Microsoft Word - N 已改稿 - PDF
Start display at page:
Download "Microsoft Word - N 已改稿"
Transcription
1 2015 年第 60 卷第 14 期 :1261 ~ csb.scichina.com 中国科学 杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 有机小分子化合物解离常数 pk a 的预测研究进展 于海瀛 *, 陈伟, 袁泉, 陈建荣, 林红军, 洪华嫦 浙江师范大学地理与环境科学学院, 金华 * 联系人, 收稿, 接受, 网络版发表国家自然科学基金 ( ) 浙江省教育厅科研项目(Y ) 和浙江师范大学博士启动基金 (ZC ) 资助 摘要对于弱酸和弱碱化合物, 解离常数 (pk a ) 是最重要的理化性质参数之一, 其决定化合物的溶解度 亲脂性 生物富集性 毒性以及药物分子的吸收 分布 代谢和排泄 (ADME) 性质. 通过实验方法测定化合物水溶液中的 pk a 受到物质稳定性 仪器测定范围以及人力物力消耗等多方面的限制, 因此过去几十年间发展了大量的 pk a 预测方法. 本文以有机小分子化合物为研究对象, 回顾了 20 年来 pk a 预测的研究成果, 包括 pk a 实验数据的来源 质量 测定方法, 重点介绍 3 类预测方法 ( 线性自由能关系模型 定量结构 - 性质关系模型和第一性原理方法 ), 并简单总结了常用的商业软件, 最后提出未来 pk a 预测研究需要关注的问题. 关键词酸碱解离常数 pk a 预测线性自由能关系定量结构 - 性质关系第一性原理 解离常数 (pk a ) 是有机化合物非常重要的性质, 决定化合物在介质中的存在形态, 进而决定其溶解度 亲脂性 生物富集性以及毒性 [1~7]. 对于药物分子, pk a 还会影响其药代动力学和生物化学性质 [8]. 精确预测有机化合物的 pk a 值在环境化学 生物化学 药物化学以及药物开发等领域都有重要意义. 本文系统调研了近 20 年来针对有机小分子化合物在水溶液中 pk a 值的理论预测的研究成果, 包括实验数据的来源与质量分析 理论预测方法的进展以及商业软件的开发情况等, 对该领域的研究进行全面梳理, 以期对从事相关领域研究的科技工作者有所帮助. 本文所讨论的很多预测方法并不局限于水溶液, 只要有足够的训练集和预测集数据, 也可以用于其他环境条件, 比如气相或者其他溶液中化合物解离常数的预测. 1 解离常数介绍 1.1 pk a 定义 pk a 是一种特定类型的平衡常数. 弱酸分子 AH 会发生质子转移 : AH+H 2 O A +H 3 O + 其中, A 代表酸分子解离后形成的共轭碱. 解离常数定义为该化学反应的平衡常数, 假定相关物质的活度可以用浓度数据代替且水分子浓度为常数, 则 : [A ] a [H 3 O K ]. (1) [AH] 鉴于 K a 的数量级, 常使用负对数形式来表示酸解离常数 : [AH] pk a phlog. (2) [A ] 因此, pk a 为 50% 化合物发生解离时溶液的 ph. pk a 越小, 化合物酸性越强. 通常情况下, 水中弱酸 pk a 的范围为 2~12. 相应地, 碱的解离常数使用其共轭酸的 pk a 来表示 : [BH ] pka ph log. (3) [B] 1.2 pk a 的热动力学背景 水溶液中, 酸 AH 中的质子转移到水分子上 : AH H O A H O aq 2 aq aq 3 aq 引用格式 : 于海瀛, 陈伟, 袁泉, 等. 有机小分子化合物解离常数 pk a 的预测研究进展. 科学通报, 2015, 60: Yu H Y, Chen W, Yuan Q, et al. A review on predicting pk a values of small organic compounds (in Chinese). Chin Sci Bull, 2015, 60: , doi: /N2 2015 年 5 月第 60 卷第 14 期 这个过程受反应的自由能控制 : G G A G H O G AH G H O. aq aq 3 aq aq 2 aq (4) 通过热动力学平衡常数 K, 可以建立 G aq 与解离 常数 pk a 之间的线性相关 : G aq =2.3RTlogK=5.71pK a (5) 对应气相中的反应表示为 A H O 3 AH H O 2 G G G G G. (6) 对于每个物种, 溶液中的自由能都可以分解成气相自由能与溶解自由能之和, G aq (AH)=G(AH)+ G s (AH), 则整个质子反应过程 : A H O AH H O Gs Gs Gs 3 Gs Gs 2. (7) 因此, G aq =G+G s. (8) 式 (6)~(8) 提供了一种 pk a 的理论计算方法, 即在不同的量子化学水平上计算气相质子转移能 G 与溶解自由能 G s, 进而得到 G aq 与 pk a. 在气相和水相中的质子转移过程与反应自由能和溶解自由能的关系如图 1 所示. 1.3 含多个可解离官能团的化合物的 pk a 如果化合物含有 n 个可解离的官能团, 溶液体系中总共可形成 2 n 个微物种 ( 考虑到每个官能团解离与否, 共有 2 n 种组合 ) 和 n2 n 1 个 micro-pk a s(2 个微物种之间的平衡常数 ). 所有带有相同数目的未解离质子的微物种组成了体系的宏观状态, 共有 n+1 个 ( 分别有 0, 1,, n 个未解离质子 ), 即产生 n 个 macro-pk a s. 图 2 以西替利嗪为例展示了带有 3 个可解离官能团的化合物的解离过程, 表 1 列出了 micro-pk a s 的实验测定值. 当 n&3, 如果没有额外的信息或假设条件, micro-pk a s 无 图 1 气相和水相反应中质子从弱酸分子 AH 转移到水分子上的热动力学循环过程 Figure 1 Thermodynamic cycles for the relationships between the proton transfer from weak acid AH to H 2 O in gas phase (upper reaction) and in aqueous solution (down reaction) 图 2 西替利嗪的解离图解. 西替利嗪有 3 个解离官能团, 因此有 2 3 =8 个微物种和 =12 个 micro-pk a s, 以及 3+1=4 个宏观状态和 3 [8] 个 macro-pk a s. h 代表结合的氢原子个数 Figure 2 Dissociation scheme of cetirizine. Cetirizine has 3 ionizable groups (n=3), accordingly has 2 3 =8 microstates and =12 micro-pk a s, and 3+1=4 macrostates and 3 macro-pk a s. h is the number of bound hydrogens [8] 法通过滴定曲线获得 [9]. 2 pk a 实验数据及质量分析 2.1 数据来源与可获得性 到目前为止, 已有文献报道或者数据库包含了大量的 pk a 实验测定值, 例如, Beilstein 数据库整合了很多小分子化合物 pk a 实验测定的文献, 共包含约 15 万个 pk a 数据, 可以通过 MDL Crossfire Commandar 获得 [11] ; Lange s 化学手册也是 pk a 实验数据的一个重要来源 [12]. 还可以使用一些商业软件, 比如 ACD 和 SPARC, 查询化合物的 pk a 实验值, 其中, SPARC 仅能提供与所查询的化学结构完全一致的物质 pk a 数据 [13], 而 ACD 允许用户进行相似性定义, 除了能给出精确匹配的物质, 还能提供一些结构相似物质的 pk a 值 [14]. 表 S1 总结了最新的免费和商业 pk a 数据库以及包含 pk a 数据的书籍 [15~33]. 2.2 数据质量 除了数据来源 ( 很多数据库是商业性质的 ), 数据质量是另外一个重要问题. 即使是公开发表的数据, 也不一定都可靠, 有些时候甚至相互矛盾. 例如, 在 Beilstein 数据库中搜索苯酚, 会得到近 30 个数据, 并呈现 2 个峰值, 有 6 个数据在 1.0 左右, 另外 20 几个数据分布在 10.0 左右. 很显然, 1.0 是错误数据, 是再次对 pk a 的负对数 [34]. 可接受的实验测定误差大概为 0.5 个 pk [35] a. 除了实验本身的误差或者错误以外, 数据集的质量问题还来自于以下几个方面 [8] : (1) pk a 数据被分配给错误的化合物, 导致这个问题的原因可能是化合物名 12623 b) 微物种平衡 表 1 西替利嗪的 Micro-pK a s a) Table 1 Micro-pK a s of cetirizine pk a b) 微物种平衡 a) 所有数据均是实验测定值 [8,10]. b) 微物种使用三联体表示, 第 1 个圈表示羧酸基团的氧原子, 第 2 个圈表示中间的氮原子, 第 3 个圈表示距离羧酸基团最远的氮原子, 其中实心圈代表未解离状态, 空心圈代表解离状态 pk a 字有歧义 不标准, 或者是印刷错误等 ; (2) 错误的数值, 比如上面苯酚的例子, 或者 pk a 数据的印刷错误 使用 K a 或 pk b ( 碱 ) 代替 pk a 等 ; (3) 对含多个可解离中心的化合物, pk a 分配错误 ; (4) 同 1 个物质数据重复输入, 即使数据是完全相同的, 在训练集中重复出现会导致该化合物的重要性提高, 如果同时出现在训练集和预测集中, 会提高验证结果的统计学性能 ; (5) 使用预测值代替实验值 ; (6) 不一致的实验条件, 比如温度或者溶剂 ; (7) 不同实验室或实验人员的误差, 例如对二氯苯二磺胺, 有不同的文献数据, pk a1 = 8.24, pk a2 =9.50 [36] vs. pk a1 =7.40, pk a2 =8.60 [37]. 基于上述原因, 在使用这些数据时, 特别是用于开发预测模型时, 要进行前处理, 例如筛选实验测定条件 不同来源的数值进行统计分析 比照系列物的 pk a 值 查阅原始文献等, 这些处理都会在一定程度上减少或消除数据质量问题. 2.3 pk a 实验测定方法 现代分析化学的发展提供了多种 pk a 测定方法, 有些已经实现自动化操作. 常用的实验手段包括电位滴定法 电导滴定法 分光光度法 毛细管电泳法 (CE) 核磁共振法(NMR) 高效液相色谱法(HPLC), 这些方法也可以联合使用进行 pk a 的高通量筛选, 例如 CE 与质谱结合 HPLC 与质谱结合等. 各种方法的测定原理及优缺点, 详见文献 [34, 38]. Lee 和 Crippen [34] 分析了 Beilstein 数据库中的 pk a, 发现近一半的数据未提及测定方法, 另外一半数据, 绝大多数是使用电位滴定法 分光光度法和电导测定法得到的, 占总量的 98% 以上. 此外, 尽管该数据库包含了近 15 万 pk a 数据, 但对于单解离中心的化合物, 去除重复 可疑数据之后, 可靠的 pk a 数据不足 2000 个 [5]. 由此可见, 作为化合物最基础的理化性质参数, pk a 的实验数据还相当缺乏, 并且存在着准确性不高等问题, 特别是对于新兴的环境污染物以及待开发的药物而言, 更是如此. 因此, 发展性能良好的预测方法尤为重要. 3 pk a 的预测 建立良好的 pk a 预测模型面临以下挑战 : (1) 化合物构象灵活性, 有些化合物分子存在同分异构体或能够形成分子内氢键, 会显著影响其 pk a 值 [39,40] ; (2) 含有多个解离官能团, 因为要考虑 micro-pk a s, 使得 pk a 的预测变得更加复杂 ; (3) 可获得的用于建立模型的 pk a 实验值. 尽管有些物质, 比如苯酚或羧酸已有很多预测模型, 但是往往需要预测 pk a 的化合物 ( 新兴污染物或药物 ) 不在现有模型的应用域内, 因此对于这些物质仍然需要精确的实验测定值. 在过去的 20 年间, 开发了大量的 pk a 预测模型, 涉及不同的计算水平 描述符类别以及统计分析方法等. 当然, 回顾所有的研究方法不太现实, 因此本文试图总结大部分重要的研究成果, 列于表 S2 中 [41~85]. 3.1 线性自由能关系 (LFER) 模型 [41~45] 很多重要的 pk a 预测都是基于线性自由能关系, 使用 Hammett 方程, 认为取代基对 pk a 的贡献是可以叠加的 [42] : pk p K, (9) a 0 a m i1 0 其中, pk a 是母体化合物的解离常数 ; 是常数, 与化合物的种类有关 ; i 表示第 i 个取代基对母体化合物解离常数的影响 ; m 是取代基的个数. i 12634 2015 年 5 月第 60 卷第 14 期 该方法认为母体化合物携带了大部分化学信息, 取代基的贡献通过 i 来表征, 因此对于特定分子的 pk a 预测受到如下限制 : (1) 必须知道其母体化合物的 pk a 值 ; (2) 必须已知所有取代基团的 i 值. LFER 模型是早期 pk a 预测研究中最常采用的方法, 典型案例是 Multi-CASE [44]. 共包含 2464 个有机酸, 其中训练集 1848 个, 预测集 616 个, 也是最早使用如此大规模数据的预测研究. 所有化合物按照中心解离官能团分成 22 个子集, 取代基 ( 分子亚结构 ) 对中心官能团解离的影响通过碎片系数来表征, 例如, 对羧酸子集, 共定义了 30 个碎片系数. 此外, 还结合使用了分配系数 水溶解度 分子量 电负性 H&ckel 分子轨道电荷密度以及硬度等分子结构参数. 基于训练集的模型对预测集的 r 2 =0.91, 均方根误差 RMSE=0.774; 基于全部数据的模型对 214 个药物分子的预测, r 2 =0.70, RMSE=1.44 [44]. 尽管是最早发展的方法, LFER 模型目前仍用于商业软件或免费软件包, 例如 EPIK [46,47] 和 SPARC [45]. SPARC 结合 LFER 和扰动分子轨道理论, 将取代基对 pk a 的影响分为共振效应 静电效应 溶剂化作用和氢键作用 4 个方面, 解决了 键和电子离域对 pk a 的影响. 这样处理使得 SPARC 可以计算 micro-pk a s, 并进而得到 macro-pk a s 和其他相关性质, 例如滴定曲线等. 该方法应用于 3685 个化合物 ( 包括含 2~6 个解离中心的化合物 ), 总共 4338 个 pk a 值, 跨越 30 个数量级, 得到了很好的预测结果, RMSE 为 SPARC 方法最主要的应用局限在于其反应中心和取代基数据库有限, 有些性质还需要实验测定, 限制了对于新化合物的应用. 由此可见, LFERs 预测方法成熟 性能稳定 应用范围广 计算速度较快, SPARC 和 ACD 等软件都可以实现 micro-pk a s 和 macro-pk a s 的同时计算, 并具有良好的预测结果, 因此 LFERs 成为目前商业或免费软件包最常采用的计算方法. 然而, LFERs 最主要的问题在于对新物质的预测应用受到其基础数据库所涵盖范围的限制. 如果新物质中含有数据库所不包含的分子碎片或者取代基, 常见的处理方法是使用已有的分子量最接近的同族原子或基团替代, 例如 SPARC 没有对所有原子类型参数化, 实际应用中使用碳原子代替硅原子, 硫原子代替硒原子. 很显然, 这种处理会影响预测的准确度. 因此, 扩大数据集的涵盖范围 提高预测精度是以 LFERs 理论为主的预测 方法的主要发展方向. 3.2 定量结构活性关系 (QSPR) 模型 pk a QSPR 模型的基本假设是 pk a 值的大小由化合物的分子结构决定, 而分子结构信息可以通过计算或实验测定而获得, 称之为分子描述符. 由于化合物结构和性质多样, 目前开发使用的描述符种类非常多, 专著 Handbook of Molecular Descriptors [86] 列出了 1600 余种不同的描述符, 使用这些描述符进而通过统计学或者机器学习方法建立 pk a 预测模型. 预测能力取决于模型所能够提取的描述符与 pk a 之间线性或非线性相关关系的程度. 很多 QSPR 模型组合使用了不同种类的描述符以及不同的统计分析方法, 具体详见表 S2. 在众多小分子化合物 pk a 的 QSPR 模型中, 量子化学描述符因其具有清晰的物理化学意义 有助于进行机理解释而得到广泛应用. 由于计算量子化学描述符要进行分子结构优化, 早期的 大数据集的研究多使用半经验 (semi-empirical) 方法 [39,49,50,65,87,88]. 随着计算机软硬件水平的发展, 计算能力不断提高, 从头算 (ab inito) 和密度泛函理论 (DFT) 也得到越来越多的应用 [55,57,58]. 超离域度和极化率是常使用的量子化学描述符 [39,40,50] [39,50]. Tehan 等人使用这 2 类描述符以及 Coulson 净原子电荷 最低未占据分子轨道能建立了 417 个有机酸 ( 包括苯酚和羧酸, 并按解离基团类型 能够形成分子内氢键以及芳环上取代基的位置分为 6 个子集 ) 和 282 个有机碱 ( 包括苯胺 脂肪胺和杂环化合物共 9 个子集 ) 的 pk a 预测模型. 分子结构优化和频率分析都是在半经验 AM1 水平上开展的. 对有机酸各子集, r 2 &0.80, RMSE&0.76. 但该系列模型受到应用域的限制, 对外部测试集的预测性能显著下降, 即使将模型重新拟合 ( 包括原始数据集和外部测试集 ), 统计学性能仍显著低于原始模型 [40] [51]. Yu 等人将上述数据集拓展为 697 个有机酸和 502 个有机碱, 使用 AM1 方法计算了反映解离官能团原子的能量和电荷信息的 3 类局域分子结构描述符, 建立了 5 类酸和 7 类碱的 QSPR 预测模型, 并进一步分析了影响化合物分子解离的电子结构特征. [89] 作为化合物分子亲电性指数的改进, 基团性质 [90] ( 解离基团各原子亲电性或亲核性之和 ) 在 pk a 预测中也得到了很好的应用 [55]. 对 63 个羧酸 取代苯 12645 酚 苯胺 有机膦酸和脂肪醇分子, 基团亲核性的倒数与 pk a 之间存在良好的线性关系 [55]. 分子静电势 (MEP) 也是常用的量子化学描述符 [56~58,91~93]. 3 种 MEP: 空间最小静电势 (V min ) 表面最小静电势 (V S,min ) 和表面最大静电势 (V S,max ) 与 pk a 有较强的相关关系 [57,58]. 近年来, 运用密度泛函活性理论 (DFRT) [91] 发展的 MEP 和价自然原子轨道 (NAO) 描述符也被创造性的应用于有机化合物 pk a 的预测中. DFRT 方法认为分子的酸性来自于可解离原子 (H) 的相邻原子, 即分子解离过程中的所有变化都能被相邻原子的电子性质所反映, 从该意义上讲, DFRT 方法属于局域方法 ( 不反映分子整体电子性质 ). Liu 和 Pedersen [56] 使用 MEP 并减去表征类别的参考值后, 得到了关于硫醇 磺酸 脂肪醇 羧酸 苯胺和胺类物质的单一的 pk a 预测模型. 在此基础上, 该方法也成功应用预测了有不同数目取代基的羧酸以及苯酚的 pk a 值 [92,93] [93,95,96]. 此外, Brinck 等人还使用可解离原子的最小表面解离能 (I S,min ) 建立了 QSPR 模型. 尽管 MEP 和 I S,min 都与 pk a 有较好的相关关系, 但他们是两类不同的描述符, 而且通常来讲, V S,min 和 I S,min 也不相关 [58,94]. 如果仅使用单一描述符, 则 I S,min 得到的模型性能比使用 MEP 更好一些, 此外, 两类描述符结合使用并不能提高模型性能 [58]. 基于量子化学描述符所发展的 QSPR 模型最主要的特点是模型透明 易于机理解释, 描述符个数一般较少, 并且模型的建立也不会受到训练集化合物结构差异性的影响. 很多量子化学描述符属于分子局域性质参数, 可以计算 micro-pk a s. 模型的计算精确度和时间取决于所使用的理论计算方法. 一般而言, 使用 ab initio 和 DFT 方法比半经验方法得到的结果准确性和精确度更高, 但同时也意味着更多的计算资源的消耗. 此外, 随着半经验方法理论的不断发展, 其计算性能越来越高, 因此预测较大分子或大数据集化合物时, 要综合考虑计算时间和精确度, 选择合适的理论水平和预测模型. 除了量子化学描述符, 化学信息学方法也对 pk a 预测研究做出了重要的贡献 [59,60,63,97] [59,60]. Xing 等人 认为官能团的解离依赖于其拓扑微环境, 使用树状结构指纹谱图定量预测了有机化合物的 pk a. 该研究将含不同解离官能团的化合物分类, 使用 50~300 个指纹图谱建立了预测模型, 标准偏差 SE 分别为 0.41(625 个酸 ) 和 0.30(412 个碱 ) [60] 年, Jelfs 等 [63] 人结合使用二维 (2D) 分子结构描述符和量子化学参数, 并扩大了数据集范围, 得到了新的 pk a 预测模型, 发现使用分子树 ( 环形分子谱图 ) 至少要考虑中心原子的五级分子键. 化学信息学方法计算速度快, 所包含的描述符个数通常较多, 既有定量, 也有定性的描述符, 特别适合处理化学结构和性质差距较大的大数据集化合物. 其最主要的问题在于对含有多解离官能团的化合物处理不好, 另外模型的稳定性和精确度也有待提高. 比较分子立场分析 (CoMFA) 方法也用于小数据集 结构相似化合物的 pk a 预测, 并使用偏最小二乘方法 (PLS) 建立了 4 个参数与 pk a 的线性相关关系 [68,69,98]. 需要注意的是, 尽管这些三维 (3D) 模型统计学性能较好, 但是其基于 2 个前提 : 训练集化合物很少且化学结构高度相似以及现有结果依赖于所选择的分子构象. 比较分子表面积分析 (CoMSA) 也使用相似的 3D 描述符和 PLS 拟合了苯甲酸的 pk a 值 [67]. 相比较而言, CoMFA 方法对 pk a 的预测性能更好. 与其他 QSPRs 模型不同的是, 3D-QSPRs 仅能给出影响解离过程的分子作用力场的信息, 而没有明确的模型形式, 因此, 不利于深入的机理分析和预测应用. 建立 QSPR 模型, 除了要选择合适的分子结构描述符, 还要考虑统计分析方法. PLS [60,68,69] 多元线性回归分析 (MLR) [39,40,51] 和主成分分析 (PCA) [98] 都是常用的建模方法. 由于回归模型能够得到描述符和所研究性质 (pk a ) 之间明确的相关关系, 因此有利于机理解释. 然而如果 pk a 与描述符非线性相关, 人工神经网络 (ANN) [99,100] 支持向量机(SVM) [101] 等机器学习方法会更适用. 这些方法, 更适合处理大量数据, 鉴别线性回归所不能揭示的非线性相关关系. Habili- [70] Yangjeh 等人使用 PCA/ 遗传算法 (GA)/ANN 计算了水溶液中 282 个含氮有机化合物的 pk a 值. 训练集 交叉验证集和预测集分别包括 170, 56 和 56 个化合物, 使用 406 个描述符构建了 179 个主成分, 能够揭示 99.9% 以上的 pk a 变化. 最终模型包含了 15 个主成分, 预测集的 RMSE= (ANN) vs (MLR). 该模型最大的问题在于可能存在过度拟合以及无法鉴别解离点, 即不能计算 micro-pk a s. ANN 方法最成功的应用是 Simulations Plus Inc. 开发的 ADMET Predictor [102], 训练集和预测集分别包括 9075 和 2253 个 pk a 值. 这是纯粹使用神经网络方法所建立的模型, 也是目前为 12656 2015 年 5 月第 60 卷第 14 期 数不多的能够计算 micro-pk a s 的性能稳定的应用程序. 但该程序仅适用于含 C, N, O, S, P, F, Cl 和 Br 原子的化合物. 机器学习的方法也越来越多地应用于 pk a s 预测 [103~105] [106]. Rupp 等人使用基于核的学习方法预测了 698 个化合物的 pk a 值, 由于不需要分子结构优化, 该方法运算速度较快. QSPRs 模型得到广泛研究和应用的一个重要原因在于大部分预测模型是简单 易于解释机理的线性模型. 从表 S2 可以看到, 目前大多数 QSPRs 模型是基于较少的训练集化合物或者按照解离官能团分类而建立的, 化合物结构和性质差异较小. 这样的模型往往具有较好的稳定性, 然而应用域也较小, 对域外化合物的预测可能会产生很大误差, 这也是 QSPRs 模型面临的主要问题. 由于 pk a 是非常复杂的分子性质, 针对化合物结构差异巨大的数据集建立单一的 性能优越的预测模型是不太现实的. 因此, 推荐的处理方法是先分再合, 即将整个数据集按照解离官能团先分类, 然后使用同一类描述符分别建立不同官能团化合物的预测模型, 再将预测结果合并. 此外, 在模型建立过程中要注意过度拟合的问题, 特别是在含有非线性描述符时. 过拟合会导致模型的外部验证和预测应用能力显著下降. 描述符个数过多会增加过度拟合的风险, 一般推荐的描述符与化合物个数之比要小于 1: 使用第一性原理计算 pk a 使用热动力学循环 ( 图 1) 或者直接在溶液中计算能量是获得 pk a 值的另外一类常用方法. 该方法虽然需要耗费大量的计算机资源, 但广泛适用于多种化 [75,76,107] 合物. 例如, Sch&&rmann 等人使用第一性原理计算了羧酸和苯酚在气相中的能量和溶解过程的贡 [77,108] 献, 进而得到 pk a 值 ; Shields 课题组使用 CPCM [109] 连续介质模型计算了 20 个苯酚和 6 个羧酸的 pk a. CPCM 使用 COMSO [110], 是在极化连续介质模型下, 使用似导体屏蔽模型计算分子极化电荷. 在此 [111,112] 基础上, Klamt 等人开发了真实溶液下的似导体屏蔽模型 (COMSO-RS), RS 代表真实溶剂. COMSO- RS 对 COMSO 方法进行了统计热力学上的后处理, 将量子化学方法的应用拓展到了整个流体热动力学领域, 包括混合溶剂和不同温度. Ho 和 Coote [113] 比较了使用 3 种不同的溶剂模型, CPCM-(UAKS/UAHF), COSMO-RS 和 SM6 对 13 种中性 10 种阳离子型和 5 种 阴离子型碳氢酸的 pk a 的计算结果, 发现 CPCM 模型对中性化合物 pk a 的计算效果最好, 且该方法对化合物结构不敏感, 可以广泛用于中性碳氢酸的 pk a 计算, 但对离子型化合物计算结果不理想, 而 COMSO 溶剂模型对全部化合物的整体计算效果最好. 理论上来讲, 使用第一性原理的方法不会受到化合物分子结构的限制, 应用范围最广泛, 而且可以用来计算化合物在其他溶液中的解离常数. 然而该方法需要大量的计算资源, 因此不适用于较大分子或者大数据集的化合物. 另外, 与其他方法相比, 其预测精度也没有明显提高, 主要原因是受溶剂模型的准确度的限制, 所以该方法的应用还需要依赖于理论化学的不断发展. 3.4 已开发的 pk a 预测软件 表 2 列出了目前主流的 pk a 预测软件. 已有一些工作比较了这些软件对不同化合物集的应用情况 [6,72,114~117]. 例如, Liao 和 Nicklaus [6] 使用 ACD/pK a 等 9 种软件计算了 197 个药物分子共 261 个 pk a 值 (141 个酸性基团和 120 个碱性基团 ), 发现 ACD/pK a 软件的精确度最高, 并且能够得到所有解离官能团的 pk a 值. 其他的比较研究也发现 ACD/pK a, ADME Boxes 和 Marvin 往往是预测性能最好的几种软件. 此外, 所有基于统计学方法 (LEER, QSPR) 的软件, 计算速度远远快于基于量子化学方法的应用程序, 并能用于大数据集, 但 SPARC 软件由于包含了扰动分子轨道理论, 速度相对较慢. 例如, 对 197 个化合物, ADMET Predictor 计算时间不超过 1 s, 而 Jaguar 对其中的 1 个叔胺分子 ( 克冠二胺 ) 就要花费 2 d [6]. 然而现有的比较研究多侧重于预测性能, 事实上作为商业软件, 其文档编制 可用性 可靠性 自动化程度以及模型的改进等方面也是非常重要的. 由于 pk a 是化合物最基本的理化性质参数, 对于开发新的 更好的 pk a 预测软件仍有巨大需求 [111]. 4 结论 在过去的几十年间, 发展了许多预测小分子化合物 pk a 的方法, 总体上可以分为 LFER 模型 基于不同描述符和统计分析方法的 QSPR 模型以及使用第一性原理计算的方法. 第一性原理的方法普遍适用于所有化合物, 但其预测精度会受到溶剂模型的限制, 而且需要耗费大量计算资源. LFER 方法是发展历史 12667 [6] a) 表 2 pk a 预测软件 Table 2 Softwares for pk a prediction [6] 软件公司方法预测集个数 r 2 MAD ACD/pK a Advanced Chemistry Development LFER ADME Boxes Pharma Algorithms QSPR ADMET Predictor Simulations Plus QSPR Epik Schr&dinger LFER Jaguar Schr&dinger DFT/SCRF Marvin ChemAxon QSPR Pallas pkalc CompuDrug International LFER Pipeline Pilot SciTegic QSPR SPARC University of Georgia LFER/PMO MARVIN ChemAxon QSPR OCHEM Helmholtz Center Munich QSPR QikpProp Schr&dinger LFER ASTER US EPA QSPR MoKa Molecular Discovery QSPR COSMOtherm COSMOlogic COSMO-RS a) MAD, 平均绝对偏差 ; 表示此软件没有对该 197 个药物分子的预测应用 最长 至今仍然在使用的非常成熟的方法, 最成功的应用即 ACD/pK a. 近些年来, 量子化学和化学信息学技术的发展促进了不同类型的描述符的开发, 结合统计分析方法的运用, 产生了很多性能优良的 QSPR 模型, 也广泛应用于 pk a 预测软件的开发. 通常, LFER 和 QSPR 方法运算速度较快, 但用于 pk a 预测会受到其应用域的限制. 由于量子化学描述符具有清晰明确的物理化学意义, 因此高精度的量化计算 (ab initio/dft) 结合恰当的统计分析方法来发展 QSPR 模型将是未来 pk a 计算的一个重要方向. 此外, 实验数据是发展预测方法的基础, 然而最好的 pk a 数据集往往来自于发展商业软件的公司, 而方法创新最初总是源自于学术界, 因此加强工业界与学术界的合作至关重要. 参考文献 1 Franco A, Trapp S. Estimation of the soil-water partition coefficient normalized to organic carbon for ionizable organic chemicals. Environ Toxicol Chem, 2008, 27: Fu W J, Franco A, Trapp S. Methods for estimating the bioconcentration factor of ionizable organic chemicals. Environ Toxicol Chem, 2009, 28: Divkovic M, Pease C K, Gerberick G F, et al. Hapten-protein binding: From theory to practical application in the in vitro prediction of skin sensitization. Contact Dermatitis, 2005, 53: Sch&&rmann G, Aptula A O, K&hne R, et al. Stepwise discrimination between four modes of toxic action of phenols in the Tetrahymena pyriformis assay. Chem Res Toxicol, 2003, 16: Lee A C, Yu J Y, Crippen G M. pk a prediction of monoprotic small molecules the SMARTS way. J Chem Inf Model, 2008, 48: Liao C, Nicklaus M C. Comparison of nine programs predicting pk a values of pharmaceutical substances. J Chem Inf Model, 2009, 49: Escher B I, Schwarzenbach R P. Evaluation of liposome-water partitioning of organic acids and bases. 1. Development of a sorption model. Environ Sci Technol, 2000, 34: Rupp M, Korner R, Tetko I V. Predicting the pk a of small molecule. Comb Chem High Throughput Screen, 2011, 14: Ullmann M. Relations between protonation constants and titration curves in polyprotic acids: A critical view. J Phys Chem B, : Marosi A, Kovacs Z, Beni S, et al. Triprotic acid-base microequilibria and pharmacokinetic sequelae of cetirizine. Eur J Pharm Sci, 2009, 37:8 2015 年 5 月第 60 卷第 14 期 11 MDL CrossFire Commander. Version 7.1. San Leandro, CA: Elservier MDL, Dean J A. Lange s Handbook of Chemistry. 15th ed. New York: McGraw-Hill, SPARC Performs Automated Reasoning in Chemistry. Version 4.2. Danielsville: ARChem, ACD/Labs. Version Toronto: Advanced Chemistry Development Inc., Kort&m G, Vogel W, Andrussow K. Dissociation Constants of Organic Acids in Aqueous Solution. London: Butterworths, Albert A. Ionization Constants (of Heterocyclic Substances). In: Katritzky A R, ed. Physical Methods in Heterocyclic Chemistry. New York: Academic Press, Sill&n L, Martell A. Stability Constants of Metal-Ion Complexes, Vol 17 of Special Publication. London: The Chemical Society, Perrin D D. Dissociation Constants of Organic Bases in Aqueous Solutions. London: Butterworths, Sober H A. CRC Handbook of Biochemistry: Selected Data for Molecular Biology. Boca Raton: CRC Press, Sill&n L, Martell A. Stability Constants of Metal-Ion Complexes, Vol 25 of Special Publication. London: The Chemical Society, Perrin D D. Dissociation Constants of Weak Bases in Aqueous Solution. London: Butterworths, Martell A E, Smith R. Critical Stability Constants. New York: Plenum Press, Perrin D D. Dissociation Constants of Organic Bases in Aqueous Solution. 2nd ed. San Diego: Elsevier Academic Press, Serjeant E P, Dempsey B. Ionization Constants of Organic Acids in Aqueous Solution. New York: Pergamon Press, Perrin D D, Dempsey B, Serjeant E P. pk a Prediction for Organic Acids and Bases. New York: Chapman & Hall, Albert A, Serjeant E P. The Determination of Ionization Constants. 3rd ed. New York: Chapman & Hall, Drayton C. Cumulative Subject Index & Drug Compendium, Vol 6 of Comprehensive Medicinal Chemistry: The Rational Design, Mechanistic Study & Therapeutic Applications of Chemical Compounds. Oxford: Pergamon Press, Avdeef A. Absorption and Drug Development. Solubility, Permeability, and Charge State. Hoboken: Wiley, Speight J. Lange s Handbook of Chemistry. 16th ed. New York: McGraw-Hill, Lide D. CRC Handbook of Chemistry and Physics. 87th ed. Boca Raton: CRC Press, O Neill M. The Merck Index. 14th ed. Rahway: Merck Publishing, Prankerd R J. Critical Compilation of pk a Values for Pharmaceutical Substances, Vol 33 of Profiles of Drug Substances, Excipients, and Related Methodology. San Diego: Elsevier Academic Press, Williams D A. pk a values for some drugs and miscellaneous organic acids and bases. 6th ed. In: Lemke T, Williams D, Roche V, et al., eds. Foye s Principles of Medicinal Chemistry. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Lee A C, Crippen G M. Predicting pk a. J Chem Inf Model, 2009, 49: Kazakevich Y, LoBrutto R. HPLC for Pharmaceutical Scientists. Hoboken: Wiley, Shalaeva M, Kenseth J, Lombardo F, et al. Measurement of dissociation constants (pk a values) of organic compounds by multiplexed capillary electrophoresis using aqueous and cosolvent buffers. J Pharm Sci, 2008, 97: Martin A N, Swarbrick J, Cammarata A. Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences. 3nd ed. Philadelphia: Lea & Febiger, Yu H Y. Quantum Chemical Models for Predicting the pk a of Organic Compounds. Doctor Dissertation. Freiberg: TU Freiberg, Tehan B G, Lloyd E J, Wong M G, et al. Estimation of pk a using semiempirical molecular orbital methods. Part 1: Application to phenols and carboxylic acids. Quant Struct Act Rel, 2002, 21: Yu H Y, K&hne R, Ebert R U, et al. Comparative analysis of QSAR models for predicting pk a of organic oxygen acids and nitrogen bases from molecular structure. J Chem Inf Model, 2010, 50: Clark J, Perrin D D. Prediction of the strengths of organic bases. Q Rev, 1964, 18: Perrin D D, Dempsey B, Serjeant E P. pk a Prediction for Organic Acids and Bases. New York: Chapman & Hall, Dixon S L, Jurs P C. Estimation of pk a for organic oxyacids using calculated atomic charges. J Comput Chem, 1993, 14: Klopman G, Fercu D. Application of the multiple computer automated structure evaluation methodology to a quantitative sturcture-activity relationship study of acidity. J Comput Chem, 1994, 15: Hilal S H, Karickhoff S W, Carreira L A. A rigorous test for SPARC s chemical reactivity models: estimation of more than 4300 ionization pk a s. Quant Struct Act Rel, 1995, 14: Shelley J C, Cholleti A, Frye L L, et al. Epik: A software program for pk a prediction and protonation state generation for drug-like molecules. J Comput Aid Mol Des, 2007, 21: EPIK. Version New York: Schr&dinger LLC, Lee P H, Ayyampalayam S N, Carreira L A, et al. In silico prediction of ionization constants of drugs. Mol Pharm, 2007, 4: Gr&ber C, Bu V. Quantum-mechanically calculated properties for the development of quantitative structure-activity relationships (QSAR S). pk a -values of phenols and aromatic and aliphatic carboxylic acids. Chemosphere, 1989, 19:9 50 Tehan B G, Lloyd E J, Wong M G, et al. Estimation of pk a using semiempirical molecular orbital methods. Part 2: Application to amines, anilines and various nitrogen containing heterocyclic compounds. Quant Struct Act Rel, 2002, 21: Yu H Y, K&hne R, Ebert R U, et al. Prediction of the dissociation constant pk a of organic acids from local molecular parameters of their electronic ground state. J Chem Inf Model, 2011, 51: Soriano E, Cerdan S, Ballesteros P. Computational determination of pk a values. A comparison of different theoretical approaches and a novel procedure. J Mol Struct, : Zhang J, Kleinoder T, Gasteiger J. Prediction of pk a values for aliphatic carboxylic acids and alcohols with empirical atomic charge descriptors. J Chem Inf Model, 2006, 46: Ghasemi J, Saaidpour S, Brown S D. QSPR study for estimation of acidity constants of some aromatic acids derivatives using multiple linear regression (MLR) analysis. J Mol Struct, : Parthasarathi R, Padmanabhan J, Elango M, et al. pk a prediction using group philicity. J Phys Chem A, : Liu S, Pedersen L G. Estimation of molecular acidity via electrostatic potential at the nucleus and valence natural atomic orbitals. J Phys Chem A, : Gross K C, Seybold P G, Peralta-Inga Z, et al. Comparison of quantum chemical parameters and Hammett constants in correlating pk a values of substituted anilines. J Org Chem, 2001, 66: Ma Y, Gross K C, Hollingsworth C A, et al. Relationships between aqueous acidities and computed surface electrostatic potentials and local ionization energies of substituted phenols and benzoic acids. J Mol Model, 2004, 10: Xing L, Glen R C. Novel methods for the prediction of logp, pk a, and logd. J Chem Inf Comput Sci, 2002, 42: Xing L, Glen R C, Clark R D. Predicting pk a by molecular tree structured fingerprints and PLS. J Chem Inf Comput Sci, 2003, 43: Milletti F, Storchi L, Sforna G, et al. New and original pk a prediction method using grid molecular interaction fields. J Chem Inf Model, 2007, 47: MoKa. Version 1.1. Middlesex, UK: Molecular Discovery Ltd., Jelfs S, Ertl P, Selzer P. Estimation of pk a for druglike compounds using semiempirical and information-based descriptors. J Chem Inf Model, 2007, 47: Pompe M, Randic M. Variable connectivity model for determination of pk a values for selected organic acids. Acta Chim Slov, 2007, 54: Chaudry U A, Popelier P L. Estimation of pk a using quantum topological molecular similarity descriptors: Application to carboxylic acids, anilines and phenols. J Org Chem, 2004, 69: Roy K, Popelier P L A. Predictive QSPR modeling of the acidic dissociation constant (pk a ) of phenols in different solvents. J Phys Org Chem, 2009, 22: Gieleciak R, Polanski J. Modeling robust QSAR. 2. Iterative variable elimination schemes for CoMSA: Application for modeling benzoic acid pk a values. J Chem Inf Model, 2007, 47: Kim K H, Martin Y C. Substituent effects from 3D structures using comparative molecular field analysis. 1. Electronic effects of substituted benzoic acids. J Org Chem, 1991, 56: Kim K H, Martin Y C. Direct prediction of dissociation constants (pk a s) of clonidine-like imidazolines, 2-substituted imidazoles, and 1-methyl-2-substituted imidazoles from 3D structures using a comparative molecular field analysis (CoMFA) approach. J Med Chem, 1991, 34: Habibi-Yangjeh A, Pourbasheer E, Danandeh-Jenagharad M. Application of principal component-genetic algorithm-artificial neural network for prediction acidity constant of various nitrogen-containing compounds in water. Monatsh Chem, : Luan F, Ma W, Zhang H, et al. Prediction of pk a for neutral and basic drugs based on radial basis function Neural networks and the heuristic method. Pharm Res, 2005, 22: Harding A P, Wedge D C, Popelier P L. pk a prediction from Quantum Chemical Topology descriptors. J Chem Inf Model, 2009, 49: Jover J, Bosque R, Sales J. Neural network based QSPR study for predicting pk a of phenols in different solvents. QSAR Comb Sci, 2007, 26: Jover J, Bosque R, Sales J. QSPR prediction of pk a for benzoic acids in different solvents. QSAR Comb Sci, 2008, 27: Sch&&rmann G, Cossi M, Barone V, et al. Prediction of the pk a of carboxylic acids using the ab initio continuum-solvation model PCM-UAHF. J Phys Chem A, : Sch&&rmann G. Quantum chemical analysis of the energy of proton transfer from phenol and chlorophenols to H 2 O in the gas phase and in aqueous solution. J Chem Phys, : Liptak M D, Gross K C, Seybold P G, et al. Absolute pk a determinations for substituted phenols. J Am Chem Soc, : Pliego J R, Riveros J M. Theoretical calculation of pk a using the cluster-continuum model. J Phys Chem A, : Klamt A, Eckert F, Diedenhofen M, et al. First principles calculations of aqueous pk a values for organic and inorganic acids using COSMO-RS reveal an inconsistency in the slope of the pk a scale. J Phys Chem A, :10 2015 年 5 月第 60 卷第 14 期 80 Eckert F, Klamt A. Accurate prediction of basicity in aqueous solution with COSMO-RS. J Comput Chem, 2006, 27: Brown T N, Mora-Diez N. Computational determination of aqueous pk a values of protonated benzimidazoles (part 1). J Phys Chem B, : Namazian M, Halvani S. Calculations of pk a values of carboxylic acids in aqueous solution using density functional theory. J Chem Therm, 2006, 38: Seybold P G. Analysis of the pk a s of aliphatic amines using quantum chemical descriptors. Int J Quantum Chem, : Zhang S, Baker J, Pulay P. A reliable and efficient first principles-based method for predicting pk a values. 2. Organic acids. J Phys Chem A, : Zeng Y, Qian H Y, Chen X L, et al. Thermodynamic estimate of pk a values of the carboxylic acids in aqueous solution with the density functional theory. Chin J Chem, 2010, 28: Todeschini R, Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors. 2nd ed. Weinheim: Wiley-VCH, Citra M J. Estimating the pk a of phenols, carboxylic acids and alcohols from semi-empirical quantum chemical methods. Chemosphere, 1999, 38: Habibi-Yangjeh A, Danandeh-Jenagharad M, Nooshyar M. Prediction acidity constant of various benzoic acids and phenols in water using linear and nonlinear QSPR models. Bull Korean Chem Soc, 2005, 26: Parr R G, Szentpaly L V, Liu S J. Electrophilicity index. J Am Chem Soc, : Parthasarathi R, Padmanabhan J, Elango M, et al. Intermolecular reactivity through the generalized philicity concept. Chem Phys Lett, : Huang Y, Liu L H, Liu W H, et al. Modeling molecular acidity with electronic properties and Hammett constants for substituted benzoic acids. J Phys Chem A, : Liu L H, Zhang P F, Huang Y. Molecular acidity of singly and doubly substituted phenols: Predictions from density functional reactivity theory and Hammett constants. Acta Phys Chim Sin, 2013, 29: Brinck T, Murray J S, Politzer P. Molecular surface electrostatic potentials and local ionization energies of group V-VII hydrides and their anions: Relationships for aqueous and gas-phase acidities. Int J Quant Chem, 1993, 48: Liu S B. Conceptual density functional theory and some recent developments. Acta Phys Chim Sin, 2009, 25: Brinck T, Murray J S, Politzer P, et al. A relationship between experimentally determined pk a and molecular surface ionization energies for some azines and azoles. J Org Chem, 1991, 56: Brinck T, Murray J S, Politzer P. Relationships between the aqueous acidities of some carbon, oxygen, and nitrogen acids and the calculated surface local ionization energies of their conjugate bases. J Org Chem, 1991, 56: Kogej T, Muresan S. Database mining for pk a prediction. Curr Drug Discov Technol, 2005, 2: Gargallo R, Sotriffer C A, Liedl K R, et al. Application of multivariate data analysis methods to comparative molecular field analysis (CoMFA) data: Proton affinities and pk a prediction for nucleic acids components. J Comput Aid Mol Des, 1999, 13: Zupan J, Gasteiger J. Neural Networks for Chemists: An Introduction. New York: VCH Publishers, Zupan J, Gasteiger J. Neural Networks in Chemistry and Drug Design. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH, Ivanciuc O. Applications of support vector machines in chemistry. In: Lipkowitz K, Cundari T, eds. Reviews in Computational Chemistry. Hoboken: Wiley, ADMET Predictor. Version 3.0. Lancaster: Simulations Plus Inc., Goodarzi M, Freitas M P, Wu C H, et al. pk a modeling and prediction of a series of ph indicators through genetic algorithm-least square support vector regression. Chemometr Intell Lab Syst, : Goudarzi N, Goodarzi M. Prediction of the acidic dissociation constant (pk a ) of some organic compounds using linear and nonlinear QSPR methods. Mol Phys, : Rupp M, Korner R, Tetko I V. Estimation of acid dissociation constants using graph kernels. Mol Inf, 2010, 29: Rupp M, Proschak E, Schneider G. Kernel approach to molecular similarity based on iterative graph similarity. J Chem Inf Model, 2007, 47: Sch&&rmann G. Modelling pk a of carboxylic acids and chlorinated phenols. Quant Struct Act Rel, 1996, 15: Toth A M, Liptak M D, Phillips D L, et al. Accurate relative pk a calculations for carboxylic acids using complete basis set and Gaussian-n models combined with continuum solvation methods. J Chem Phys, : Barone V, Cossi M. Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model. J Phys Chem A, : Klamt A, Sch&&rmann G. COSMO: A new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient. J Chem Soc Perkin Trans, 1993, 2:11 111 Klamt A. Conductor-like screening model for real solvents: A new approach to quantitative calculation of solvation phenomena. J Phys Chem, 1995, 99: Klamt A, Jonas V, Br&rger T, et al. Refinement and parametrization of COSMO-RS. J Phys Chem A, : Ho J M, Coote M L. pk a calculation of some biologically important carbon acids An assessment of contemporary theoretical procedures. J Chem Theory Comput, 2009, 5: Meloun M, Bordovska S. Benchmarking and validating algorithms that estimate pk a values of drugs based on their molecular structures. Anal Bioanal Chem, : Balogh G T, Gyarmati B, Nagy B, et al. Comparative evaluation of in silico pk a prediction tools on the gold standard dataset. QSAR Comb Sci, 2009, 28: Manchester J, Walkup G, Rivin O, et al. Evaluation of pk a estimation methods on 211 druglike compounds. J Chem Inf Model, 2010, 50: Dearden J C, Cronin M T D, Lappin D C. A comparison of commercially available software for the prediction of pk a. J Pharm Pharmacol,
10 A review on predicting pk a values of small organic compounds YU HaiYing, CHEN Wei, YUAN Quan, CHEN JianRong, LIN HongJun & HONG HuaChang College of Geography and Environmental Sciences, Zhejiang Normal University, Jinhua , China The dissociation degree of weak acids and bases, pk a, is an important physicochemical property that determines their solubility in water, lipophicity, bioaccumulation, toxicity and ADME properties of pharmaceuticals. However experimental measurement of pk a is time-consuming and limited by the purity and stability of chemicals as well as instrument application scope. In this paper we reviewed the development of pk a prediction for small organic compounds. First, we introduced the thermodynamic background of pk a and the dissociation processes, micro-pk a s and macro-pk a s for chemicals with multi-ionization centers, taking cetirizine as an example. Then we summarized the resources of experimental pk a values, tabulating both electronic databases and books, analyzed the data quality, and listed seven error sources for inaccurate data. Potentiometry, spectrophotometry, conductometry, capillary electrophoresis (CE), nuclear magnetic resonance (NMR) and high performance liquid chromatography (HPLC) are commonly used and favored analytical methods for pk a measurement. This study mainly focused on the review of three classes of pk a prediction approaches, including linear free energy relationships (LFERs), quantitative structure-property relationships (QSPRs) and first principle methods. LFERs were predominantly used in the early study of pk a prediction, and remain a powerful approach which is widely and successfully employed in popular commercial and freely available software packages. QSPR are another one of the most common techniques used in pk a prediction. Benefit from the development of quantum chemistry, a great number of descriptors, such as superdelocalizability, polarizability, group philicity, molecular electrostatic potential (MEP) have been developed and calculated at different theoretical levels. These descriptors were employed to establish numerous linear QSPR models through partial least-squares (PLS) or multiple linear regressions, or non-linear QSPR models by machine learning methods. Chemoinformatics descriptors have also made great contribution to developing pk a prediction models. Differently from the other two approaches, first principle calculation of pk a values requires computationally demanding levels of theory, i.e., large basis sets and a high level of electron correlation, but can obtain accurate prediction and be applicable to all ionizable compounds. The predictability of this method is limited by the accuracy of the involved solvation model. For these mentioned approaches, some representative predictive models and commercial software have been also listed in this review. At the end, we raise some important scientific questions that address the future of pk a prediction research. dissociation constant, pk a prediction, linear free energy relationships, quantitative structure-property relationships, first principle method doi: /N 补充材料 表 S1 pk a 实验数据集表 S2 pk a 预测方法本文以上补充材料见网络版 csb.scichina.com. 补充材料为作者提供的原始数据, 作者对其学术质量和内容负责. 1271
香 港 中 學 文 憑 試 HKDSE ( 補 習 課 程 中 四 年 級 至 中 六 年 級 ) MSc, BSc (Hons) HKU, PGDE HKU 導 師 簡 介 : 一 級 學 府 畢 業, 專 業 教 師 資 格, 名 校 生 補 習 之 選 全 港 唯 一 主 修 分 析 化 學 碩 士 級 名 師 * 畢 業 於 香 港 一 級 學 府 香 港 大 學 化 學 系, 獲 榮 譽
<img alt="1 13 1. 2. 2 1 H NMR 谱 的 测 定 1 H NMR 20 6 VARIAN INOVA - 400 MHz 7 [9] 1. 2. 3 相 溶 解 度 法 测 定 < 0. 01 mm MTX 15 3 Q 7 5 10 15 20 25 mg 20 ~ 30 mm β - 1" title="1 13 1. 2. 2 1 H NMR 谱 的 测 定 1 H NMR 20 6 VARIAN INOVA - 400 MHz 7 [9] 1. 2. 3 相 溶 解 度 法 测 定
32 1 12 ~ 16 2013 Journal of Mountain Agriculture and Biology * 黄 英 1, 马 艳 辉 2, 王 娟 2, 陶 朱 2, 薛 赛 凤 2 2, 祝 黔 江 1. . 550025 以 七 元 瓜 环 为 主 体, 抗 癌 药 物 甲 氨 蝶 呤 为 客 体, 利 用 1 H NMR 技 术 和 紫 外 可 见 吸 收
29 赵 哲, 张 泰 铭, *, 方 宣 启 2, 向 凤 琴, 乔 君 喜, 朱 蓉 (. 中 南 大 学 化 学 化 工 学 院, 湖 南 长 沙 40083;2. 湖 南 省 食 品 质 量 监 督 检 验 所, 湖 南 长 沙 40002) 通 过 向 稳 态 体 系 溴 酸 钠 - 硫 酸 锰 - 硫 酸 - 丙 酮 中 加 入 不 同 的 茶 饮 料, 获 得 来 自 不 同 产 家
上 海 外 国 语 大 学 SHANGHAI INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY 硕 士 学 位 论 文 MASTER DISSERTATION 学 院 国 际 文 化 交 流 学 院 专 业 汉 语 国 际 教 育 硕 士 题 目 届 别 2010 届 学 生 陈 炜 导 师 张 艳 莉 副 教 授 日 期 2010 年 4 月 A VALIDATION STUDY
~238 Advances in Psychological Science 1 2 1
PLS B849:C93 1 [1] 45~65 Hofstede [2] Chemers Hofstede [4,5] Chemers idiographic approach [6] Hofstede 40 IBM nomothetic 4 approach
S O O , GC/MS ph GC/MS I Abstract Drug abuse is a serious issue throughout the world. Amphetamine-type stimulants (ATS) are substances frequently used by drug abusers. There are significant needs
第 20 卷 第 3 期 2014 年 6 月 ( 自 然 科 学 版 ) JOURNAL OF SHANGHAI UNIVERSITY (NATURAL SCIENCE) Vol. 20 No. 3 June 2014 DOI: 10.3969/j.issn.13.07.031 基 于 FLUENT 测 轨 道 交 通 隧 道 中 电 波 折 射 率 结 构 常 数 张 永
东 北 大 学 中 荷 生 物 医 学 与 信 息 工 程 学 院 2016 年 度 生 物 医 学 与 信 息 工 程 论 坛 会 议 时 间 2016 年 6 月 8 日, 星 期 三,9:30 至 16:00 会 议 地 址 会 议 网 址 主 办 单 位 东 北 大 学 浑 南 校 区 沈 阳 市 浑 南 区 创 新 路 195 号 生 命 科 学 大 楼 B 座 619 报 告 厅 http://www.bmie.neu.edu.cn
康 ? 學 報 11:1-20(2009) 1 ? 位 學 習 於 護 ? 技 術 課 程 之 運 用 與 評 值 * ? 惠 ? ** 高 清 華 *** ? 莉 婷 摘 要 背 景 : 網 ? 科 技 在 教 育 的 使 用 已 成 為 一 種 有 ? 的 教 學 輔 助 工 具 網 ? 教 學 的 特 性, 在 使 學 習 可 ? 分 時 間 與 空 間 ? 同 進 ? 把 握 即 時 性 資
基 于 胜 任 特 征 模 型 的 结 构 化 面 试 信 度 和 效 度 验 证 张 玮 北 京 邮 电 大 学 经 济 管 理 学 院, 北 京 (100876) E-mail:
摘 要 : 提 高 结 构 化 面 试 信 度 和 效 度 是 面 试 技 术 研 究 的 核 心 内 容 近 年 来 国 内 有 少 数 学 者 探 讨 过 基 于 胜 任 特 征
中 国 科 学 技 术 大 学 硕 士 学 位 论 文 新 媒 体 环 境 下 公 务 员 在 线 培 训 模 式 研 究 作 者 姓 名 : 学 科 专 业 : 导 师 姓 名 : 完 成 时 间 : 潘 琳 数 字 媒 体 周 荣 庭 教 授 二 一 二 年 五 月 University of Science and Technology of China A dissertation for
微 生 物 学 通 报 FEB 20, ) 306~30 Microbiology 2008 by Institute of Microbiology, CAS tongbao@im.ac.cn 生 物 实 验 室 响 应 面 分 析 法 优 化 副 溶 血 性 弧 菌 生 长 条 件 刘 代 新 宁 喜 斌 * 张 继 伦 2 (. 200090) (2. 20202) 摘 要
网 络 环 境 中 英 语 学 习 者 自 我 调 控 的 个 体 特 征 研 究 A Qualitative Study of Chinese EFL Learners Online Self-regulation * 1,2 郑 春 萍, 穆 婕 2, 章 僖 格 2, 苑 仁 庆 2, 李 芒 1 北 京 师 范 大 学 教 育 学 部 2 北 京 邮 电 大 学 人 文 学 院 * zhengchunping@bupt.edu.cn
5 10 15 20 25 BP 神 经 网 络 在 中 国 创 业 板 企 业 成 长 性 预 测 研 究 ** 孙 静 稳, 刘 金 平 ( 中 国 矿 业 大 学 管 理 学 院, 江 苏 徐 州 221116) 摘 要 : 根 据 创 业 板 企 业 的 高 科 技 和 高 成 长 性 特 点, 成 为 金 融 证 券 市 场 热 门 关 注 的 对 象, 其 成 长 性 研 究 是 资 本
微 生 物 学 通 报 Microbiology China tongbao@im.ac.cn Apr. 20, ): 793 797 http://journals.im.ac.cn/wswxtbcn DOI: 10.13344/j.microbiol.china.150504 高 校 教 改 纵 横 生 物 工 程 专 业 发 酵 课 程 群 建 设 探 索 * 赵 宏 宇
35 2 2012 2 GEOMATICS & SPATIAL INFORMATION TECHNOLOGY Vol. 35 No. 2 Feb.
3 4 1. . . .
J 101 20 ARMA TU196 B 12 02-0213 - 04 Application of Time Series
i ii Abstract The most important task in human resource management is to encourage and help employees to develop their potential so that they can fully contribute to the organization s goals. The main
: : : 3 : 39 67,,
,,, ( Evans and Archer) (Latane and Young) (Markowitz) :,,, :?,?,,,, , 321,
196 % ; 268 104 %, 50 %,,2006,,,2006,
88 2 The Research of head-hunting Industry.
Wu Po-Hui Yeh, Kuang S. head-hunting executive search Transaction cost Agency theory 1 This study attempts to investigate and analyze the Executive
天津体育学院学报 研究报道 88~ 88 ~92 Short Comunications 体育锻炼缓解公务员心理压力相关量表的编制及常模的建立 金 摘要 鹏 1 刘 慧2 以体育锻炼促进心理健康理论为依据 在前期访谈和问卷调查的基础上 对体育锻炼缓解公务员心理压力问题进行了研究 结果表明 体育 锻炼缓解公务员心理压力量表 的结构由 4 个维度构成 可累计解释总方差的 58.319% 构成 4 个因子的题项分布合理
24 2 Vol.24, No.2 2008 04 JOURNAL OF TROPICAL METEOROLOGY Apr., 65(7-09 1 2 2 3 3 (1. . . 325001) Z-I A b Z I (Haitang) (Matsa) Z-I Z-I P458.1.24 A 1 [1] [2] [3]
4 3 5 15 [2] 21 5 13 7 5 3 2 1 1998 GIP [3] 109 55 1 5-10 2 15 20 16 13 [1] 75 3 20 4R&D =0. Nissan
3 3 80 4 3 10%-15% [4] QC SED OLAP ] [6] 20 WSGorsset()
32 1 2011 1 Science Research Management Vol. 32 No. 1 January 95
GDP F204 F037. 1 A Van Dujin 1977 1 Keynes Keynes 9-10 573092 INDIA&CHINA
湖 南 省 普 通 高 等 学 校 省 级 精 品 课 程 复 核 申 报 表 学 校 名 称 : 课 程 名 称 : 课 程 负 责 人 : 立 项 时 间 : 国 防 科 技 大 学 概 率 论 与 数 理 统 计 吴 翊 2009 年 课 程 网 站 地 址 :jpkc2009.nudt.edu.cn/gllysltj jpkc.nudt.edu.cn/gltj 湖 南 省 教 育 厅 制 二
128 UDC Exploration on Design of CIB s Human Resources System in the New Stage (MBA)
0 0 4 2 WTO Abstract Abstract With the rapid development of the high and new technique
Management Buy-outs MBO MBO MBO 2002 MBO MBO MBO MBO 000527 MBO MBO MBO MBO MBO MBO MBO MBO MBO MBO MBO Q MBO MBO MBO Abstract Its related empirical study demonstrates a remarkable
1448 相 对 校 正 因 子 在 中 药 多 指 标 测 定 中 的 应 用 研 究 进 展 1, 罗 祖 良 2, 仇 峰 1 1,, 韦 日 伟 2 1,, 覃 禹 2, 张 坤 1, 覃 洁 萍 2, 杨 美 华 1. 北 京 协 和 医 学 院 药 用 植 物 研 究 所, 中 草 药 物 质 基 础 与 资 源 利 用 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京 . 广
第 34 卷 第 10 期 2012 年 10 月 ): Resources Science Vol.34,No.10 Oct.,2012 文 章 编 号 :12)10-1871-10 房 地 产 市 场 及 其 细 分 的 调 控 重 点 区 域 划 分 理 论 与 实 证 以 中 国 35 个 大 中 城 市 为 例 陈 会 广 1,
56 Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese Medicine Dec. 2015 Vol. 39 No. 6 综 述 中 医 药 学 语 言 系 统 研 究 综 述 于 彤, 贾 李 蓉, 刘 静, 杨 硕 *, 董 燕, 朱 玲 中 国 中 医 科 学 院 中 医 药 信 息 研 究 所,
UDC SHIBOR - Research on Dynamics of Short-term Shibor via Parametric and Nonparametric Models 2 0 1 0 0 5 2 0 1 0 0 5 2 0 1 0 0 5 2010
能 源 研 究 与 信 息 第 28 卷 第 1 期 Energy Research and Information Vol. 28 No. 1 2012 文 章 编 号 : 12)01-0001-06 我 国 地 源 热 泵 相 关 技 术 专 利 综 合 分 析 焦 文 静, 戴 传 山 ( 天 津 大 学 机 械 学 院, 天 津 300072) 摘 要 : 地 源 热
HUAZHONG AGRICULTURAL UNIVERSITY 硕 士 学 位 论 文 MASTER S DEGREE DISSERTATION 80 后 女 硕 士 生 择 偶 现 状 以 武 汉 市 七 所 高 校 为 例 POST-80S FEMALE POSTGRADUATE MATE SELECTION STATUS STUDY TAKE WUHAN SEVEN UNIVERSITIES
Journal of National Kaohsiung University of Applied Sciences The Study of Correlation between Time and Human Meridian Point Bioenergy Chien-Min Cheng Ching-Yi Sung 577 * ** 578 The study of correlation
2004 5 IP TCP/IP PC OS uclinux MPEG4 Blackfin DSP MPEG4 IP UDP Winsock I/O DirectShow Filter DirectShow MPEG4 uclinux TCP/IP IP COM, DirectShow I Abstract The techniques of digital video processing, transferring
* 光 与 电 子 的 电 磁 感 应 相 互 作 用 张 涛 http://www.paper.edu.cn 北 京 师 范 大 学 核 科 学 与 技 术 学 院 ( 低 能 核 物 理 研 究 所 ) 北 京 市 辐 射 中 心, 北 京,(100875) taozhang@bnu.edu.cn 摘 要 本 文 论 述 了 光 与 电 子 的 电 磁 感 应 相 互 作 用 和 电 子 云 导
中 国 环 境 科 学 ):933~941 China Environmental Science 系 统 动 力 学 在 空 港 区 域 规 划 环 境 影 响 评 价 中 的 应 用 刘 慧 1,2, 郭 怀 成 1*, 盛 虎 1, 都 小 尚 1,3, 李 娜 1 1, 杨 永 辉 (1. 北 京 大 学 环 境 科 学 与 工 程 学 院, 北 京 .
: (4206, (, 430074) :,,,,,,GIS.,,. : ; ; ; ; : TP391 ;P338 : A Development of Combinatorial Intelligentized Decision2Making Support System and Its Utilization in Runoff Forecasting
80-1997 Abstract The relationship between human resource development and economy increase has been an important research item with the coming of knowledge economy. In this paper, ahead item
36 3 Vol. 36 No.3 2 0 1 5 5 May 2 0 1 5 985 12 985 985 985 5 985 G645 A 15 03-0027 - 12 DOI 10. 14138 /j. . 10 985 2012
中 国 农 学 通 报 ):106-111 Chinese Agricultural Science Bulletin 基 于 医 学 CT 和 工 业 CT 扫 描 研 究 土 壤 大 孔 隙 结 构 特 征 的 区 别 刘 勇, 胡 霞, 李 宗 超, 孙 贞 婷 ( 北 京 师 范 大 学 减 灾 与 应 急 管 理 研 究 院 / 环 境 演 变 与 自 然 灾 害 教
中 国 药 事 2015 年 10 月 第 29 卷 第 10 期 1055 药 物 研 究 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 比 格 犬 血 浆 中 阿 魏 酸 浓 度 及 其 药 代 动 力 学 研 究 孙 旭 1, 黄 莉 莉 2, 王 欣 . 南 京 大 学 医 学 院 附 属 鼓 楼 医 院, 南 京,* (1. 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究
数 据 插 值 对 正 电 子 发 射 断 层 成 像 设 备 的 图 像 重 建 影 响 的 研 究 * 杨 昆 刘 新 新 李 晓 苇 ( 河 北 大 学 物 理 学 院, 保 定 071000 ) ( 2013 年 1 月 30 日 收 到 ; 2013 年 4 月 9 日 收 到 修 改 稿 ) 正 电 子 发 射 断 层 扫 描 (positron emission computed tomography,
<img alt="" title="" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/42/.jpg">
教 育 部 補 助 技 專 校 院 建 ? 特 色 典 範 計 畫 一 一 ? ? 具 體 計 畫 書 海 洋 ? ? - 澎 湖 海 洋 經 濟 性 藻 ? 及 週 邊 產 業 特 色 典 範 計 畫 Education and Technique Developments for Taiwan Green Gold-Marine Economic Seaweeds and Associated
密 级 : 公 开 学 号 : 硕 士 学 位 论 文 中 医 儿 科 标 准 数 据 库 建 设 研 究 研 究 生 李 楠 指 导 教 师 学 科 专 业 所 在 学 院 毕 业 时 间 韩 新 民 教 授 中 医 儿 科 学 第 一 临 床 医 学 院 2011 年 06 月 Construction of Chinese pediatric standard database
: 3 ( 510632) ( ) :,,,,,, Mahalanobis,, : : ;, (,2002), - (Dow Jones Sustainability Index),, (ΠS ),, , 50 %,,, 1
ST, ,4 1 0 4 4 2004
Improving the Video Totalized Method of Stopwatch Calibration Samuel C.K. Ko, Aaron Y.K. Yan and Henry C.K. Ma The Government of Hong Kong Special Administrative Region (SCL) 31 Oct 2015 1 Contents Introduction
第 19 卷 第 6 期 中 南 大 学 学 报 ( 社 会 科 学 版 ) Vol.19 No.6 013 年 1 月 J. CENT. SOUTH UNIV. (SOCIAL SCIENCE) Dec. 013 我 国 创 业 板 市 场 与 中 小 板 市 场 动 态 相 关 性 实 证 研 究 基 于 方 法 比 较 视 角 耿 庆 峰 ( 闽 江 学 院 公 共 经 济 学 与 金 融 学
600 18 12 18 18 18 1 Title Empirical Analysis to Operating Performance of Mainland Companies Listed in Hong Kong Abstract With the deepening reform of development, more
刘 洪 伟 工 业 工 程 系 副 教 授 CV 下 载 办 公 电 话 : 电 子 邮 箱 :hw_liu999@tju.edu.cn 研 究 方 向 : 精 益 生 产 与 精 益 管 理 理 论 及 应 用 ; 工 业 工 程 与 信 息 技 术 集 成 管 理 ; 系 统 可 靠 性 理 论 与 方 法 ; 医 院 管 理 理 论 及 应 用 教 育 与 工 作 经 历 时 间 单 位 专
<img alt="" title="" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/42/.jpg">
2014 绎 Vol.16 No.5 1. . . . 100700 WTMPD 30 2423 5 doi: 10.11842/wst. R373.13 G358 A [2] 3 [1] A B C Hemagglutinin HA Neu 原 raminidase NA H1N1 H5N1 H7N9 38.5 益 1 [3]
( p. 155-172 (5
[ 1 ] Keywords Ma Tuan-lin Wen-hsien T ng-k ao Catalog Edition E-mail: craacl@faculty. pccu.edu.tw [1]
<img alt="" title="" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/43/.jpg">
227 ELISA 刘 沙 洲 1,2, 桑 小 雪 1, 欧 阳 华 学 3, 雷 绍 荣 3, 白 林 含 1, * (1. 四 川 大 学 生 命 科 学 学 院, 四 川 成 都 . 成 都 市 食 品 药 品 检 测 中 心, 四 川 成 都 . 四 川 省 农 业 科 学 院 分 析 测 试 中 心, 四 川 成 都 610066) 目 的 : 比 较
主 題 論 文 課 程 研 究 8 卷 2 期 2013 年 9 月 頁 53-75 從 大 學 的 發 展 趨 勢 探 析 十 二 年 國 民 基 本 教 育 普 通 高 中 階 段 的 課 程 改 革 李 文 富 摘 要 大 學 階 段 的 人 才 培 育 是 教 育 的 重 要 課 題, 而 它 與 普 通 高 中 教 育 有 著 密 不 可 分 的 連 動 關 係 隨 著 大 學 數 量 的
中 国 环 境 科 学 213,33(2):319~327 China Environmental Science 北 京 北 运 河 水 系 水 质 污 染 特 征 及 污 染 来 源 分 析 荆 红 卫 1*, 张 志 刚 2 1, 郭 婧 (1. 北 京 市 环 境 保 护 监 测 中 心, 北 京 148;2. 核 与 辐 射 安 全 中 心, 北 京 182) 摘 要 : 以 北 运 河
<img alt="" title="" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/40/.jpg">
附 4 普 通 高 等 学 校 本 科 专 业 设 置 申 请 表 ( 备 案 专 业 适 用 ) 学 校 名 称 ( 盖 章 ): 太 原 理 工 大 学 学 校 主 管 部 门 : 专 业 名 称 : 专 业 代 码 : 山 西 省 教 育 厅 水 质 科 学 与 技 术 082507T 所 属 学 科 门 类 及 专 业 类 : 环 境 科 学 与 工 学 位 授 予 门 类 : 修 业 年
4 2 2 Vol 42 No 2 2 0 1 3 4 Journal of Shanghai Normal University Natural Sciences Apr 2 0 1 3 * 200234 通 过 构 建 流 动 空 间 与 城 市 空 间 的 关 系 模 型, 并 基 于 精 英 空 间 分 析 了 城 市 新 的 空 间 极 化 产 生 的 机 理 和 结 果 以 上 海 市
ABSTRACT ABSTRACT As we know the Sinology has a long history. As earily as 19 th century some works have already been done in this field. And among this the studies of lineages and folk beliefs in Southeast
10 2016 10 No. 10 Modular Machine Tool & Automatic Manufacturing Technique Oct. 65 2 - 05 DOI 10. 13462 /j. cnki. mmtamt. 4 * 116024 MIMO TH166 TG502 A Dynamic Performance
2013 国 际 营 销 科 学 与 信 息 技 术 大 会 (MSIT2013) 邀 请 函 随 着 全 球 市 场 环 境 的 不 断 变 化 和 网 络 信 息 技 术 的 日 新 月 异, 营 销 科 学 和 营 销 方 式 的 创 新 对 于 企 业 的 发 展 起 着 越 来 越 大 的 作 用 为 了 进 一 步 推 动 国 内 外 营 销 学 者 的 学 术 交 流 与 合 作, 促
43 14 2013 7 Building Structure Vol. 43 No. 14 Jul. 2013 * 1 1 1 2 3 3 3 2 2 1
40 ETABS ABAQUS TU355 TU317 +. 1 A 13 14-0044-04 Compairion study between the shaking
粗 集 ? ? 萃 取 影 響 國 小 ? 學 學 習 成 就 因 素 鄭 景 俗 * 雲 ? 科 技 大 學 資 訊 管 ? 所 教 授 e-mail: chcheng@mis.yuntech.edu.tw 楊 欣 怡 雲 ? 科 技 大 學 資 訊 管 ? 所 研 究 生 e-mail: g9623233@yuntech.edu.tw 摘 要 本 研 究 主 要 目 的 在 ? 用 粗 集 ?
学 校 编 码 :10384 分 类 号 密 级 学 号 : UDC 硕 士 学 位 论 文 浙 江 省 人 事 考 试 突 发 事 件 应 对 策 略 探 析 An Exploration of Zhejiang Province Personnel Examination Emergency Strategy 姜 海 峰 指 导 教 师 姓 名 : 王 玉 琼 教 授 专 业 名 称 : 公 共
* CO3 A 11 04-0005 - 18 P. 253 * 5 1. 49 . 7 1 8 8 1 2 2008 11 http / /www. rnd. ncnu. edu. tw /hdcheng /method /ways. doc 2008 / 9 disciplinary matrix 1 1. 2001
17 應 用 案 ? 式 推 ? 建 ? 顧 客 關 係 管 ? 之 ? 銷 決 策 系 統 張 百 棧 * 王 彥 文 ? 鎮 豪 元 智 大 學 工 業 工 程 與 管 ? 研 究 所 桃 園 縣 中 壢 市 遠 東 ? 135 號 03-463- iepchang@saturn.yzu.edu.tw 摘 要 近 ? ?, 資 ? 庫 ? 銷 蓬 勃 發 展, 讓 許 多 企 業
30 1 118 ~ 131 2014 3 EARTHQUAKE RESEARCH IN CHINA Vol. 30 No. 1 Mar.
1 118 ~ 131
5. 5 0. 89 14 01-118-14 P315 A 0
6. 5 12 10 1
U17 10220 UDC624 Thesis for the Master degree in Engineering Research on Negative Pressure Wave Simulation and Signal Processing of Fluid-Conveying Pipeline Leak Candidate:Chen Hao Tutor: Xue Jinghong
44 3 2007 5 ( ) Journal of Peking University( Philo sophy and Social Science s) Vol. 44, No. 3 May. , (11, 100871 ; 21, ) :,,, :11,, ;21, ;31,, ; : ; ; ; :F121 :A : (0212,,,,,,,,,,,,,,
上 海 外 国 语 大 学 硕 士 学 位 论 文 对 外 汉 语 初 中 级 副 词 情 境 教 学 研 究 与 实 践 院 系 : 国 际 文 化 交 流 学 院 学 科 专 业 : 汉 语 国 际 教 育 姓 名 : 顾 妍 指 导 教 师 : 缪 俊 2016 年 5 月 Shanghai International Studies University THE STUDY AND PRACTICE
第 49 卷 第 3 期 2013 年 6 月 兰 州 大 学 学 报 ( 自 然 科 学 版 ) Journal of Lanzhou University (Natural Sciences) Vol. 49 No. 3 Jun. 2013 文 章 编 号 : 13)03-0299-07 西 北 地 区 城 市 化 过 程 中 水 资 源 约 束 时 空 变 化 以 西
The Effect of Guided Discovery on The Learning Achievement and Learning Transfer of Grade 5 Students in Primary Schools I II Abstract The Effect of Guided Discovery on The Learning Achievement And Learning
中 国 农 学 通 报 ):285-289 Chinese Agricultural Science Bulletin 傅 里 叶 变 换 红 外 光 谱 法 在 橄 榄 油 掺 假 鉴 别 中 的 应 用 黄 秀 丽, 黄 飞, 曾 宪 远, 宁 焕 焱, 唐 丽 娜, 奉 夏 平 ( 广 东 省 惠 州 市 质 量 计 量 监 督 检 测 所, 广 东 惠 州 516003)
第 20 卷 第 4 期 中 南 大 学 学 报 ( 社 会 科 学 版 ) Vol.20 No.4 2014 年 8 月 J. CENT. SOUTH UNIV. (SOCIAL SCIENCE) Aug. 2014 基 于 模 糊 层 次 分 析 法 的 政 府 干 部 胜 任 力 评 价 实 证 研 究 薛 琴 ( 南 京 工 程 学 院 经 济 与 管 理 学 院, 江 苏 南 京,211167)
分 类 号 J523 学 校 代 码 10495 UDC 746 密 级 硕 士 学 位 论 文 基 于 中 国 传 统 文 化 的 家 用 纺 织 品 情 感 化 研 究 以 婚 庆 床 上 用 品 为 例 作 者 姓 名 : 郭 晓 彤 学 号 :
指 导 教 师 : 学 科 门 类 : 高 波 副 教 授 艺 术 学 专 业 : 设 计 艺 术 学 研 究 方 向 : 完
38 3 2014 5 Vol. 38 No. 3 May 2014 55 Population Research + + 3 100038 A Study on Implementation of Residence Permit System Based on Three Local Cases of Shanghai Chengdu and Zhengzhou Wang Yang Abstract
装 山 东 大 学 青 年 学 者 未 来 计 划 申 报 书 订 所 在 单 位 公 共 卫 生 学 院 申 请 人 袁 中 尚 填 表 日 期 26 年 2 月 2 日 线 山 东 大 学 人 事 部 制 - - 填 写 说 明. 申 报 书 内 容 要 逐 项 填 写, 实 际 内 容 不 发 生 的, 请 注 明 无 有 字 数 限 制 的, 应 严 格 控 制 在 限 定 字 数 以 内
2005 年 第 25 卷 有 机 化 学 Vol. 25, 2005 第 7 期, 771~779 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 7, 771~779 综 述 与 进 展 紫 草 素 的 全 合 成 研 究 进 展 徐 德 锋 管 鹏 健 毛 志 强 李 绍 顺 * ( 上 海 交 通 大 学 药 学 院 上 海 200030) 摘 要 综 述
河 北 省 自 然 科 学 基 金 15 周 年 巡 礼 序 言 沐 浴 着 改 革 开 放 的 春 风, 伴 随 着 我 省 现 代 化 建 设 的 步 伐, 河 北 省 自 然 科 学 基 金 走 过 了 15 年 不 凡 历 程 1992 年 河 北 省 人 民 政 府 批 准 设 立 河 北 省 自 然 科 学 基 金, 成 立 河 北 省 自 然 科 学 基 金 委 员 会, 以 科 学
38 4 2014 7 Vol. 38 No. 4 July 2014 50 Population Research * 30 4 100872 Livelihood and Development Capacity of Families Obeying the Family Planning Policy in Rural China A Sustainable Livelihood Analytical
<img alt="" title="" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/42/.jpg">
批 准 立 项 年 份 2007 通 过 验 收 年 份 2013 教 育 部 重 点 实 验 室 年 度 报 告 ( 2015 年 1 月 2015 年 12 月 ) 实 验 室 名 称 : 机 器 智 能 与 先 进 计 算 教 育 部 重 点 实 验 室 实 验 室 主 任 : 张 军 实 验 室 联 系 人 / 联 系 电 电 : 詹 志 辉 / E-mail 地 址
Major Strategy and Policy Research on Targeted Poverty Alleviation 精 准 扶 贫 中 科 技 的 作 用 * 中 国 科 学 院 内 蒙 古 库 伦 旗 扶 贫 对 策 与 成 效 1 张 铜 会 2 唐 炜 1 中 国 科 学 院 寒 区 旱 区 环 境 与 工 程 研 究 所 兰 州
中 国 科 学 院 科 技
A THESIS FOR THE DEGREE OF MASTER OF BUSINESS ADMINISTRATION GRADUATE INSTITUTE IN PUBLISHING NAN HUA UNIVERSITY THE OPERATION MODELS OF WRITERS PRESSES IN TAIWAN ADVISOR: PH.D. CHEN CHUN-JUNG GRADUATE
Drug Bioavailability and Therapeutic Effects 1. efficacy2. safety3. applicability4. uniformity (1) E = k 1 f (A, C, S) E A C S k 1 A E = k 2 f (C, S) k 2 ( ) bioavailability 191 rate extent (2-3) 40-50
31 17 215 9 CHINA WATER & WASTEWATER Vol. 31 No. 17 Sep. 215
232 SUSTAIN BMP SUSTAIN TU992 C 1-462 215 17-111 - 8 Planning and Design of Sponge City Case Study of Beijing Yongding River Ecological
第 34 卷 增 刊 岩 土 工 程 学 报 Vol.34 Supp. 202 年. 月 Chinese Journal of Geotechnical Engineering Nov. 202 上 海 中 心 裙 房 深 大 基 坑 逆 作 开 挖 设 计 及 实 践 谢 小 林 2 2, 翟 杰 群, 张 羽, 杨 科, 郭 晓 航, 贾 坚 (. 同 济 大 学 建 筑 设 计 研 究 院 (
中 国 农 学 通 报 ):39-43 Chinese Agricultural Science Bulletin 中 药 荆 芥 最 新 研 究 进 展 1,2 1,2 赵 立 子, 魏 建 和 ( 1 北 京 协 和 医 学 院 药 用 植 物 研 究 所, 北 京
中 草 药 物 质 基 础 与 资 源 利 用 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京
1 9 3 Vol. 19 No. 3 4 514) PROGRESS IN GEOPHYSICS Sep. 2004 (, 100101),,, :,,,,,, P183 A
(4211 Summarization on Earth system science BI Si2wen ( State Key Laboratory of
<img alt="" title="" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/50/.jpg">
梽 / 8 min min doi:.8/wst... R8. [ ] [ ] [] [6] [7] [8] [9~] [ ] [] min t /. min [] 元元元 --9 --7 ZX9-- BLP. ICR ~8 g SCXK -. nanas comosus L. Bolo Leaf Phenols BLP p - coumaric cid.% 巿
50 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 5 卷 第 1 期 201 年 1 月 凉 膈 散 汤 剂 HPLC-DAD 指 纹 图 谱 研 究 * 胡 建 兰, 邵 萌, 余 林 中 南 方 医 科 大 学 中 医 药 学 院, 广 东 广 州 510515 摘 要 : 目 的 研 究 凉 膈 散 汤 剂 HPLC-DAD 指 纹 图 谱, 建
Prediction of Compression and Recompression Indices of Texas Overconsolidated Clays Presented By: Sayeed Javed, Ph.D., P.E. Settlement Equation " H = CrH 1+ e o log p' o + ( p' p' c o! p' o ) CcH + 1+
普 通 高 等 学 校 本 科 专 业 设 置 申 请 表 ( 备 案 专 业 适 用 ) 学 校 名 称 ( 盖 章 ): 学 校 主 管 部 门 : 专 业 名 称 : 浙 江 外 国 语 学 院 浙 江 省 教 育 厅 金 融 工 程 专 业 代 码 : 020302 所 属 学 科 门 类 及 专 业 类 : 金 融 学 / 金 融 工 程 类 学 位 授 予 门 类 : 修 业 年 限 :
经 济 管 理 学 院 会 计 学 会 计 学 专 (120203K) 培 养 方 案 (The Cultivating Program for Undergraduate of Accounting) 一 专 简 介 及 特 色 专 简 介 : 会 计 是 以 货 币 为 主 要 计 量 单 位, 采 用 一 系 列 专 门 的 方 法 和 程 序, 对 经 济 交 易 或 事 项 进 行 连 续
論 東 亞 儒 者 理 解 經 典 的 途 徑 及 其 方 法 論 問 題 黃 俊 傑 臺 灣 大 學 歷 史 學 系 特 聘 教 授 臺 大 東 亞 經 典 與 文 化 研 究 計 畫 總 主 持 人 中 央 研 究 院 中 國 文 哲 研 究 所 合 聘 研 究 員 Email: cc10.huang@msa.hinet.net Website: http://huang.cc.ntu.edu.tw
40 nm TiO 0 ml 0 mg / L -. TiO 6 ml 40 ml 60 m" title="WATER PURIFICATION TECHNOLOGY April 5th, 0.4 TiO TiO UV-0PC UNICO [0] TiO TiO TiO HNO 00 W TiO TiO TiO >40 nm TiO 0 ml 0 mg / L -. TiO 6 ml 40 ml 60 m" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/49/.jpg">
0 0 50-54 Water Vol. Purification 0, No. Technology, 0,,. 5 TiO TiO TiO + [] + + TiO TiO TiO TiO TiO TiO TiO TiO TU99 B 009-077 0 0-0050-05 Degradation of Methyl Orange with Metal Ion Modified
中 国 科 技 资 源 导 刊 ISSN 11 年 1 月 第 43 卷 第 1 期 24-32 CHINA SCIENCE & TECHNOLOGY RESOURCES REVIEW ISSN
Vol.43 No.1 24-32, Jan. 2011 山 西 省 区 域 竞 争 测 算 与 评 价 分 析 芦 晶 ( 上 海 对 外 贸 易 学 院, 上
A 18 * A 18 A D035. 1 A 15 02-0022 - 25 Bennett 1976 Cell 1977 Whyte 1974 * chennabo@ mail. sysu. edu / 12YJCYJA 22
A B A 18 A 08 a
2013 年 度 上 海 高 校 市 级 精 品 课 程 申 报 表 ( 本 科 ) 学 校 名 称 东 华 大 学 课 程 名 称 计 算 机 系 统 与 网 络 技 术 课 程 类 型 理 论 课 ( 不 含 实 践 ) 理 论 课 ( 含 实 践 ) 实 验 ( 践 ) 课 所 属 一 级 学 科 名 称 所 属 二 级 学 科 名 称 课 程 负 责 人 申 报 日 期 工 科 计 算 机
<img alt="" title="" class="news-block-img pull-right" src="/thumbs/41/.jpg">
绎 1. . . 4 5 29 764 8 doi: 10.11842/wst. G25 A 3 Apocynum venetum LinnPoa 原 [4] [5] [6] cynum pictum Sckrenk Baill [7] Poacynum hendersonii Hook. Woodson [8] [9] [10]
49 熊 善 波 1, 张 志 清 1, *, 李 远 志 2, 姚 艳 艳 1 (1. 四 川 农 业 大 学 食 品 学 院, 四 川 雅 安 . 重 庆 博 食 米 业 有 限 公 司, 重 庆 402660) 以 米 粉 为 主 要 原 料, 通 过 单 螺 杆 挤 压 机 生 产 工 程 重 组 米 在 单 因 素 试 验 基 础 上, 通 过 对 工 程 重 组 米 生
中 国 科 学 : 地 球 科 学 2012 年 第 42 卷 第 4 期 : 520 ~ 525 www.scichina.com earth.scichina.com SCIENCE CHINA PRESS 论 文 地 球 磁 层 - 电 离 层 系 统 对 超 强 太 阳 风 暴 响 应 的 数 值 模 拟 研 究 王 赤 1* 12 1 12 1, 李 晖, 郭 孝 城, 丁 凯, 黄 朝
南 華 大 學 ( 文 學 所 ) 碩 士 ? 文 ? 文 題 目 ( 陳 千 武 小 ? 活 著 回 ? 及 其 相 關 事 ? 研 究 ) ? 文 題 目 (Chen Chien Wu Return Alive And Some Research About It) 研 究 生 : 朱 妍 淩 指 導 教 授 : ? ? ? 中 華 民 國 一 0 一 ? 6 月 8 日
陳 千 武 小 ?}