4-6-1【编译】新型抗惊厥药用于双相谱系心境障碍的有效性
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Evins A. E. // J Clin Psychiatry. -2003, 64(Suppl 8). -9-14
背景：双相障碍的所有阶段需要有更多的治疗选择。虽然锂盐、丙戊酸盐和卡马西平都是双相障碍的标准治疗药物，许多患者使用这些药物并无充足的疗效。有些新型抗癫痫药正在被用来治疗双相障碍，如拉莫三嗪（lamotrigine）、加巴喷丁（gabapentin）、托吡酯（topiramate）、奥卡西平（oxcarbazepine）、噻加宾（tiagabine）和唑尼沙胺（zonisamide）等。资料来源：使用相关文献检索结果，对于新型抗癫痫药治疗急性躁狂和抑郁以及预防躁狂和抑郁反复发作的证据进行综述。资料综合：综述28个关于新型抗癫痫药治疗双相障碍有效性的报告。拉莫三嗪单一治疗双相抑郁患者、一些快速循环双相障碍患者和用于预防的证据最充分；托吡酯治疗急性和难治性躁狂有效的证据乐观，但多半来自开放性研究；尽管有些样本很小的研究已经发现奥卡西平和唑尼沙胺治疗躁狂可能有些效果，但这些资料仅仅是初步的结果；关于噻加宾，有2个小样本的开放性研究，结果各异；虽然加巴喷丁广泛应用于双相障碍，但对照研究的结果并不支持它作为抗躁狂药或心境稳定剂来使用。结论：为了评估新型抗癫痫药用于双相障碍的疗效需要有更多的对照研究。(J Clin Psychiatry 2003;64[suppl 8]9-14)北京安定医院精神科马胜民
双相障碍的一线治疗没有变化：锂盐、丙戊酸盐、卡马西平，症状严重时使用电痉挛治疗。然而，许多患者使用这些治疗无效，或者仅仅是部分有效。新型抗惊厥药已经开始被用来单一治疗或增效治疗双相障碍，如拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平、噻加宾和唑尼沙胺等。本文对于新型抗惊厥药治疗和预防与双相情感障碍有关的重性心境障碍有效的可用证据进行了调查，使用来源于MEDLINE（）相关文献检索的结果，综述了28个关于新型抗癫痫药治疗双相障碍有效性的报告。
1. 拉莫三嗪
初步证据表明，拉莫三嗪是一种抗癫痫药，它阻断感压（voltage-sensitive）钠离子通道，对于双相情感障碍的抑郁相和躁狂相都有疗效，治疗双相抑郁有效的证据最充分。
Frye等对31例I型和II型双相障碍患者进行了3周拉莫三嗪、加巴喷丁和安慰剂的随机双盲交叉试验，3个治疗组以临床总体印象量表（Clinical Global Impres&sions scale，CGI）结果评定的有效率无显著性差异：拉莫三嗪44％，加巴喷丁20％，安慰剂32%。这项试验研究样本小，使用了交叉设计，基线时Young氏躁狂评定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）得分低，因而有局限性。
在另1项拉莫三嗪治疗躁狂的小样本对照试验中，30例DSM-IV I型双相障碍住院患者被随机分配使用拉莫三嗪或锂盐，进行4周的双盲随机临床试验。躁狂评定量表（the Mania Rating Scale，MRS）、简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale）、CGI-疾病严重程度（CGI-Severity of Illness，CGI-S）和CGI-进步程度（CGI-Improvement，CGI-I）量表，以及大体功能评估（Global Assessment of Functioning）等评定结果可见，两种治疗都改善了躁狂症状；研究进程中的任何时点都未见两种治疗的结果有显著性差异；两组的次要结果测量也未见有差异，包括援救药物（rescue medication）的使用等。在这项初步研究中，拉莫三嗪治疗双相障碍住院患者的急性躁狂与锂盐一样有效。
有1项包括75例I型或II型双相障碍患者持续48周的前瞻性开放研究报道，在31例使用拉莫三嗪单一或添加治疗的躁狂、轻躁狂或混合状态患者中，81％在使用拉莫三嗪后显著进步；与基线水平相比，这些患者研究结束时的MRS得分下降74％。
1.2 双相抑郁
许多开放性试验已经证实，拉莫三嗪治疗双相抑郁可能有些效果。关于对照试验有人报道，在1项包括195例双相抑郁门诊患者的大样本多中心双盲安慰剂对照研究中，使用拉莫三嗪50 mg/日或200 mg/日，或安慰剂单一治疗持续7周，经17项汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAM-D）、Montgomery-Asberg抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）、MRS、CGI-S和CGI-I等评定，拉莫三嗪200 mg/日组的结果优于安慰剂组；根据MADRS的变化评估，研究3周之后，使用拉莫三嗪者的结果优于使用安慰剂者；以MADRS得分下降（improvement）≥50%为“有效”计，拉莫三嗪200 mg/日和50mg/日组的有效率分别为56%和48%，而安慰剂组则为29%。没有证据表明拉莫三嗪造成心境不稳定（destabilized）或促发躁狂。
有1项双盲安慰剂对照试验使用拉莫三嗪预防快速循环双相障碍。在这项试验中，拉莫三嗪最初被添加在324例快速循环双相障碍患者的精神药物治疗中，在开放性治疗阶段逐渐增加药量直至临床起效。病情稳定的患者逐渐减撤其他精神药物，182例患者被随机分配进入双盲维持治疗阶段，使用拉莫三嗪或安慰剂单一治疗持续6个月。根据主要结果测量，两个治疗组使用添加治疗后的效果未见显著性差异。次要的疗效测量包括研究持续时间（从开始进入研究到脱落的时间），6个月中患者病情稳定没有复发的百分比，以及大体评估量表（the Global Assessment Scale）和CGI-S的分值变化等。两个治疗组的研究持续时间有统计学差异（P = .036）；拉莫三嗪的生存时间中位值有多出6周的差异；41％使用拉莫三嗪的患者和26%使用安慰剂的患者单一治疗6个月病情稳定没有复发（P = .03）。本研究的局限性在于，进入双盲阶段研究的患者都是最初经过拉莫三嗪增效治疗有效的病例。
2. 加巴喷丁
加巴喷丁是一种抗癫痫药，其作用机制尚不明了。此药对GABA受体没有影响，但改变GABA的合成与释放，阻断感压钠离子通道，影响单胺类神经递质的释放。
虽然许多开放性试验支持加巴喷丁治疗急性躁狂有效，但有1项开放性试验并未发现加巴喷丁治疗重症躁狂有效，有2项安慰剂对照试验也不支持加巴喷丁治疗急性躁狂有效。
Pande等报告1项双盲安慰剂对照研究，使用心境稳定剂增效治疗116例躁狂、混合状态或轻躁狂患者持续10周，结果是安慰剂比加巴喷丁（900～3600 mg/日）增效治疗显著更有效。这项研究的入组病例包括目前有躁狂、轻躁狂或混合状态，YMRS得分≥12，当前使用锂盐、丙戊酸盐或锂盐合并丙戊酸盐治疗，终身诊断I型双相障碍的患者。与基线水平比较，研究结束时两个治疗组的YMRS总分都有减少，而安慰剂组（-9）比加巴喷丁组（-6）减少显著更多（P<.05）；两个治疗组的次要疗效测量、CGI-S、HAM-D、汉密尔顿焦虑评定量表（Hamilton Rating Scale for Anxiety）和内部状态量表（Internal States Scale）的结果未见有差异；加巴喷丁组的药物研究存在有依从性的问题。这些结果不支持加巴喷丁添加治疗双相障碍患者有效的假说。
Frye等对31例有双相障碍难治性症状的患者使用加巴喷丁（900～4800 mg/日）、拉莫三嗪和安慰剂进行了一系列的双盲单一治疗试验。使用CGI-双相障碍版本（Clini&cal Global Impressions-Bipolar Version，CGI-BP）评定的结果表明，3种治疗对于躁狂的有效率没有差异：加巴喷丁20%，拉莫三嗪44%，安慰剂32%。然而在这些试验中，被试者在基线时的YMRS得分很低（3组分别为4.4、5.5和6.1），严重限制了试验的效度（发现病情变化的力度）。
开放性试验已经证明，加巴喷丁可能有治疗双相抑郁的作用。人和动物试验报告加巴喷丁有抗焦虑的作用。
托吡酯的作用机制与其他已知心境稳定剂如丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪等相似。此药通过α-氨基-3-羟基-5-甲基异f唑-4-丙酸（α- amino - 3 - hydroxyl - 5 - methylisoxazole - 4 - proprionic acid，AMPA）和红藻氨酸盐（kainate）受体调节钠的传导、抑制钙通道、加强GABA能活性，以及减少谷氨酸能的传递。它也是一种微弱的碳酸酐酶抑制剂和蛋白激酶A和C的抑制剂。
托吡酯单一治疗的自然研究和案例报道已经证实，托吡酯对于有些患者可能有抗躁狂和减轻体重的作用。Grunze等报道1项开放性摇头开关式（on-off-on）设计的托吡酯添加治疗试验，添加托吡酯25～200 mg/日开放性治疗10天后，以YMRS得分下降≥50%为“有效”计，有效率为64％。在另1项包含54例患者的托吡酯添加治疗开放性试验中，根据YMRS和其他测量，有躁狂、混合或快速循环症状的患者（N=30）病情显著好转。
有人对10例急性躁狂患者施行托吡酯单一治疗的开放性初步研究，研究结束时，YMRS平均得分从基线的32（范围在26～40之间）下降至22（范围在2～40之间）。4例患者完成了这项试验。评估的10例患者中，3例在使用托吡酯剂量达到200、250和300mg/日时YMRS得分下降≥50％；2例在托吡酯剂量达到200和550mg/日时YMRS得分分别下降25％和49％；5例患者在托吡酯剂量达到100、250、400、500和750mg/日时YMRS得分下降<20%。这些初步结果表明托吡酯治疗急性躁狂可能有效。
托吡酯添加治疗的研究也表明托吡酯可能有抗躁狂作用。在另外1项设计很好的开放性试验中，Chengappa等报道20例双相障碍和分裂情感障碍的躁狂、轻躁狂、混合状态和快速循环发作患者，这些患者经心境稳定剂和/或抗精神病药合并治疗无效，继续表现有躁狂或轻躁狂症状，添加托吡酯治疗后的有效率为60％。这项试验为托吡酯开放性添加治疗试验，包括18例DSM-IV I型双相障碍（躁狂12例；轻&躁狂1例；混合发作5例；快速循环6例）和2例双相障碍型的分裂情感障碍患者，治疗持续5周，使用YMRS、HAMD和CGI-BP每周对患者进行一次评估，以YMRS得分下降≥50%和CGI-BP评为“进步非常明显”为“有效”计。经托吡酯添加治疗的患者冲动和自伤行为有显著减少；伴有精神病性症状的患者有效率为55％（6/11）。在这项研究中，托吡酯添加治疗的初始剂量为25mg/日，随后每3～7天增加25～50mg/日，根据耐受程度，最高剂量增至50～300mg/日（平均210.5 mg/日）不等。在整个研究过程中，所有其他精神药物不作变动。测定疗效的时间为2～4周。6例患者有感觉异常（paresthesia），3例有疲劳（fatigue），2例有“说话找字（word-finding）”困难，所有病例的副作用都是一过性的；所有患者的体重都有下降，5周之内平均下降4.2 kg。以上初步结果表明，托吡酯治疗双相障碍的躁狂和混合发作可能有效，为证实结果尚需对照研究。
有1项双盲安慰剂对照研究，对单一使用2种剂量的托吡酯（256 mg/日和512 mg/日）治疗急性躁狂患者与安慰剂进行比较。最初入组36例患者，经初步分析，根据治疗21天时YMRS的得分可见，2种剂量托吡酯单一治疗的效果均优于安慰剂；在对完成试验的97例患者进行完整分析后，根据CGI和HAM-D得分可见，2种剂量托吡酯的疗效均显著高于安慰剂；在治疗21天时，YMRS得分显示，托吡酯治疗组的疗效在统计学上并不显著高于安慰剂组；97例患者的完整分析可见安慰剂组的有效率很高；除外研究过程中使用抗抑郁剂的28例患者后进一步分析可见，根据YMRS得分，托吡酯512mg/日剂量组疗效显著高于安慰剂组。本研究尽管有些缺陷，但支持证明托吡酯治疗躁狂可能有效的开放性研究结果。
托吡酯治疗抑郁的开放性研究有不同的结果。在上文介绍的托吡酯添加治疗54例患者的开放性研究中，有抑郁症状的患者（11例）病情没有改善。然而，McIntyre等报道了不同的结果：他们的研究设计更加严格，使用的是随机单盲比较研究，对于36例I型和II型双相抑郁的门诊患者，使用安非他酮（250 mg/日）和托吡酯（176 mg/日）增效治疗持续8周。根据HAM-D和CGI-I评定的结果，托吡酯和安非他酮治疗组的患者与基线水平相比都有程度相当的显著改善；与安非他酮组体重下降1.4kg相比，托吡酯治疗组体重下降更明显（6.2 kg）。
为弄清托吡酯治疗双相抑郁的效果还需要进行对照研究。数种更新的抗惊厥药用于双相障碍还只有开放性研究的结果，它们是奥卡西平、唑尼沙胺、噻加宾和左旋乙拉西坦（levetiracetam）。
4. 奥卡西平
奥卡西平是卡马西平的10-酮类同功异构体（10-keto analogue），在欧洲已被广泛使用，最近在美国也已获准使用。
4.1 急性躁狂
在1项奥卡西平与氟哌啶醇的对照研究中，20例急性躁狂患者被随机分配，使用900～1200 mg/日的奥卡西平（N = 10）或15～20mg/日的氟哌啶醇（N = 10）治疗持续2周后，两组病例的B-R躁狂评定量表（Bech-Rafaelson Mania Rating Scale）得分都下降了55%。在1项非常小样本的奥卡西平双盲安慰剂交叉（ABA）对照研究中，使用奥卡西平治疗的6例患者中有4例住院多维精神病量表（Inpatient Multidi&mensional Psychiatric Scale）得分下降≥50%。奥卡西平用于预防双相抑郁未见有报道。
5. 唑尼沙胺
唑尼沙胺是一种抗癫痫药，其作用机制包括阻断感压钠离子通道，阻断某些钙离子的流动，调变（modulation）GABA和多巴胺能神经传递。
5.1 急性躁狂
Kanba等报告一组开放性治疗案例，这些案例是24例精神病患者系列病例中的15例双相躁狂患者，在唑尼沙胺（100～600 mg/日）添加治疗之后进行评估，32％的双相躁狂患者为CGI“明显进步”，80%至少为“进步”。唑尼沙胺用于预防双相抑郁未见有报道。
噻加宾是一种选择性GABA再摄取抑制剂，被许可用于治疗部分性癫痫发作。噻加宾治疗双相障碍未见有对照研究，但有人报道了使用噻加宾增效治疗难治性快速循环有效的个案。两位都姓Schaffer的研究者报道2例个案，他们使用低剂量噻加宾开放性添加治疗躁狂和快速循环症状有效；然而，在1项包含8例急性躁狂患者的开放性试验中，B-R躁狂评定量表评定的结果表明，使用噻加宾单一治疗（N = 2）和添加治疗（N=6）都没有效果。噻加宾用于预防双相抑郁未见有公开报道。
文献综述表明，单独使用拉莫三嗪治疗和预防双相抑郁、有些快速循环双相障碍有效。尽管加巴喷丁广泛用于双相障碍，但对照研究的结果不支持加巴喷丁作为抗躁狂药或心境稳定剂使用；加巴喷丁耐受性好，需要有对照试验来评估其对于双相障碍患者焦虑或抑郁的治疗作用。初步的开放性试验已经证明，托吡酯对于有些患者可能有抗躁狂和减轻体重的作用。尽管有些非常小样本的研究已经发现，奥卡西平和唑尼沙胺可能有一些治疗躁狂的效果，但这些还只是初步的结果。关于噻加宾，有2个小样本的开放性研究，结果还不一致。（马胜民 编译& 王传跃 校）
精神医学文摘(4-6-1) 双相障碍情感稳定剂专辑 Vol&4 No&6&Dec 2003 首都医科大学附属北京安定医院&
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《2016 BAP循证指南：障碍的治疗》摘译来源：医脉通，作者：医脉通医脉通编译日前，（ BAP）发布了最新版双相障碍治疗指南建议，全文于 3月 15日在线发表于《J&Psychopharmacol》。以下是针对双相障碍急性躁狂发作、急性发作、长期治疗的治疗建议：“非适应症用药（ off label）”有时会在以下情况中出现。但当对药物单用或合用的安全性及有效性不能确定时，应向专家寻求建议。残留症状可预测复发（Ⅱ），故无论在何种发作中，短期治疗的首要目的均为缓解症状。上篇：急性躁狂发作初始治疗选择大多数躁狂发作患者需要接受短期、适当的药物治疗（Ⅰ）。多项 RCTs荟萃分析一致支持，多种药物的治疗是有效的（Ⅰ）。多项&RCTs中设置了间接（安慰剂）及直接对比，降低了非盲及偏倚因素对试验结果的干扰。选择用药时应权衡考虑疗效、短期副作用及个体差异带来的不良作用。目前尚无可替代药物作为双相躁狂发作的有效管理策略。（1）未接受长期治疗的双相障碍患者对于严重躁狂发作，为实现迅速抗躁狂作用，可考虑口服多巴胺受体拮抗剂（&****）。临床试验数据表明，氟哌啶醇、奥氮平、利培酮及喹硫平可在短期内有效减轻症状。丙戊酸钠作为治疗选择不良反应风险较小，但是由于其显著致畸及导致胎儿智力发展障碍的风险，不宜用于育龄期妇女。其他用药选择为：阿立哌唑、其他多巴胺拮抗剂和部分激动剂、卡马西平及锂盐。&当激越患者需注射治疗以控制其行为但不合作时，需遵循既定治疗方案，使用多巴胺拮抗剂 /部分激动剂及&GABA调节剂（苯二氮.类）。但必须使用最低剂量，不可为达到镇静效果而增加多巴胺拮抗剂剂量。对病情较轻、无性症状的躁狂或轻躁狂患者，治疗类似于一般躁狂（Ⅳ）。为尽快改善过度激越患者的，可考虑 GABA调节剂补充治疗（ ***）。治疗选择尽可能考虑到患者先前用药史及个体偏好。躁狂发作时，抗抑郁药（即经批准用于治疗单相抑郁的药物）应逐渐减量直至停药（ **）。若躁狂治疗开始起效，应考虑长期治疗。（2）长期治疗中躁狂发作的患者若发作是由于目前治疗剂量不足以控制症状引起的，保证当前治疗达到可耐受最高剂量。对于多巴胺拮抗剂/部分激动剂及丙戊酸钠，增加剂量可有效控制躁狂症状（Ⅳ）。&使用锂盐时，应检查血清锂浓度是否在正常范围内；在正常范围内（ 0.6-0.8mmol/L）应尽量保证处于较高浓度；血清锂浓度处于&0.8-1.0mmol/L时，疗效可能更为显著，但长期治疗可能对患者伤害较大（Ⅰ）。若患者接受锂盐治疗，考虑增加多巴胺拮抗剂 /部分激动剂或丙戊酸钠（ ****）。通常首次发作与长期治疗中的发作应遵循相同治疗原则。若此次发作是由于治疗依从性差引起的，确认原因并提供适当干预。例如，若依从性差与不良反应有关，如副作用与剂量有关则考虑减少剂量，或替换为耐受性更佳的药物；若依从性差与耐受性无关，为患者故意为之，那么需避免长期使用锂盐，其停药时具有躁狂及抑郁发作风险（Ⅰ）。（3）一线药物最佳剂量仍无法有效缓解症状和 /或躁狂非常严重时，增加另一种药物考虑将多巴胺拮抗剂 /部分激动剂与锂盐或丙戊酸盐合用（ ****）。难治性躁狂时可考虑使用氯氮平（ **）当患者躁狂非常严重或为难治性时，可考虑电休克疗法（ ECT），特别是有意愿使用 ECT及处于妊娠期间的躁狂患者（ ***）。（4）有混合性特征的躁狂及轻躁狂发作DSM-5提倡识别躁狂发作的混合性特征，而不是识别“混合性发作（&DSM-Ⅳ中定义）”。治疗作用尚不确定。对现有混合性发作试验的分析数据显示，应当采取和躁狂类似的治疗方法（Ⅰ）。（5）评估物质使用障碍对躁狂 /轻躁狂的影响，考虑是否需要医疗干预（6）短期治疗停药停止用药时应顾及到长期维持治疗的需要。许多对于躁狂治疗有效的药物同时被证明可有效预防复发（Ⅰ）。只有在症状充分缓解后，才可进行药物减量或停药（至少在 4周内逐渐减量）（Ⅳ）。症状缓解通常发生于 3个月内（Ⅰ），但心境稳定可能需要&6个月或更长时间才可达到。任何用于改善睡眠或镇静作用的辅助治疗药物，在症状改善后应尽快停药。中篇：急性抑郁发作现有 RCT荟萃分析结果表明，药理作用及疗效不同的药物颇多，临床中较难对抗抑郁药（即药物对单相抑郁发作有效）做出选择（Ⅳ）。多数证据关注于双相Ⅰ型障碍，但理论上可推及双相Ⅱ型。（1）未接受长期治疗的双相障碍患者考虑喹硫平、鲁拉西酮、奥氮平（ ***）。多巴胺抑制剂具有抗躁治疗优势（Ⅰ）。抗抑郁药效果尚未在双相障碍中得到充分研究。只有氟西汀及奥氮平联合使用已被确认有效（&***）。其他抗抑郁药在双相障碍中的使用通常基于已被确认在单相抑郁中有效。对于存在躁狂史的患者，使用抗抑郁药应考虑联合抗躁狂用药（如多巴胺拮抗剂、锂盐、丙戊酸钠）。&首次拉莫三嗪治疗应滴定增量，通常作为预防躁狂复发的联合用药（ ****）。对于存在高风险、难治性抑郁、精神病性抑郁、严重孕期抑郁或存在生命危险的患者，考虑使用&ECT（***）。减停有可能升高抽搐阈值的药物。由于在精神卫生法规范畴内经常出现未经患者同意使用 ECT，应尽量减轻患者对此的恐惧。一旦状有所减轻，考虑锂盐治疗，特别是作为长期治疗用药（ **）。必要时考虑、行为治疗或人际关系疗法作为辅助治疗，可缩短急性抑郁发作时间（ **）。（2）长期治疗中患者的抑郁发作确保当前用药（如锂盐、丙戊酸钠、多巴胺拮抗剂 /部分激动剂）剂量和 /或血浆锂盐浓度在起效范围内，以有效预防患者的躁狂复发。若剂量不足应及时调整。若患者对最佳长期治疗方案应答不佳，特别是抑郁症状明显时，考虑上述初始治疗方法。并参考下文难治性抑郁。（3）抑郁发作的用药选择目前很难根据已有的 RCTs证据做出治疗选择（Ⅳ）。目前的荟萃分析结果并不可靠，药物排名受纳入标准影响较大，且不同对比设置的试验结果并不一致。抑郁治疗中存在转躁及不稳风险（Ⅰ）。虽然双相障碍本身病程就有此特点，但抗抑郁药单一治疗可能增加风险。双重单胺再摄取抑制剂（文拉法辛、度洛西汀、阿米替林及丙咪嗪（Ⅱ））比单一单胺再摄取抑制剂（特别是&SSRIs）造成转躁的风险更大（Ⅱ）。抗抑郁药与抗躁狂药联合使用时不易引发躁狂（Ⅰ）。对于双相Ⅱ型障碍，抗抑郁药单药治疗时，任何剂量增加均应滴定增量，密切留意包括轻躁狂、激越混合状态在内的副作用，且采取早期管理（Ⅳ）。与抗抑郁药的广泛应用相反，数据表明拉莫三嗪使用量不足，鉴于其对双相Ⅰ型及Ⅱ型的疗效。若双相障碍中的抑郁发作治疗已起效，应考虑长期治疗。（4）症状充分缓解后应逐渐减量停药（Ⅳ）双相障碍中的抑郁发作一般比单相抑郁时间短（Ⅰ）；由于疗效维持时间的证据尚不足，减停抗抑郁药的时间至少为缓解后 12周（*）。若患者停药时出现复发，抗抑郁药长期治疗是合理的（Ⅳ）。（5）难治性抑郁治疗双相障碍患者的抑郁可表现出相对或明显的难治性（Ⅰ）。表现为不仅抗抑郁药，且喹硫平、奥氮平、鲁拉西酮及拉莫三嗪单用及合用均无应答。对此类顽固型双相患者的研究目前非常有限。&ECT是一种治疗选择（***）。在有证据支持的双相障碍治疗方案均无效时，可参考单相抑郁患者的治疗策略（见&BAP抗抑郁药使用指南：初始治疗失败时的管理）。充分抗躁治疗（锂盐、丙戊酸钠、多巴胺拮抗剂 /部分激动剂）是必需的。极少证据支持单独采用心理治疗（无药物治疗）对双相障碍急性抑郁发作有效。推荐单独心理治疗的研究极为罕见，且一般为极低级质量（ *）。尚需更多证据证明其有效性（Ⅳ）。下篇：长期治疗（1）预防新的发作严重躁狂发作后（即诊断为双相Ⅰ型障碍）应考虑长期治疗（ ***）。但若无明确需要，持续治疗效果可能并不好（Ⅰ）。考虑内涵更广的治疗策略，提高心理教育、治疗动机及家庭支持，特别是在疾病的早期阶段，重视促进行为改善及服药依从性（&***）。当患者已治疗数年且保持良好，应建议继续治疗，因为复发风险依然较高（ ***）。根据临床试验药物有效性证据的累积，双相Ⅰ型及Ⅱ型的治疗策略应相应采取调整（ **）。（2）长期治疗方案为防止复发，目前首选策略是持续口服用药，而非断续用药。目前关于复发的&RCTs荟萃分析显示，若干不同药理作用及疗效的药物可预防躁狂复发：锂盐、奥氮平、喹硫平、利培酮长效针剂（ long-acting&injection，LAI）及丙戊酸钠（轻微有效）。有说服力的证据显示只有拉莫三嗪、锂盐及喹硫平可预防抑郁复发。鲁拉西酮也可预防抑郁复发。虽然有试验样本量缺陷，但 RCTs数据有力证明了锂盐可预防 6个月后的复发，尽管用药当时可能对患者并无显著效用（Ⅰ）。目前研究证据多针对双相Ⅰ型患者，但理论上可推及双相Ⅱ型（Ⅳ）。短期附加用药（如 GABA调节剂、多巴胺拮抗剂 /部分激动剂）是必需的，当急性应激源即将&/已经存在、复发早期症状（特别是失眠）出现、明显时（Ⅳ）。考虑以上用药，并向患者解释原因及用法（ *）。更高剂量的长期治疗也被证实有效，可替代短期附加用药（&*）。由于尚无最佳长期治疗策略，应鼓励医生及患者积极参与临床试验以解答关键治疗问题。（3）长期用药选择除针对预防复发的 RCTs外，自然研究对比了 4年内是否接受治疗的患者的住院率，强有力的证据表明，在疗效上（Ⅰ）：锂盐＞丙戊酸盐＞奥氮平＞拉莫三嗪＞喹硫平＞卡马西平考虑锂盐作为初始单一用药（ ****）。锂盐单一用药可有效对抗躁狂、抑郁及混合复发（Ⅰ），较其他药可更好地预防首次复发（Ⅰ），且长期暴露风险的已有研究证据较充分（Ⅰ）。&RCTs表明，锂盐与双相障碍患者的自杀风险降低有关，观察性研究表明其与自伤及自杀风险降低有关（Ⅰ）。锂盐治疗中的生化监测，包括血浆锂盐浓度，是治疗的标准程序。治疗剂量范围为 0.6-0.8mmol/L。锂盐浓度高于&0.8mmol/L时可增高肾脏损伤风险，尤其对于（Ⅰ）。英国国家优化卫生与保健研究所 (NICE)推荐在锂盐治疗首年，每三个月检测一次血浆锂盐浓度，此后每 6个月检测一次。当锂盐治疗无效、耐受不良或患者依从性差时，考虑其他方案：丙戊酸盐、多巴胺拮抗剂 /部分激动剂（****）。丙戊酸盐通常被视为与锂盐具有同等效用的“心境稳定剂（ mood stabilizer）”。尽管基于&RCTs的证据较弱，但设计良好的自然研究数据支持其优于其他方案（Ⅰ）。用于妇女时的安全问题应被关注。试验中患者对特定药物的良好应答，可为该药物的长期治疗提供附加证据。对于某一特定患者，若某一药物在最近一次躁狂或抑郁发作中达到有效缓解，那么可作为其长期单一用药的依据（Ⅳ）。考虑到短期治疗有效性，多巴胺拮抗剂可作为优先选择；锂盐也应考虑优先使用（Ⅳ）。&卡马西平在维持治疗效果上逊于锂盐，但可用于锂盐效果不佳，特别是躁狂发作模式不典型的患者（Ⅱ）。它的作用似乎专门针对躁狂复发（Ⅰ）。但应重视其药物相互作用。奥卡西平潜在的相互作用较小，可考虑作为其联合用药（Ⅰ）。预防躁狂反复发作时可考虑长效制剂（ **）。已有多种 LAI多巴胺拮抗剂&/部分激动剂，包括癸酸氟非那嗪、癸酸氟哌啶醇、双羟萘酸奥氮平、利培酮微球、棕榈酸帕里哌酮、阿立哌唑水合物。其中仅有利培酮具备&RCT证据支持（Ⅱ），使用其它制剂前需经口服起效或具有多巴胺拮抗剂 /部分激动剂的同类效果（Ⅳ）。拉莫三嗪及喹硫平可考虑作为双相Ⅱ型障碍单一用药（ ***）。对双相Ⅰ型障碍，长期治疗时拉莫三嗪常考虑与抗躁药物共同使用（Ⅳ）。（4）若患者对单一用药应答不佳，持续存在阈下抑郁症状或复发，考虑在长期治疗中联合用药。当疾病主要负担为躁狂时，合理选择是联合使用两种抗躁狂药物（如锂盐、丙戊酸盐、多巴胺抑制剂、多巴胺部分激动剂）（Ⅳ）。当主要负担为抑郁时，可在锂盐、拉莫三嗪、喹硫平、鲁拉西酮或奥氮平中选择联合用药（Ⅳ）。&抗抑郁药在长期治疗中的效果并未在对照试验中被证实，但对于少部分患者它们确实有效（ **）。若奥氮平在难治性躁狂中起效，可考虑持续使用（ **）。对所有口服药均应答不佳、急性发作时对 ECT应答良好的患者，可考虑持续使用 ECT（*）。考虑辅助心理治疗以改善阈下症状（ **）。（5）快速循环型在长期治疗中的问题某些特征或条件可能导致循环型，如甲状腺功能减退及物质使用障碍（ **）。逐渐减量并停用可能导致循环型的抗抑郁药（ *）。尚无针对快速循环型的特效药。由于双相障碍的高致残性，患者常需联合用药。通过纵向观察心境状态，评估药物抗循环型发作效果六个月以上，果断停用其中未起效的药物，避免非必需用药。&（6）长期治疗的终止。停药后，复发风险可持续数年存在考虑停止治疗时，应评估未来潜在风险并告知患者。任何药物停药时，应在不低于 4周内逐渐减量，时间越长越好。早期躁狂复发是突然停用锂盐的早期风险（Ⅰ）。停用药物不意味着停止医疗；停药后短期医疗监测仍需进行，并设定计划以识别及治疗具有未来复发风险的患者。（7）特定的心理社会学干预心理社会学干预可提高疗效、减轻阈下症状、降低复发风险（Ⅱ）。心理教育是良好临床实践的组成部分，没有它临床沟通就无法起效；这在临床试验中已被证实（ ****）。&多种疗法（家庭集中疗法、认知行为疗法、人际社会关系疗法）对预防复发的作用已被研究。它们之间及与心理教育之间存在许多重叠。心理干预在患者病程早期效果更好（Ⅰ）。&存在功能受损的双相障碍患者，可接受认知及功能纠正训练（Ⅱ）。
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