经病理。发现无论在中枢段（L4后根、L4、T7和C6后索）还是周围段（肥肠神经），大的有髓纤维数量均减少，而小的有髓纤维和无髓纤维保留，普遍存在脱髓鞘和轴索萎缩。脊神经节病理显示大细胞数量的减少和小细胞数量的增多，而神经细胞的总数无明显变化。这一结果提示感觉神经的损害起源于神经元的改变，感觉系统受累是KD的原发表现。KD患者的肌肉病理呈非特异性的神经源性损害，表现为肌纤维中重度萎缩，萎缩纤维呈束状分布，可见成组化现象。肌纤维间质脂肪增多，无炎细胞浸润。

　　KD的特征性病理学标志是在脑干和脊髓残存的运动神经元和一些内脏细胞内含有异常的核包涵体。免疫组化研究表明，核包涵体的主要成份是断裂的突变AR氨基端。

　　【临床表现】　　KD患者均为男性，多有阳性家族史，符合X连锁遗传方式，少数患者的家族史也可不明显。起病年龄为中年，但也有个别家系为青年起病。其临床表现分为神经系统和内分泌系统两个方面。

　　肌无力症状出现之前，很多患者都有长期的肌肉痛性痉挛史，多于夜间或剧烈活动后出现，以腓肠肌最为明显。
　　最早的肌肉无力多出现于双下肢近端，Atsuta报告以双下肢近端无力为起始症状的占70.5％。国内鲁氏等人报道的27例患者，双下肢近端起始的有20例。患者主诉上楼困难，蹲下后起立困难。病情进展缓慢，可逐渐发展至双上肢近端。患者诉双臂上举困难，持重物困难，伴全身肉跳。病程较长的患者可出现四肢近端肌肉萎缩。写字、系扣、持筷等精细动作多正常，提示患者远端肌力良好。鲁氏统计的27例患者，病程为6.41±3.27年，代表运动功能损害程度的Appel量表评分为35.93±3.53（30～45）分。总的来说，患者运动功能损害的程度并不严重。
　　查体以下运动神经元体征为主，行走呈鸭步，四肢近端力弱，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理反射为阴性，但有个别患者可出现掌颌反射、下颌反射等上运动神经元体征。
　　起病后1～2年可出现明显的舌肌萎缩、纤颤。文献报道约10％的患者以舌肌萎缩为起始症状。与运动神经元病（motor neuron disease，MND）不同的是，KD患者虽然舌肌萎缩很严重，但早期球部功能保存完好。通常在起病后的10～20年，才会出现构音障碍、饮水呛咳或吞咽困难。由于多数病人最后死于误吸导致的肺炎，因此，球部功能障碍在疾病早期虽不明显，但却是疾病到达晚期的重要征兆，常常预示终点事件的到来。
　　患者一般无感觉异常的主诉，查体深浅感觉多正常。但电生理检查可见感觉神经明显的轴索损害。体感诱发电位（somatosensory
　　部分患者出现雄激素功能低下症状，如不育症、少精子症或无精子症、男性乳腺发育等。
　　糖尿病等内分泌异常在KD患者中的发病率高于正常人群。患者通常存在脂质代谢紊乱，尤以甘油三酯增高为明显。血尿酸增高也较为常见，但通常无明显的痛风症状。甲状腺素水平多正常。
　　女性携带者多无明显的肌肉萎缩、无力。但有报道女性携带者可出现极轻微的临床或亚临床表现，如轻度的舌肌萎缩、肌电图异常、肌酶增高等。通常，这些症状极其轻微以至于难以察觉。患者也不会因这些症状而就诊。
　　与其他CAG重复序列疾病一样，患者的CAG序列数目与肌无力症状出现的时间成反比。即CAG序列数目越多，发病时间越早。但CAG序列的数目与运动功能损害程度并无明显的相关性，后者与病程有关，即发病时间越长，运动功能受损越严重。
　　患者病情进展缓慢， Atsuta等人对227例KD患者的统计表明，从起病到需要扶助的时间是5年，出现构音障碍的时间是6年，出现吞咽困难的时间是10年，总病程约20～30年，最后死于球麻痹引起的呼吸衰竭或吸入性肺炎。尽管生存期较长，但在疾病早期即可因日常生活能力恶化导致生活质量明显下降。KD患者死亡时的平均年龄比一般人群低10～15岁。

　　【实验室检查】　　血清肌酸激酶（CK）水平显著增高，部分患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH）水平增高，提示肌纤维有不同程度的破坏。CK增高的水平与CAG重复序列的数目并无明显的相关性。

　　部分患者的血清甘油三酯（TG）、尿酸（UA）水平增高，糖耐量试验或餐后2小时血糖异常。甲状腺素水平均正常。
　　几乎所有患者雄性激素水平均不低，甚至睾酮含量还维持于较高水平，即使是老年人也具有这种特点，这说明KD患者雄性激素功能减退症状与体内雄激素水平无关。其体内睾酮水平较高的原因可能是AR功能异常后的代偿机制所致。
　　肌电图呈非特异性神经源性损害，静息状态下可见纤颤电位和正锐波，小力收缩时MUAP波幅显著增高，时限延长，大力收缩呈单纯相或单纯混合相。与运动神经元病（ALS）不同的是，虽然KD患者的肌电图也呈神经源性改变，但MUAP波幅增高及时限延长的幅度，都明显高于ALS患者，提示KD患者的前角损害是一个相对慢性的过程。运动神经传导速度多正常，但感觉神经SNAP波幅可降低，个别患者感觉神经传导速度（SCV）减慢。SEP多提示深感觉传导通路受损。有文献报道KD患者的运动诱发电位（MEP）异常，提示KD存在锥体束的受损。此外，三叉神经颈反射（TCR）等也可见异常。
　　肌肉MRI提示肢体近端肌肉萎缩，萎缩的肌肉可被脂肪组织取代。国外文献表明，KD患者肌肉MRI呈现的肌肉萎缩和脂肪变性是选择性的，这点不同于ALS患者的普遍性肌肉萎缩。肌肉MRI可有效判断KD患者肌肉萎缩的范围和程度。
　　肌肉活检提示非特异性神经源性损害。肌纤维中-重度萎缩，呈小束状分布，NADH染色可见群组化现象。GRM、ORO、PAS染色无异常物质贮积，Dys染色阳性，通常无炎细胞浸润。腓肠神经活检提示大的有髓纤维减少，少数纤维脱髓鞘，施万细胞变性。有文献报道KD患者阴囊皮肤活检可见细胞内存在特异性核包涵体。

　　【诊断】　　根据性连锁家族史；男性患者，中年发病；以舌肌和四肢近端为主的进展缓慢的肌肉无力、萎缩；查体以下运动神经元体征为主；血清CK增高，肌电图提示神经源性损害，应想到本病可能。确诊须依靠AR基因检测，如CAG重复序列数目＞40个，即可确诊为KD。

sclerosis，ALS）：按照ALS的诊断标准，诊断ALS的必备条件是必须同时具备上、下运动神经元损害的证据。而KD患者通常无上运动神经元体征或上运动神经元体征及其轻微，这是二者鉴别的重要依据。此外，ALS多无家族史，肌肉无力、萎缩通常以肢体远端为主，病情进展较快，构音障碍、饮水呛咳等症状出现的时间较早等特点也是供鉴别的重要方面。临床上，KD与ALS的鉴别并不困难，但文献报道，约2％的KD患者会被误诊为ALS。因此，对于那些临床不典型的ALS患者，要想到KD的可能，最终的鉴别须依靠基因检测。

　　2、脊髓肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）：SMA为常染色体遗传疾病，根据遗传方式、致病基因和发病年龄的不同可分为4型。其中Ⅰ～Ⅲ型为婴儿或少年起病；Ⅳ型为成人起病。Ⅳ型的主要症状为缓慢发生的进行性四肢近端无力及萎缩，晚期出现延髓麻痹。SMA可出现于女性患者，一般不伴有内分泌或代谢的异常，电生理提示感觉神经未受累及。最终的鉴别依靠基因检测。
　　3、肌营养不良：某些特殊类型的肌营养不良可成人起病，临床以肢体近端无力为主，血清CK水平增高。但肌营养不良常无明显的舌肌萎缩和肌束纤颤，其电生理学和肌肉活检常提示肌源性损害，可资鉴别。

　　【治疗】　　一般治疗包括肢体功能的锻炼、康复等。

　　目前，KD尚缺乏有效的特异性治疗药物。根据KD的发病机制，已提出多种可能的治疗途径。在KD的发病过程中，核包涵体可能具有重要作用，是造成神经细胞变性死亡的重要原因。而细胞和动物实验表明，AR的配体――雄激素可加速突变AR的核易位，突变AR的核积聚是配体（雄激素）依赖的。对雄性转基因鼠进行阉割或药物去势治疗后其肌无力症状可获得戏剧性好转，寿命延长；而在给予睾酮后症状加重，睾酮还可使本无症状的雌性转基因鼠出现肌萎缩、无力等症状，提示雄激素在KD的发病过程中具有关键作用。目前，对KD患者给与药物去势治疗（亮丙瑞林）的临床实验已进入Ⅲ期。
　　姜黄素是一种从姜科植物姜黄中提取的天然酚类食用色素。近年来，发现其有抗炎、抗氧化等药理作用，且毒性很低。2007年，Yang等人的研究表明，姜黄素可明显改善KD转基因鼠的临床症状，减轻肌肉萎缩，并使转基因鼠的核包涵体减少。且姜黄素不影响血清雄激素水平，因此理论上对患者的生活不会造成明显干扰。由于其动物实验所表现出的确切疗效以及较低的毒副作用，姜黄素有望用于临床，但目前尚缺乏人体研究结果。
　　近年，分子伴护蛋白对KD治疗作用的研究也是热点。在突变AR与雄激素结合并位移至细胞核之前，AR一直与分子伴护蛋白形成稳定的结合。分子伴护蛋白通常是一些热休克蛋白（hot shock protein，HSP）。基础研究表明，过量表达某些分子伴护蛋白如HSP70或HSP105a可改善KD转基因鼠的临床症状或病理学损害。但这些药物应用于临床尚需更系统的临床研究。