烟雾综合征研究进展
作者：[1]&单位：解放军307医院[1]&&
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&&& 烟雾病是一种慢性进展性脑血管病，烟雾综合征也叫类烟雾病是合并一种以上基础疾病并伴有烟雾病的一组疾病。2012年日本烟雾病指南的定义为：烟雾综合征是指表现为颈内动脉末端狭窄或者闭塞或者合并大脑前或/和大脑中动脉起始部出现异常血管网并且伴有一种基础疾病。在单侧烟雾病中，如果存在基础疾病，我们也可将其称之为“烟雾综合征”。
&&& 烟雾病是一种慢性进展性脑血管病，烟雾综合征也叫类烟雾病是合并一种以上基础疾病并伴有烟雾病的一组疾病。2012年日本烟雾病指南的定义为：烟雾综合征是指表现为颈内动脉末端狭窄或者闭塞或者合并大脑前或/和大脑中动脉起始部出现异常血管网并且伴有一种基础疾病。在单侧烟雾病中，如果存在基础疾病，我们也可将其称之为“烟雾综合征”。 365医学网 转载请注明&&& 2012年日本烟雾病指南中烟雾综合征合并的基础疾病[1]有以下疾病：甲亢、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮SLE、抗磷脂抗体综合征aas、结节性多动脉炎、干燥综合征）、神经纤维瘤病、糖原累积病1型、镰状细胞性贫血、脑脊膜炎、颅内肿瘤、Down&s综合征、头部外伤、放射性损伤、头狭窄、先天性卵巢发育不全、先天性肝内胆管发育不良征、William&s综合征、假性吐纳氏综合征、玛法综合症、结节性硬化、Parder-Willi综合征、Wilms肿瘤、原发性草酸盐沉积病、Fanconi贫血、球形红细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症、2型纤维蛋白溶酶原不足、钩端螺旋体病、丙酮酸盐激酶缺乏症、蛋白质缺乏、蛋白C缺乏症、纤维肌性增生、成骨不全症、多囊肾、口服避孕药以及药物中毒（可卡因等）。由于烟雾综合征涉及的基础疾病广泛，而单一基础疾病引起的烟雾综合征病例较少，因而目前大多数有关烟雾综合征的研究仅限于个案报道。本文将对既往报道的以甲亢、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮及唐氏综合症等为基础疾病的烟雾综合征，予以综述。 365医学网 转载请注明1 基础疾病为甲亢的烟雾综合征 365医学网 转载请注明&&& 从1991年日本的Kushima第一次报道了此类烟雾综合征后，目前报道病例数约有50余例。关于这类烟雾综合征的病因，多数报道倾向于自身免疫和遗传因素。自身免疫方面，Panegyres et al. [3]和Tendler et al. [4]报道的尸检病例发现，存在显著的淋巴细胞浸润，而这其中大多数为T淋巴细胞，主要位于左侧颈内动脉末端的血管壁上。由此他们认为：免疫机制可能在以GD为基础疾病的烟雾综合征中扮演着重要的角色。遗传因素方面，Tokimura et al. 报道了一对同时患有GD和烟雾病的母女，提示可能与遗传因素有一定关系。此外烟雾病的一个可能易感基因8q23（MYMY3），与自身免疫性甲状腺疾病的相关基因(8q23-24) [7]非常接近。除此之外，有报道称细胞因子分泌异常可能在以甲亢为基础疾病的烟雾综合征中也扮演着重要角色。 365医学网 转载请注明&&& 对于以甲亢为基础疾病的烟雾综合征的发病机制，目前认为主要有以下几点：（1）甲状腺功能亢进时交感神经的兴奋、脑血管的自身调节紊乱可引起脑血流动力学的改变和血管痉挛；（2）在甲状腺毒性期，交感神经的兴奋增加颅内动脉的收缩性，如颈内动脉分叉处或供应基底节神经的穿支动脉；（3）此外，增加大脑新陈代谢和耗氧量，甲状腺毒症诱发抑制脑灌注和增加脑缺血的敏感性。尤其是患有烟雾病的情况下，破坏了脑血管的反应性，最终导致临床症状的出现。 365医学网 转载请注明&&& 以甲亢为基础疾病的烟雾综合征患者中女性居多，我们通过Medline等数据库检索到52例相关英文报道病例，其中男性8例，女性44例，男女比例约为1:5.5。这与先前报道的GD的男女比例为1：5-10似乎有一定的一致性。这52例病人的平均年龄约为30岁，其中10岁以下（含10岁）4例，50岁以上5例，20-30岁17例，10-20岁8例，30-40岁9例，40-50岁9例。不难看出20-30岁的青年是本病的发病高峰。临床症状及CT 、MRI检查结果以缺血梗塞型为主，主要表现为肢体的无力，少部分表现为头痛及食物模糊症状。DSA的铃木分期方面，我们2013年报道[15]的21例病例主要集中在3-4期，其次为2期，5期少见，1期和6期的病例没有发现。 365医学网 转载请注明&&& 目前外科血管重建被认为是治疗烟雾病的有效治疗方法。[16]而且多种手术方式对患者均效，包括：直接血管重建、间接血管重建和联合血管重建。一份最近涵盖了1156名病人的关于烟雾病和烟雾综合征MATA分析显示，87％的接受外科手术的患者可以从手术中获得收益，无论是直接、间接还是联合手术。但外科血管重建对于以甲亢为基础疾病烟雾综合征的疗效报道，目前极少。对于这类病人在进行脑血管重建之前，抗甲腺药物或放射性碘通常被提前运用。部分患者在接受抗甲腺药物或放射性碘治疗后，缺血症状明显得到改善。我们2013年报道的21例以甲亢为基础疾病的烟雾综合征患者，术前均接受抗甲腺药物或放射性碘治疗，除1例以头痛为主要临床症状的女性患者外，其余患者术后临床症状均得到显著改善。 365医学网 转载请注明2 以动脉粥样硬化为基础疾病的烟雾综合征 365医学网 转载请注明&&& 准确的说应该是颅内动脉粥样硬化为基础疾病的烟雾综合征，因为颅内和颅外动脉粥样硬化具有一定程度上的不一致性。如果单纯的发现患者有大动脉的粥样硬化如：主动脉的钙化、冠状动脉的狭窄，同时伴有烟雾病就认为是以动脉粥样硬化为基础疾病的烟雾综合征是不准确的。 365医学网 转载请注明&&& 对于这类烟雾综合征的病因尚未完全研究清楚，只是发现它与多种危险因素有关，它主要包括：年龄、性别、高脂血症、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸等。其中血脂异常被认为是动脉粥样硬化最重要的危险因素。 365医学网 转载请注明&&& 组织病理学检查发现动脉粥样硬化患者的血管壁，通常有特征性的纤维包膜、脂质沉淀、炎症、钙化、坏死中心及其他一些异常。这与烟雾病的动脉血管的伴随平滑肌细胞增生的内膜增厚，有着显著的差异。 365医学网 转载请注明&&& 这类患者好发于40岁以上的中老年人和更年期后的女性，往往伴有高血脂、高血压、糖尿病等基础疾病。临床上缺血、出血症状均可出现。 365医学网 转载请注明&&& 既往传统的烟雾病和烟雾综合征的诊断标准主要集中于MRA／DSA，而以动脉硬化为基础疾病的烟雾综合征和烟雾病很难区分。而近年来，三维立体高分辨磁共振技术可能对于此类烟雾病的诊断提供帮助。 365医学网 转载请注明&&& 治疗方面，内科降脂、控制血压、控制血糖能够延缓病情的进展。但在外科血管重建问题上依然存在一些争议，以动脉粥样硬化为基础疾病的烟雾综合征是否也能获得与单纯烟雾病同样的手术疗效，对此依然未知。需要我们进一步开展大样本量的、前瞻性的临床研究来证实。 365医学网 转载请注明3 以系统性红斑狼疮为基础疾病的烟雾综合征 365医学网 转载请注明&&& 对于这类烟雾综合征目前世界范围内报道相对较少，均以个案报道为主，总病例数不超过10例。这类烟雾综合征的发病原因及病理机制，多数人倾向自身免疫因素。因为系统性红斑狼疮本就是一种全身性的自身免疫性疾病，而烟雾病本身在发病过程中也有多种免疫因素的参与。 365医学网 转载请注明&&& 头痛被认为是这类病人的一个重要临床症状，发生在大多数的病人。其特点为剧烈、致残、顽固、对麻醉药品无反应的头痛。有人认为这种形式的头痛可以作为SLE活动性的标准评估，并称其为“狼疮头痛”，但是头痛是否是SLE引起的一种特殊症状目前还不甚明了。 365医学网 转载请注明&&& 对于这类烟雾综合征的治疗，内科保守治疗包括：血管舒张药物、皮质类固醇、减少血细胞凝集药物。有文献报道称内科保守治疗，对于儿童可能仍然会有持续的损害。因为终身的抗凝治疗会加大儿童未来颅内出血的风险。除此之外，血管舒张药物有可能加剧患者的头痛症状，建议根据患者临床具体症状应用。外科手术对于这类病人可能依然适用，因为它可以增加脑灌注，改善患者的缺血症状。 365医学网 转载请注明4 以唐氏综合症为基础疾病的烟雾综合征&365医学网 转载请注明&&&&自1986年Fukushima报道了5例以唐氏综合症为基础疾病的烟雾综合征以来，目前世界范围内已有几百例的病例报道。明尼苏达中风研究中心最新的研究报道指出：烟雾病患者中唐氏综合症的发病率约为3.8％，而且烟雾病患者患有唐氏综合症的风险是普通新生儿患有唐氏综合症的26倍。除此之外，他们还发现在白种人和西班牙裔的唐氏综合症患者中烟雾病的发病率也似乎更高[31]。 365医学网 转载请注明&&& 唐氏综合症患者倾向于甲床毛细血管形态异常、先天性心脏病、视网膜血管异常、肺血管阻力和主内膜的纤维素增生. 而且21号染色体编码的蛋白质参与动脉生理，包括胱硫醚-B-合成酶,干扰素γ受体,超氧化物歧化酶1。这些蛋白质可能存在三染色体细胞中表达不当, 导致血管发育不良和结构性缺陷出现在烟雾病患者中。此外,21号染色体的编码链胶原蛋白类型VI。胶原蛋白的异常表达VI与脑血管疾病的风险增加有关。另外除去染色体方面的因素,患有唐氏综合症的患者同时有较高几率存在自身免疫性疾病和自身抗体。烟雾病伴抗磷脂抗体的有关报道,这些自身抗体也同样在唐氏综合症患者发现。这可能是两种疾病伴发的一个潜在的联系因素。 365医学网 转载请注明&&& 以唐氏综合症为基础疾病的烟雾综合征女性仍为多见，但男性/女性比例较普通烟雾病较高。这类烟雾综合征的发病年龄多为15岁以下儿童，临床表现以缺血性发作为主，出血性发作较少。 365医学网 转载请注明&&& 外科血管重建手术治疗依然值得推荐，如：直接、间接血管重建术。而且对于这类烟雾综合征患者，往往有较好的预后。分析可能与这类烟雾综合征患者临床以缺血性卒中为主，进而表现为较好的结局。此外,平均年龄较低造成这类烟雾综合征患者的大脑拥有更大潜力的可塑性，进而使得他们比其他类型的综合征的患者有更好的恢复，也是一个重要的原因。当然更多的未知的原因，还需要我们不断去探索。 365医学网 转载请注明5 小结 365医学网 转载请注明&&& 烟雾综合征作为一类特殊的脑血管疾病，由于其与烟雾病影像学表现相同，而临床表现、治疗效果及长期预后各异，给临床诊断和治疗带来了很多困难。然而由于近些年来人们的广泛关注和报道，我们对于烟雾综合征的认识也开始不断深入。随着对此类疾病遗传学、分子生物学及影像学的认识的加深，相信在不久的将来对此类疾病会有更为科学的诊断和分类标准。大样本、前瞻性的随机对照研究依然是指导此类疾病治疗的发展方向，而病因学方面研究的突破，有可能对此类疾病的治疗带来革命性的改变，从而也为此类疾病患者带来福音。 365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明
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