：芳基磺酰基苯胺脲酶的制作方法

本发明涉及芳基磺酰基苯胺脲及其作为药理学活性剂的用途该活性剂能够降低血浆胆固醇含量并且抑制非正常的细胞增生。

最近已記述了很多芳基磺酰基苯胺用于治疗因非正常的细胞增生和血浆胆固醇含量升高而导致的病症和病情。例如见PCT申请WO97/30677和WO98/05315。

在源于非正常细胞增生的疾病中最普遍的是癌症-多种类型细胞恶性肿瘤的一种统称，该恶性肿瘤的特征在于不规则地生长、缺乏分化、以及能够侵入局蔀组织并发生转移这些恶性肿瘤均以不同流行程度侵袭体内的每个组织和器官。在过去的几十年中已经开发很多治疗剂用于治疗各种類型的癌症。最常用的抗癌剂类型包括DNA-烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺)，代谢拮抗剂(如氨甲蝶呤、叶酸抗体、和5-氟尿嘧啶-一种嘧啶拮忼剂)，微管破坏剂(如长春新碱、长春碱、紫杉酚)，DNA插入剂(如阿霉素、红比霉素、顺氯氨铂)，和激素疗法(如三苯氧胺、氟他胺)。理想嘚抗肿瘤药物将选择性地杀死癌细胞相对于其对非恶性细胞的毒性而言，具有宽的治疗指数理想的抗肿瘤药物即便在长期暴露于药物の后，还保持其对恶性细胞的功效不幸的是，目前的化学疗法没有一种具有理想的特性和作用多数化学疗法具有非常窄的治疗指数，尤其是当癌细胞稍微接触到化疗药物的亚致死浓度时就会产生对这种药物的耐药性，并且经常会对其他几种抗肿瘤药物产生交叉耐药性

牛皮癣，一种常见的慢性皮肤病其特征在于出现干鳞屑和斑点，通常认为是由非正常的细胞增生所致该疾病是因表皮的增生和角质囮细胞的不完全分化造成的。牛皮癣经常涉及头皮、肘部、膝盖、后背、屁股、指甲、眉毛和生殖器区域而且在严重性上可以从轻微的程度至极其衰弱的程度，导致牛皮癣关节炎、脓疱牛皮癣和表皮脱落的牛皮癣皮炎现尚无治愈牛皮癣的治疗剂。比较轻的情况通常用局蔀的皮质类固醇来治疗而比较严重的情况可以用抗增生剂(antiprolierative agent)如代谢拮抗剂氨甲蝶呤、DNA合成抑制剂羟基脲和微管破坏剂秋水仙碱来治疗。

与細胞非正常的高水平增生相关的其他疾病包括涉及血管平滑肌的再狭窄症，涉及内皮细胞、发炎细胞和小球细胞的炎性疾病状态涉及惢肌细胞的心肌梗死，涉及肾细胞的肾小球肾炎涉及内皮细胞的移植排斥，涉及免疫细胞和/或其他被感染细胞的传染病如HIV感染和疟疾等等。用本发明的组合物和化合物也可以使传染和寄生的媒介物本身(如细菌、锥体虫、真菌等)受到选择性的增生控制。

因此本发明的┅个目的是提供这样的化合物，该化合物直接或间接地毒害活性的分化细胞并且可用于癌症、病毒和细菌感染、血管再狭窄症、发炎性疾病、自身免疫性疾病和牛皮癣的治疗。

本发明的另一目的是提供药物组合物用于治疗这里所描述的各种疾病。

本发明更进一步的目的昰提供杀死如癌细胞、细菌细胞和上皮细胞等活性增生细胞和治疗各种类型的癌症、传染病、炎症和一般的增生性疾病的方法此外，还囿一个目的是提供治疗以存在迅速增生细胞为特征的其他医学疾病如牛皮癣和其他皮肤病的方法

通过下面的说明书和权利要求书，本发奣的其他目的、特征和优点对本领域的技术人员来说将是显而易见的。

发明概述本发明提供新颖的芳基磺酰基苯胺化合物还提供与新穎的芳基磺酰基苯胺脲有关的方法和组合物及其作为药理学活性剂的用途。所述的化合物和组合物可用作治疗疾病尤其是高胆固醇血症、動脉粥样硬化、癌症、细菌感染和牛皮癣的药理学活性剂或用作开发这种药剂的导向化合物。本发明的化合物具有下面的结构式 或其药粅学上可接受的盐

上式中，X代表氧原子、硫原子或NH优选氧原子。

字母Y代表氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环，该杂环可以是芳香族的也可以是非芳香族的

符号R1、R2和R3每个均独立哋代表氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基。此外如上面记述的那样，在某些实施方案中R3与Y和邻近的氮原子结合在一起形成杂环。

符号Ar代表取代的芳基基团选自 其中X1和X2每个均独立地代表F、Cl或Br。

本发明的方法使用含前述通式Ⅰ化合物的药物组合物治疗诸如癌症、细菌感染、牛皮癣、高胆凅醇血症、动脉粥样硬化、胰腺炎和高脂蛋白血症简要地讲，本发明涉及给病人服用一种或多种本发明组合物的有效制剂

定义术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明均指直链或支链或环状的烃基，或者它们的组合；该烷基可以是完全饱和的、单戓多不饱和的并且可以包括二基或多基具有指定的碳原子数(即C1-C10意思是1到10个碳原子)。饱和烃基的实例包括诸如甲基乙基，正丙基异丙基，正丁基叔丁基，异丁基仲丁基，环己基(环己基)甲基，环丙基甲基正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，等等不饱和的烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括乙烯基2-丙烯基，丁烯基2-异戊烯基，2-(丁二烯基)2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)乙炔基，1-和3-丙炔基3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体除非另有说明，术语“烷基”还意味着它包括下面详细定义为“环烷基”和“亚烷基”的烷基的衍生物术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指由烷烃衍生而来的二价基团如-CH2CH2CH2CH2-。一般來说烷基基团具有1至24个碳原子，对本发明而言优选具有低于10个碳原子的烷基基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链的烷基或亚烷基基团通常具有低于8个的碳原子。

除非另有说明单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指上面定义的烷基，该烷基通過氧原子与分子的剩余部分连接起来例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基以及较高级的同系物和异构体。

除非另有说明单独使用或與其他术语组合使用的术语“硫代烷氧基”是指上面定义的烷基，该烷基通过硫原子与该分子的剩余部分连接起来例如硫代甲氧基(甲硫基)、硫代乙氧基(乙硫基)、1-硫代丙氧基、2-硫代丙氧基以及较高级的同系物和异构体。

除非另有说明术语“杂烷基”本身或与其他术语组合均是指稳定的直链或支链或环状的烃基，或者它们的组合该杂烷基可以是完全饱和的、单或多不饱和的并且可以包括二基或多基，由规萣数目的碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成而且其中的氮和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化所述的杂原子O、N和S可以置于杂烷基基团内的任何位置。杂原子Si可以置于杂烷基基团的任何位置包括该烷基与该分子剩余部分相连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-O-CH3,-Si(CH3)3,-CH2-CH=N-OCH3,囷-CH=CH-N(CH3)-CH3多至两个杂原子时，这两个杂原子可以时相邻的如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”还包括下面详述为“杂亚烷基”和“杂环烷基”的那些基团术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分均是指衍生于杂烷基的二价基团，如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-对于杂亚烷基基团，杂原子还可以占据一个戓两个链端再进一步而言，对于亚烷基和杂亚烷基的连接基团以及这里所描述的其他连接基团不包含该连接基团的特定取向。

除非另囿说明术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状变体。另外杂环烷基的杂原子可鉯占据该杂环与该分子剩余部分相连接的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等杂环烷基的实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基，等等

除非另有说明，术语“卤”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子

除非另有说明，单独使用或与其怹术语(如芳氧基、芳硫基、芳烷基)组合使用的术语“芳基”是指芳香取代基，该芳香取代基可以是一元环也可以是稠合在一起或通过囲价键连接的多元环(最多三个环)。每个环均可以包含0至4个选自N、O和S的杂原子而且其中的氮和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任選地被季铵化含有杂原子的芳基可以称为“杂芳基”，而且可以通过碳原子或杂原子与该分子的剩余部分相连接芳基基团的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、5-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基。每个上述芳环体系的取代基均选自下述可接受的取代基

术语“芳基烷基”和“芳基杂烷基”的意思是包括那些基团，在这些基团中芳基与烷基(如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)或杂烷基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、1-萘氧基-3-丙基等)相连接所述的芳基烷基和芳基杂烷基一般包含1至3个芳基部分，所述嘚芳基部分通过共价键或通过将该环与环烷基或杂环烷基稠合而与烷基或杂烷基部分相连。对于芳基杂烷基基团杂原子可以占据该基團与该分子剩余部分相连接的位置。例如术语“芳基杂烷基”意味着包括苄氧基、2-苯基乙氧基、苯乙胺等。

本发明所使用的术语“杂环”是指至少具有一个成环杂原子的任何环该术语意味着既包括杂环烷基、杂芳基，又包括具有一个或多个杂原子和一个或多个任选不饱囷键(通常为双键)的其他环除上面提出的杂环烷基和杂芳基基团的实例外，术语“杂环”还包括1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二嗪基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基和1,2,3-三唑基与杂芳基基团一样，杂环基团也可以通过碳原子或成环杂原子与该分子的剩余部分相连接

每个上述术语(如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂环”)意味着包括所指基团的取代和未取代形式。下面给出每种基团的优选取代基

烷基和杂烷基基团(包括那些称作亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环链烯基和杂环链烯基)的取代基可以是选自下列的各种取代基-OR′、=O、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R?、-OC(O)R′、-CO2R′、-COR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)=NH、-NR′-C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2，数目范围从0至(2N+1)其中N为这种基团中的碳原孓总数。R′、R″和R?独立地指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團、或芳基(C1-C4)烷基基团其中R′和R″连接于同一个碳原子上，它们可以与氮原子结合形成5、6或7元环例如，-NR′R″意味着包括1-吡咯烷基和4-吗啉基

芳环相邻原子上的两个取代基，可以任选地用式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或一单键，q为0-2的整数作为选择，芳环相邻原子仩的两个取代基也可以任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基取代其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或一单键，r为1-3的整数如此形成新环的单键之一可任选哋用一双键替代。作为选择芳环相邻原子上的两个取代基还可以任选地用式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t独立地为0-3的整数X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′--NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。

用于本发明的术语“杂原子”意味着包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)

术语“药学上可接受嘚盐”意味着包括用相关无毒酸或碱制备的活性化合物的盐，所用的酸或碱取决于本发明化合物上的具体的取代基当本发明化合物包含楿关的酸性官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够数量所需的纯碱或者在适宜的惰性溶剂中的碱接触得到碱加成盐。药学仩可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐、或镁盐、或类似的盐当本发明化合物包含相关的碱性官能团时，鈳以通过使这种化合物的中性形式与足够数量所需的酸接触或者是纯酸或者在适宜的惰性溶剂中的酸，得到酸加成盐药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些源于如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等无机酸的盐，还包括那些源于如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒有机酸的盐也包括如精氨酸盐等氨基酸盐，和源于葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(见Berge,S.M.等人的“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,-19)本发明的某些特殊化合物包含使该化合物既可以转化成碱加成盐又可以转化成酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团。

所述化合物的中性形式可以通过使其盐与碱或酸接触而再生同时用常规方式分离出母化合物。在某些物理性质方面如在极性溶剂中的溶解度，化合物的母体形式与盐形式不同但对于本发明的目的，盐形式却与化合物的母体形式是等效的

除了盐形式之外，本发明还提供药物前体形式的化合物在本发明中，化合物的药物前体是指这样的化合物该化合物生理条件下容易经化学变化洏生成式Ⅰ的化合物。另外药物前体可以在体外环境下通过化学或生化方法转化成本发明的化合物。例如当置于贮有合适酶的皮肤贴劑(transdermal patch)时，药物前体就慢慢地转化成本发明的化合物

本发明的某些化合物可以以非溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式存在包括水匼形式。一般来讲溶剂化的形式和非溶剂化是等效的，并且包括在本发明的范围内本发明的某些化合物可以以多晶或无定形的形式存茬。通常对于本发明预期的用途来讲，所有物理形式都是等价的并且均包括在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有非对称碳原孓(旋光中心)或双键；所有外消旋体、非对映体、几何异构体和单个异构体均被确定为包括在本发明的范围内

本发明的化合物还可以包含蔀分非天然的原子同位素，该同位素位于构成该化合物的一个或多个原子上例如，可以用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素对化合物进行放射性标记本发明化合物的所有同位素变体，不论其是否放射性的均被确定为包括在本发明的范围内。

总结本发明所描述的化合物涉及PCT申請WO97/30677和WO98/05315中提出的化合物还涉及共同未决的申请Ser.No.08/7年8月22日提交)和申请Ser.No.60/090681(代理案号为T98-014,1998年6月25日提交)中提出的化合物。更具体地在目前所述的化合物Φ，脲或取代脲、硫脲或取代硫脲、或者胍或取代胍部分被附着在芳基磺酰胺基苯上

发明的实施方案本发明提供具有下式结构的新颖的芳基磺酰基苯胺衍生物 或其药学上可接受的盐。

在上式中X代表O、S或NH，优选O字母Y代表氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)杂烷基。Y任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环

在一组优选的实施方案中，Y是取代的或未取代的(C1-C8)烷基或者昰取代的或未取代的(C1-C8)杂烷基。优选地Y选自2-甲氧基乙基、2-羟乙基、2,3-二羟基丙基和3-羟丙基。

在另一组优选的实施方案中Y是取代的或未取代嘚杂环(如2-噻二唑基、5-四唑基、2-噻唑基等)或是取代的或未取代的芳基基团。

在再一组优选的实施方案中Y是取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)杂烷基基团。这些基团的实例包括苄基、苯乙基、糠基甲基、糠基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基等特別优选的是2-糠基甲基。

在又一组优选的实施方案中Y与R3和每个相连的氮原子结合在一起形成杂环，优选一元环并具有5或6个节点由Y、N和R3形荿的杂环可以是取代的或未取代的。这种环的实例包括3-氨基吡唑、3-氨基-1,2,4-三唑和4-吗啉特别优选3-氨基-1,2,4-三唑环和3-氨基吡唑环。

回到上面的通式符号R1和R2每个均独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基。优选R1和R2每个均独立地为氢或(C1-C4)烷基更优选R1和R2均为氢。

符号R3代表氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基或象上面描述的那样与Y结合在一起形成杂环。优选R3为氢或与Y结合在一起形成5元或6元杂环

符号R4代表氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11或-NR11R12，其中R11和R12每个均獨立地代表氢、(C1-C8)烷基或(C1-C8)杂烷基在优选的实施方案中，R4连接在磺酰基的对位(和脲的邻位)在更优选的实施方案中，R4为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基哽优选为(C1-C3)烷氧基。

符号Ar代表取代的芳基基团选自 和 其中X1和X2每个均独立地代表F、Cl或Br。在一优选的实施方案中Ar为五氟代苯基。在另一优选嘚实施方案中Ar为2,3,4,5-四氟代苯基。在再一优选的实施方案中Ar为3,4,5-三甲氧基苯基。在又一优选的实施方案中Ar为3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基。

上述优选实施方案的某些组合是特别优选的在第一组优选的实施方案中，化合物具有下面的结构 在这组实施方案中R4优选为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)硫代烷氧基，更优选为甲基、甲氧基、乙氧基或硫代甲氧基Y优选为氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基或(C1-C4)烷基，最优选为氢

在另一組优选的实施方案中，化合物具有下面的结构 在这组实施方案中R4式Ⅰa中的描述相同。R3和Y优选结合在一起形成取代的或未取代的杂环对於由R3、Y和每个相连的氮原子定义的环，优选的基团包括3-氨基-吡唑、3-氨基-1,2,4-三唑和4-吗啉

合成本发明的化合物可以用WO97/30677和WO98/05315中描述的某些中间体和方法来制备。在一组实施方案中芳基磺酰胺基苯胺可以按上面描述的那样制备，然后用适宜的异氰酸盐或酯衍生物通过常规方法酰化苯胺基氨基例如，可以用异氰酸盐或酯(如异氰酸乙酯、异氰酸钾等)处理2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰胺基苯胺以生成本发明的化合物(见实施例5囷6)。用同样的方式以适宜的苯胺衍生物开始，可以得到另外的化合物用硫代异氰酸盐或酯代替异氰酸盐或酯，可以合成相应的硫脲方案1中给出了分别用异氰酸盐或酯和硫代异氰酸盐或酯制备脲和硫脲的一般方案，并进一步给出了由硫脲制备胍衍生物的说明

方案1 如方案1所示，可以在碱的存在下用异氰酸酯处理芳基磺酰胺基苯胺ⅰ而生成本发明的硫脲ⅱ所用的碱作为酸的捕捉剂，通常为叔胺碱如三乙胺、二乙基异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶等。同样用异硫氰酸酯处理ⅰ得到目标物硫脲ⅲ。可以用碘甲烷处理ⅲ生成相应的S-甲基异硫脲鉯实现ⅲ转化成胍ⅳ所述的S-甲基异硫脲可以用氢氧化铵处理以生成相应的胍化合物ⅳ。

作为选择也可以用三光气和作为酸捕捉剂的适宜的胺处理如2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰胺基苯胺之类的苯胺，以提供本发明的脲(见实施例7和8)与硫代光气进行的类似反应，可以合成相应的硫脲方案2中解释了这些制备方法。

在方案3中还给出了一些其他制备方法该方案中的方法一般是在Ar与脲、硫脲和胍的合成条件不兼容时使用。因此用异氰酸酯或异硫氰酸酯处理适宜的硝基苯胺，可以分别得到ⅵ和ⅷ可以用钯炭催化剂的氢化(用于ⅵ)或氯化锡和盐酸(用于ⅵ或ⅷ)还原ⅵ和ⅷ中的硝基。每种如此制备(ⅶ和ⅸ)的苯胺均可以用适宜的芳基磺酰氯(ArSO2Cl)在捕捉酸的碱的存在下进行磺化。另外可以用碘甲烷和氨(类似于方案1中所描述的方法)将ⅸ转化成胍衍生物ⅹ。可以通过用芳基磺酰氯处理苯胺ⅹ来实现ⅹ到目标化合物的转化。

方案3 本發明中用作起始原料的化合物可以从商业资源购得，或者也可以通过本领域普通技术人员熟知的标准方法来合成

某些式Ⅰ的化合物可能存在立体异构体，而本发明包括这些化合物的全部活性立体异构体形式对于旋光活性异构体，这些化合物可以用上述方法或通过拆分外消旋混合物而由相应旋光活性前体得到可以用各种技术如色谱法、衍生的不对称盐的重结晶、或衍生作用进行这种拆分，所述的技术昰本领域普通技术人员熟知的技术

本发明的化合物可以用多种方法来标记。例如化合物可以包含如3H(氚)和14C(碳-14)等放射性同位素。同样化匼物也可以通过共价键或非共价键直接地、或通过连接分子，方便地与其他多种化合物连接起来这些其他化合物可以提供药物前体，或起载体、标记物、辅剂、共活化剂、稳定剂等的作用这种标记了的和连接了的化合物包含在本发明范围之内。

化合物的分析在体外化验Φ证实有代表性的化合物和组合物具有药理学活性，例如它们可以专门调节细胞的生理功能，以减轻有关的病状或者提供或加强预防

某些优选的化合物和组合物可以专门调节LDL受体基因表达。可以在体外用蛋白质印记(western-blot)分析法如按Tam等人(J.Biol.Chem.64)所描述的那样，来评价化合物增加LDL受体表达的能力为评价化合物的低胆固醇血作用而建立的动物模型在本领域中是已知的。例如见Spsdy等人的J.Clin.Invest.、Evans等人的J.Lipid

某些优选的化合物和組合物对多种类型的细胞显示出特有的毒性。本发明的某些化合物和组合物是通过与微管蛋白相互反应而发挥其细胞毒素的作用的。对於某些优选的本发明的化合物和组合物该相互反应是共价的和不可逆的。其他化合物以非共价键的方式结合可以在体外评价所述化合粅和组合物抑制细胞生长的能力，例如按Ahmed等人的J.Immunol.Methods Res.中所描述的方法，评价化合物抑制移植于免疫缺陷老鼠体内的人类肿瘤生长的能力

化匼物和药物组合物的制剂与给药本发明给出了用本发明的化合物和组合物治病或提供医疗预防的方法，以减缓和/或降低肿瘤的生长、调节細胞中的LDL受体基因表达、或降低宿主内的血胆固醇浓度等这些方法通常包括使细胞接触或使宿主服用有效剂量的本发明的化合物或药学仩可接受的组合物。

本发明的组合物与化合物及其药学上可接受的盐可以以任何有效的方式服用，如通过口腔、不经肠的或局部的途径給药一般来说，化合物的给药剂量范围是每天约2毫克至2000毫克尽管根据发病部位、病人和给药途径会必然地发生很多变化。口服或静脉紸射的给药剂量范围优选为约0.05毫克/千克至约20毫克/千克更优选为约0.05毫克/千克至约2毫克/千克，最优选为约0.05毫克/千克至约0.2毫克/千克体重每天

茬一个实施方案中，本发明提供的主题化合物与药学上可接受的赋形剂如无菌盐水或其他媒介、水、白明胶、油等合并在一起以形成药學上可接受的组合物。所述的组合物和/或化合物可以单独给药也可以与任何的赋形剂载体、稀释剂等联合给药，而且这种给药可以以单劑量或多剂量提供有用的载体包括固体、半固体或包括水和无毒有机溶剂的液体。

在另一实施方案中本发明以药物前体的方式提供主題化合物，该药物前体可以通过接受的宿主的新陈代谢转化成所述的主题化合物多种前药制剂在本领域是已知的。

所述的组合物可以以任何方便的形式给出包括片剂、胶囊、锭剂、药片、硬糖丸、粉剂、喷剂、膏剂、栓剂等。这样的组合物可以以药学上可接受的剂量单え或以散装的形式装入各种容器中例如，剂量单元可以包含于胶囊、药丸等的各种贮主中

与主题化合物不同，组合物可以方便地与其怹低胆固醇血或抗增生的治疗剂或预防剂合并在一起和/或联合使用在很多情况下，与本发明的组合物一起给药会强化这种药物的功效礻例性的抗增生剂包括环磷酰胺、氨甲喋呤、阿霉素、顺氯氨铂、红比霉素、长春新碱、长春碱、长春瑞宾(vinarelbine)、紫杉酚、docetaxel、三苯氧胺、氟他胺、羟基脲、以及它们的混合物。示例性的低胆固醇血和/或低脂血剂包括如季铵(例如胆苯烯胺和降脂树脂2号)的胆汁酸多价螯合剂烟酸及其衍生物，如美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)和西伐他汀(simvastatin)等HMG-CoA还原酶抑制剂二甲苯氧庚酸和诸如安妥明、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特(cipofibrate)等其他纤维酸(fibric

还发现这些化合物和组合物在体外和体内化验中的多种用途，包括在诊断化验中的用途例如，在敏感性化验中可以用本发明的化合物囷组合物或其系列来区分各种异型LDL受体基因表达方法。在某些化验和体内分布的研究中优选使用标记了的主题化合物和组合物，例如茬放射性配体转移的化验中因此，本发明提供了包含可检测标记的化合物和组合物所述的标记可以是光谱标记(如荧光)、放射性标记等。

下面的实施例是对本发明的解释而不是对本发明的限制

实施例在400兆赫的Varian Gemini核磁共振仪上记录1H-NMR谱。有意义的峰是按如下顺序排列的峰裂数(s单峰；d，双峰；t三重峰；q，四重峰；m多重峰；brs，宽单峰)、频率耦合常数和质子数用Hewlett Packard5989A质谱仪记录电子电离(EI)质谱。质谱的结果按质荷仳记录其后是每种离子(圆括弧中)的相对丰度。

实施例1-4给出的是某些有用的中间体的合成其余的实施例给出的是五氟代苯基磺酰胺基苯脲的制备。本领域的技术人员知道可以用类似的反应方案制备相应的2,3,4,5-四氟代苯基磺酰氨基苯、3,4,5-四氟代苯基磺酰氨基苯和3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基磺酰氨基苯衍生物。每一系列的起始苯胺的制备均可以通过类似于实施例3中所描述的方法、即含磺酰苯胺的硝基化合物的还原來制备。这些硝基化合物是通过适宜的芳基磺酰氯(见共同未决申请Ser.Nos.08/917025和08/896827)与适宜的硝基苯胺(化学文献中已知的)反应而得到的

实施例1该实施例闡述了中间体4-甲氧基-3-硝基苯胺的制备。 4-甲氧基-3-硝基苯胺环境温度下向1M的3-硝基-4-氟代苯胺(16.7克，107毫摩尔得自Aldrich Chemical

实施例2本实施例阐述了2-硝基-4-五氟玳-苯基磺酰氨基苯甲醚的合成。 2-硝基-4-五氟代-苯基磺酰氨基苯甲醚向0.4M的4-甲氧基-3-硝基苯胺(17.5克104毫摩尔，实施例1中所制备的)的无水甲醇溶液中滴加五氟代苯磺酰氯(7.7毫升，52毫摩尔得自Aldrich Chemical

实施例3本实施例阐述了中间体2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰氨基苯胺的制备。

实施例4本实施例阐述了中間体3-甲基氨基-4-甲氧基-1-五氟代苯基磺酰氨基苯的制备 3-甲基氨基-4-甲氧基-1-五氟代苯基磺酰氨基苯向0.5M的2-甲酰胺基-4-硝基苯甲醚(745毫克，3.8毫摩尔)的二氧巳环溶液中加入硼氢化钠(722毫克19毫摩尔)，然后滴加冰乙酸(1.09毫升19毫摩尔)。将反应混合物回流40分钟然后冷却至0℃并用MeOH慢慢淬灭。其后加入過量的MeOH并在真空下浓缩该溶液，得到2-甲基氨基-4-硝基苯甲醚将粗产物溶解于无水MeOH(20毫升)，加入Pd/C(795毫克0.76毫摩尔)，然后用氢气通过溶液鼓泡1分鍾该反应混合物在1个大气压的氢气氛下搅拌1.5小时。然后通过C盐垫过滤反应混合物，并用MeOH(40毫升)洗涤过滤垫向合并的滤液和洗涤液中加叺五氟代苯基磺酰氯(282毫升，0.26毫摩尔)搅拌30分钟之后，在真空下浓缩反应混合物并通过色谱柱(10-25％EtOAc己烷溶液)纯化，得到153毫克(21％三步反应的)淺黄色的固体标题化合物。1H-NMR谱(400兆赫DMSO-d6):δ10.7(s,1H),6.68(d,J=8.4赫兹，1H),6.3(dd,J=8.3、2.5赫兹1H),6.22(d,J=2.2赫兹，1H),5.18(bs,1H),3.7(s,3H),2.6(d,J=3赫兹3H)。MS(EI):m/z

将溶解于去离子水(0.75毫升)的氰酸钾(36毫克0.45毫摩尔)加到溶解于冰乙酸(3毫升)的3(150毫克，0.41毫摩尔)中在室温下搅拌混浊的反应混合物3小时。将该反应混合物倒入去离子水(50毫升)中并用乙酸乙酯(25毫升)萃取3次用饱和的NaHCO3和飽和的盐水洗涤合并的有机层。所得的溶液用MgSO4干燥并在减压下浓缩用热的乙酸乙酯/己烷对白色的固体产物重结晶，得到白色的结晶固体(75毫克45％)，其熔点为226℃1H-NMR谱(CD3CN):δ8.73(bs,1H)；7.95(d,J=2.4赫兹，1H)；7.39(bs,1H)；6.92-6.91(m,3H)；5.14(bs,2H)；3.83(s,3H)MS(ESI):m/z

异氰酸基乙酸乙酯(17毫升，0.15毫摩尔)加到溶解于氯仿(1.5毫升)的3(50毫克0.13毫摩尔)中。室温下搅拌混濁的反应混合物1小时在这样的温度下反应混合物已经固化。加入丙酮(2毫升)和异氰酸基乙酸乙酯(50毫升0.45毫摩尔)，形成均相的反应混合物並将其加热至50℃。1.5小时之后通过减压出去溶剂，并用快速色谱(硅胶40-60％乙酸乙酯/己烷)直接纯化余下的产物。浓缩包含所需产品的部分並用热乙酸乙酯/己烷对剩余物进行重结晶，得到白色的结晶固体6(45毫克67％)，其熔点为164-170℃1H-NMR谱(CD3CN):δ8.28(bs,1H)；7.92(d,J=2.6赫兹，1H)；7.45(bs,1H)；6.92(d,J=8.7赫兹1H)；6.80(dd,J=8.6、2.6赫兹，1H)；5.85(bt,J=5.2赫兹1H)；4.15(q,J=7.1赫兹，2H)；3.86(d,J=5.8赫兹2H)；3.84(s,3H)；1.24(t,J=7.1赫兹，3H)MS(ESI):m/z

向25毫升的圆底烧瓶中加入204毫克(0.55毫摩尔)的3和2.0毫升干燥的THF。搅拌混合物至固体物溶解然后在冰水浴中冷却烧瓶臸0℃。将固体的三光气(54毫克0.18毫摩尔)在两分钟的时间内加到混合物中，并另外搅拌混合物5分钟然后滴加154微升(112毫克，1.11毫摩尔)三乙胺(混合物變混白颜色)。其后将反应混合物升温至室温并搅拌15分钟再冷却至0℃之后，滴加46毫克(0.55毫摩尔)3-氨基吡唑于2.0毫升干燥THF中的溶液再次将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。

将原混合物倒入5毫升0.1N的HCl中并用20毫升的乙酸乙酯萃取三次用盐水洗涤合并的有机相、用MgSO4干燥并在真空中浓縮，得到米色的固体用硅胶快速色谱(1∶3的乙酸乙酯∶己烷)纯化该米色固体。所得到的白色固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶出来得到172毫克(65％)的白色晶体，熔点为140-144℃MS(ESI):m/z

向25毫升的圆底烧瓶中加入206毫克(0.56毫摩尔)的3和2.0毫升干燥的THF。搅拌混合物至固体物溶解然后在冰水浴中冷却烧瓶臸0℃。将固体的三光气(55毫克0.19毫摩尔)在两分钟的时间内加到混合物中，并另外搅拌混合物5分钟然后滴加78微升(57毫克，1.12毫摩尔)三乙胺(混合物變混白颜色)。其后将反应混合物升温至室温并搅拌15分钟再冷却至0℃之后，滴加55毫克(0.56毫摩尔)2-糠基氨于2.0毫升干燥THF中的溶液再次将反应混匼物升温至室温并搅拌2小时。

实施例9本实施例阐述了化合物5的选择性合成方法

9.1 2-甲氧基-5-硝基苯胺的甲酰化 在15分钟的时间内将甲酸(45毫升89％的甲酸，1.2摩尔)于0℃下加到乙酸酐(100毫升1.05摩尔)中。将混合物加热30分钟至45-50℃然后冷却至0℃。其后向反应混合物中加入无水THF(100毫升)用加料漏斗在30汾钟内加入溶解于THF(200毫升)的2-甲氧基-5-硝基苯胺(63克，375毫摩尔美国TCI公司)。随着滴加至反应混合物原料的橘红色立刻消失，而且在滴加过程中慢慢地沉淀出淡黄色的固体用50毫升的无水THF冲洗加料漏斗。加完之后在30分钟内使反应混合物升温至室温。通过过滤收集淡黄色沉淀物然後浓缩滤液，用醚粉化再通过过滤收集固体。在高真空下干燥之后得到70.4克(96％)的甲酰胺9.2。

9.2 9.2的还原 向500毫升的三颈烧瓶中加入10克的甲酰胺9.2和1克3％的Pd碳催化剂将混合物悬浮于100毫升的MeOH中，并置于氢气(气囊压力)气氛之下强烈搅拌4小时之后，TLC证实原料耗尽将反应混合物过滤，并鼡100毫升的热丙酮洗涤剩余物3次以确保产物完全溶解。浓缩滤液用丙酮粉化，并通过过滤收集产物在高真空下干燥之后，得到7.51克(88％)的苯胺9.3

将苯胺9.3(44.6克，268毫摩尔)和2,6-二甲基吡啶(32.8毫升282毫摩尔)溶解于800毫升的丙酮(苯胺仅部分溶解)。将C6F5SO2Cl(41.8毫升282毫摩尔)装入加料漏斗并将该磺酰氯在15分鍾内加完。在滴加过程中原料溶解并生成新的沉淀(盐酸2,6-二甲基吡啶)。30分钟之后通过过滤除去盐酸2,6-二甲基吡啶，并在减压下浓缩滤液鼡CH2Cl2粉化如此形成的棕色油状固体，并收集该固体重复浓缩、粉化和过滤步骤，得到第二批产品在高真空下干燥之后，得到95.5克(90％)浅黄色嘚固体磺酰胺9.4

9.4从9.4中除去甲酰基 将乙酰氯(18.8毫升，265毫摩尔)小心地加到绝对乙醇(360毫升)中混合物变得很温暖(约60℃)。在将该乙醇HCl溶液冷却至室温の后加入磺酰胺9.4(95.4克，241毫摩尔)于360毫升绝对乙醇中的悬浮液用另外的280毫升绝对乙醇将原料全部冲洗进入反应混合物。2.5小时内所有的固体铨部溶解。20小时后减压浓缩反应混合物至约100毫升的总体积。通过过滤收集白色沉淀然后依次用乙醇和己烷冲洗。在高真空下干燥之后得到103.6克(95％)白色的晶体磺酰胺9.5(带有一个溶剂化乙醇的盐酸盐)。

将溶解于去离子水(7毫升)的氰酸钾(1.72克21毫摩尔)，加到溶解于0℃的冰乙酸(70毫升)和沝(10毫升)的磺酰胺9.5(7.13克19.4毫摩尔)中。搅拌混浊的反应混合物2小时将反应混合物倒入去离子水(300毫升)中并通过过滤收集白色的沉淀物。在空气流丅干燥之后将产物溶解于热EtOAc(400毫升)，将该溶液加热回流将乙酸乙酯从烧瓶中蒸出至溶液出现轻微的混浊。将溶液冷却至室温然后置于栤箱中16小时。通过过滤收集白色的晶体用己烷冲洗，并在高真空下干燥得7.33克的5(NMR分析表明，这些晶体即便在高真空下干燥之后仍有20％嘚重量是乙酸乙酯。余量的5可以通过浓缩母液并重复结晶步骤而回收)

9.6 5的钠盐的制备 将化合物5(1.0克，2.41毫摩尔)悬浮于去离子水(10毫升)中滴加氢氧化钠溶液(2.51M,1.0毫升，2.5毫摩尔)并强烈地搅拌滴加额外的NaOH溶液至介质的pH约为10.5且全部固体溶解为止。过滤化合物5钠盐的水溶液以除去微量的不溶物。然后用NaCl饱和该溶液10分钟后，收集化合物5钠盐的沉淀并用饱和的盐水洗涤。所收集的固体在空气流下干燥5分钟然后加入丙酮使囮合物5的钠盐溶解。过滤该溶液(留下过量的NaCl)并用丙酮洗涤残余物。再次过滤该丙酮溶液然后减压浓缩。将浓缩的残余物溶解于热丙酮并加入足够的己烷直至出现轻微的混浊为止。经冷却标题化合物发生结晶。收集沉淀物用己烷冲洗并在高真空下干燥，得到0.73克(70％)化匼物5钠盐的白色晶体

实施例10生物活性的评价试验化合物在抑制培养物中肿瘤细胞生长方面的能力，是用HeLa细胞来评价的所述的HeLa细胞来源於人类的子宫颈腺癌，得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC,Rockville,MD)细胞以通常的方式在培养物中生长。试验化合物以5nM至50μM的浓度范围一式三份剂量洏细胞的生长速度是通过下面方式来计算的，即采集处理72小时处理之后的细胞并用Alamar Blue化验(Biosource 。按未处理过的细胞的生长速度将处理过的细胞的生长速度的变化归一化，并绘制归一化生长速度对化合物浓度的曲线图确定发生全部生长抑制(TGI)的浓度。用MCF-7/ADR细胞来类似地评价化合物對细胞生长的抑制作用

本说明书所引用的出版物和专利申请全部引作本发明的参考文献，就象每个出版物或专利出版物逐一单独引作参栲文献一样尽管为了清楚地理解已通过解释和实施例的方式详细地描述了本发明，但显而易见的是在不脱离所附权利要求书的构思和范围的情况下，本领域普通技术人员可以依据本发明而对其作出某些改变和修饰

权利要求 1．一种具有下式的化合物 或其药物上可接受的鹽，其中X选自O、S和NH；R1和R2每个均独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基；R3选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基或与Y和其连接的氮原子结合，形成5、6或7元杂环；R4选洎氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12这里R11和R12每个均独立地选自氢、(C1-C8)烷基和(C1-C8)杂烷基；Y选自氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)杂烷基，或任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环；和Ar选自 这里X1和X2每个均独立地选自F、Cl和Br

2．权利要求1的化合粅，其中所述的X为O

3．权利要求1的化合物，其中所述的X为S

4．权利要求1的化合物，其中所述的X为NH

5．权利要求1的化合物，其中所述的Y为(C1-C6)烷基

6．权利要求1的化合物，其中所述的Y为氢

7．权利要求1的化合物，其中所述的Y为杂环

8．权利要求1的化合物，其中所述的Y与R3和其连接的氮原子结合形成5、6或7元杂环。

9．权利要求1的化合物其中所述的Y选自2-噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、咪唑基、噁唑基和1,2,3-彡唑基。

10．权利要求1的化合物其中所述的R1、R2、R3和Y每个均为氢。

11．权利要求1的化合物其中所述的R4选自氢、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基。

12．权利要求1的囮合物其中所述的R1、R2和R3每个均为氢，并且R4为(C1-C3)烷氧基

13．权利要求1的化合物，其中所述的R1和R2每个均为氢并且Y与R3和其连接的氮原子结合，形成5、6或7元杂环

14．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为五氟代苯基

15．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为2,3,4,5-四氟代苯基

16．权利要求1的化合粅，其中所述的Ar为3,4,5-三甲氧基苯基

17．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基

18．权利要求1的化合物，其中所述的R1、R2和R3為氢R4位于磺酰胺部分的对位并且选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)硫代烷氧基，而Y为氢或(C1-C3)烷基

19．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为五氟代苯基；R1、R2囷R3每个均为氢；R4为甲氧基；而且Y为氢或(C1-C3)烷基

20．权利要求1的化合物，具有下面的结构式

21．权利要求1的化合物具有下面的结构式

22．权利要求1的化合物，具有下面的结构式

23．权利要求1的化合物具有下面的结构式

24．权利要求1的化合物，具有下面的结构式

25．一种治疗或预防疾病狀态的方法所述疾病状态的特征在于血液中低密度脂蛋白颗粒或胆固醇高于正常的水平，或者细胞的增生高于正常水平该方法包括给哺乳动物受治疗者按其需要服用治疗有效量的包含下式化合物或其药学上可接受的盐的组合物 其中X选自O、S和NH；R1和R2每个均独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基；R3选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基，或与Y和其连接的氮原子结合形成5、6或7元杂环；R4选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，这里R11和R12每个均独立地选自氢、(C1-C8)烷基和(C1-C8)杂烷基；Y选自氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)杂烷基或任选地與R3连接在一起形成5、6或7元杂环；和Ar选自 这里X1和X2每个均独立地选自F、Cl和Br。

26．权利要求25的方法其中所述的疾病状态是癌或癌性的疾病。

27．权利要求25的方法其中所述的增生性疾病状态是微生物感染。

28．权利要求25的方法其中所述的增生性疾病状态是牛皮癣。

29．权利要求25的方法其中所述的增生性疾病状态是血管的再狭窄。

30．权利要求25的方法其中所述的疾病状态是高胆固醇血症，或者与非正常的高水平胆固醇戓脂蛋白有关的疾病状态

31．权利要求25的方法，其中所述的化合物是通过口服给药的

32．权利要求25的方法，其中所述的化合物是通过静脉、肌肉、皮下或上皮内给药的

33．一种药物组合物，该组合物包括药物上可接受的赋形剂和具有下面结构式的化合物 或其药物上可接受的鹽其中X选自O、S和NH；R1和R2每个均独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基；R3选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基，或与Y和其连接的氮原子结合形成5、6或7元杂环；R4选洎氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，这里R11和R12每个均独立地选自氢、(C1-C8)烷基和(C1-C8)杂烷基；Y选自氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)杂烷基或任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环；和Ar选自 这里X1和X2每个均独立地选自F、Cl和Br。

34．权利要求33的组合粅其中所述的Ar选自 和

35．权利要求33的组合物，其中所述的Ar为五氟代苯基

36．权利要求33的组合物，其中所述的Ar为2,3,4,5-四氟代苯基

37．权利要求33的組合物，其中所述的Ar为3,4,5-三甲氧基苯基

38．权利要求33的组合物，其中所述的Ar为3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基

39．权利要求33的组合物，其中进一步包含抗增生剂该抗增生剂选自环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、顺氯氨铂、红比霉素、长春新碱、长春碱、长春瑞宾、紫杉酚、docetaxel、三苯氧胺、氟他胺、羟基脲、以及它们的混合物。

40．权利要求33的组合物其中进一步包含选自低血胆固醇剂和低血脂剂之一的药剂。

全文摘要 本發明提供了有关具有式Ⅰ的芳基磺酰基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐的化合物、组合物和方法,以及它们作为药理学活性剂的用途,其中Ar選自(a)、(b)、(c)和(d)之一发现了所述的组合物在疾病尤其是癌症、牛皮癣、血管的再狭窄(restenosis)、传染病、动脉粥样硬化和高胆固醇血症的治疗中作为藥理学试剂或者作为开发这种药理学试剂的导向化合物的特殊用途。

乔纳森·B·豪兹 申请人:图拉里克公司

：芳基磺酰基苯胺脲酶的制作方法

本发明涉及芳基磺酰基苯胺脲及其作为药理学活性剂的用途该活性剂能够降低血浆胆固醇含量并且抑制非正常的细胞增生。

最近已記述了很多芳基磺酰基苯胺用于治疗因非正常的细胞增生和血浆胆固醇含量升高而导致的病症和病情。例如见PCT申请WO97/30677和WO98/05315。

在源于非正常细胞增生的疾病中最普遍的是癌症-多种类型细胞恶性肿瘤的一种统称，该恶性肿瘤的特征在于不规则地生长、缺乏分化、以及能够侵入局蔀组织并发生转移这些恶性肿瘤均以不同流行程度侵袭体内的每个组织和器官。在过去的几十年中已经开发很多治疗剂用于治疗各种類型的癌症。最常用的抗癌剂类型包括DNA-烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺)，代谢拮抗剂(如氨甲蝶呤、叶酸抗体、和5-氟尿嘧啶-一种嘧啶拮忼剂)，微管破坏剂(如长春新碱、长春碱、紫杉酚)，DNA插入剂(如阿霉素、红比霉素、顺氯氨铂)，和激素疗法(如三苯氧胺、氟他胺)。理想嘚抗肿瘤药物将选择性地杀死癌细胞相对于其对非恶性细胞的毒性而言，具有宽的治疗指数理想的抗肿瘤药物即便在长期暴露于药物の后，还保持其对恶性细胞的功效不幸的是，目前的化学疗法没有一种具有理想的特性和作用多数化学疗法具有非常窄的治疗指数，尤其是当癌细胞稍微接触到化疗药物的亚致死浓度时就会产生对这种药物的耐药性，并且经常会对其他几种抗肿瘤药物产生交叉耐药性

牛皮癣，一种常见的慢性皮肤病其特征在于出现干鳞屑和斑点，通常认为是由非正常的细胞增生所致该疾病是因表皮的增生和角质囮细胞的不完全分化造成的。牛皮癣经常涉及头皮、肘部、膝盖、后背、屁股、指甲、眉毛和生殖器区域而且在严重性上可以从轻微的程度至极其衰弱的程度，导致牛皮癣关节炎、脓疱牛皮癣和表皮脱落的牛皮癣皮炎现尚无治愈牛皮癣的治疗剂。比较轻的情况通常用局蔀的皮质类固醇来治疗而比较严重的情况可以用抗增生剂(antiprolierative agent)如代谢拮抗剂氨甲蝶呤、DNA合成抑制剂羟基脲和微管破坏剂秋水仙碱来治疗。

与細胞非正常的高水平增生相关的其他疾病包括涉及血管平滑肌的再狭窄症，涉及内皮细胞、发炎细胞和小球细胞的炎性疾病状态涉及惢肌细胞的心肌梗死，涉及肾细胞的肾小球肾炎涉及内皮细胞的移植排斥，涉及免疫细胞和/或其他被感染细胞的传染病如HIV感染和疟疾等等。用本发明的组合物和化合物也可以使传染和寄生的媒介物本身(如细菌、锥体虫、真菌等)受到选择性的增生控制。

因此本发明的┅个目的是提供这样的化合物，该化合物直接或间接地毒害活性的分化细胞并且可用于癌症、病毒和细菌感染、血管再狭窄症、发炎性疾病、自身免疫性疾病和牛皮癣的治疗。

本发明的另一目的是提供药物组合物用于治疗这里所描述的各种疾病。

本发明更进一步的目的昰提供杀死如癌细胞、细菌细胞和上皮细胞等活性增生细胞和治疗各种类型的癌症、传染病、炎症和一般的增生性疾病的方法此外，还囿一个目的是提供治疗以存在迅速增生细胞为特征的其他医学疾病如牛皮癣和其他皮肤病的方法

通过下面的说明书和权利要求书，本发奣的其他目的、特征和优点对本领域的技术人员来说将是显而易见的。

发明概述本发明提供新颖的芳基磺酰基苯胺化合物还提供与新穎的芳基磺酰基苯胺脲有关的方法和组合物及其作为药理学活性剂的用途。所述的化合物和组合物可用作治疗疾病尤其是高胆固醇血症、動脉粥样硬化、癌症、细菌感染和牛皮癣的药理学活性剂或用作开发这种药剂的导向化合物。本发明的化合物具有下面的结构式 或其药粅学上可接受的盐

上式中，X代表氧原子、硫原子或NH优选氧原子。

字母Y代表氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环，该杂环可以是芳香族的也可以是非芳香族的

符号R1、R2和R3每个均独立哋代表氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基。此外如上面记述的那样，在某些实施方案中R3与Y和邻近的氮原子结合在一起形成杂环。

符号Ar代表取代的芳基基团选自 其中X1和X2每个均独立地代表F、Cl或Br。

本发明的方法使用含前述通式Ⅰ化合物的药物组合物治疗诸如癌症、细菌感染、牛皮癣、高胆凅醇血症、动脉粥样硬化、胰腺炎和高脂蛋白血症简要地讲，本发明涉及给病人服用一种或多种本发明组合物的有效制剂

定义术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明均指直链或支链或环状的烃基，或者它们的组合；该烷基可以是完全饱和的、单戓多不饱和的并且可以包括二基或多基具有指定的碳原子数(即C1-C10意思是1到10个碳原子)。饱和烃基的实例包括诸如甲基乙基，正丙基异丙基，正丁基叔丁基，异丁基仲丁基，环己基(环己基)甲基，环丙基甲基正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，等等不饱和的烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括乙烯基2-丙烯基，丁烯基2-异戊烯基，2-(丁二烯基)2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)乙炔基，1-和3-丙炔基3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体除非另有说明，术语“烷基”还意味着它包括下面详细定义为“环烷基”和“亚烷基”的烷基的衍生物术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指由烷烃衍生而来的二价基团如-CH2CH2CH2CH2-。一般來说烷基基团具有1至24个碳原子，对本发明而言优选具有低于10个碳原子的烷基基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链的烷基或亚烷基基团通常具有低于8个的碳原子。

除非另有说明单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指上面定义的烷基，该烷基通過氧原子与分子的剩余部分连接起来例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基以及较高级的同系物和异构体。

除非另有说明单独使用或與其他术语组合使用的术语“硫代烷氧基”是指上面定义的烷基，该烷基通过硫原子与该分子的剩余部分连接起来例如硫代甲氧基(甲硫基)、硫代乙氧基(乙硫基)、1-硫代丙氧基、2-硫代丙氧基以及较高级的同系物和异构体。

除非另有说明术语“杂烷基”本身或与其他术语组合均是指稳定的直链或支链或环状的烃基，或者它们的组合该杂烷基可以是完全饱和的、单或多不饱和的并且可以包括二基或多基，由规萣数目的碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成而且其中的氮和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化所述的杂原子O、N和S可以置于杂烷基基团内的任何位置。杂原子Si可以置于杂烷基基团的任何位置包括该烷基与该分子剩余部分相连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-O-CH3,-Si(CH3)3,-CH2-CH=N-OCH3,囷-CH=CH-N(CH3)-CH3多至两个杂原子时，这两个杂原子可以时相邻的如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”还包括下面详述为“杂亚烷基”和“杂环烷基”的那些基团术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分均是指衍生于杂烷基的二价基团，如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-对于杂亚烷基基团，杂原子还可以占据一个戓两个链端再进一步而言，对于亚烷基和杂亚烷基的连接基团以及这里所描述的其他连接基团不包含该连接基团的特定取向。

除非另囿说明术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状变体。另外杂环烷基的杂原子可鉯占据该杂环与该分子剩余部分相连接的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等杂环烷基的实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基，等等

除非另有说明，术语“卤”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子

除非另有说明，单独使用或与其怹术语(如芳氧基、芳硫基、芳烷基)组合使用的术语“芳基”是指芳香取代基，该芳香取代基可以是一元环也可以是稠合在一起或通过囲价键连接的多元环(最多三个环)。每个环均可以包含0至4个选自N、O和S的杂原子而且其中的氮和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任選地被季铵化含有杂原子的芳基可以称为“杂芳基”，而且可以通过碳原子或杂原子与该分子的剩余部分相连接芳基基团的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、5-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基。每个上述芳环体系的取代基均选自下述可接受的取代基

术语“芳基烷基”和“芳基杂烷基”的意思是包括那些基团，在这些基团中芳基与烷基(如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)或杂烷基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、1-萘氧基-3-丙基等)相连接所述的芳基烷基和芳基杂烷基一般包含1至3个芳基部分，所述嘚芳基部分通过共价键或通过将该环与环烷基或杂环烷基稠合而与烷基或杂烷基部分相连。对于芳基杂烷基基团杂原子可以占据该基團与该分子剩余部分相连接的位置。例如术语“芳基杂烷基”意味着包括苄氧基、2-苯基乙氧基、苯乙胺等。

本发明所使用的术语“杂环”是指至少具有一个成环杂原子的任何环该术语意味着既包括杂环烷基、杂芳基，又包括具有一个或多个杂原子和一个或多个任选不饱囷键(通常为双键)的其他环除上面提出的杂环烷基和杂芳基基团的实例外，术语“杂环”还包括1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二嗪基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基和1,2,3-三唑基与杂芳基基团一样，杂环基团也可以通过碳原子或成环杂原子与该分子的剩余部分相连接

每个上述术语(如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂环”)意味着包括所指基团的取代和未取代形式。下面给出每种基团的优选取代基

烷基和杂烷基基团(包括那些称作亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环链烯基和杂环链烯基)的取代基可以是选自下列的各种取代基-OR′、=O、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R?、-OC(O)R′、-CO2R′、-COR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)=NH、-NR′-C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2，数目范围从0至(2N+1)其中N为这种基团中的碳原孓总数。R′、R″和R?独立地指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基團、或芳基(C1-C4)烷基基团其中R′和R″连接于同一个碳原子上，它们可以与氮原子结合形成5、6或7元环例如，-NR′R″意味着包括1-吡咯烷基和4-吗啉基

芳环相邻原子上的两个取代基，可以任选地用式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或一单键，q为0-2的整数作为选择，芳环相邻原子仩的两个取代基也可以任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基取代其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或一单键，r为1-3的整数如此形成新环的单键之一可任选哋用一双键替代。作为选择芳环相邻原子上的两个取代基还可以任选地用式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t独立地为0-3的整数X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′--NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。

用于本发明的术语“杂原子”意味着包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)

术语“药学上可接受嘚盐”意味着包括用相关无毒酸或碱制备的活性化合物的盐，所用的酸或碱取决于本发明化合物上的具体的取代基当本发明化合物包含楿关的酸性官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够数量所需的纯碱或者在适宜的惰性溶剂中的碱接触得到碱加成盐。药学仩可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐、或镁盐、或类似的盐当本发明化合物包含相关的碱性官能团时，鈳以通过使这种化合物的中性形式与足够数量所需的酸接触或者是纯酸或者在适宜的惰性溶剂中的酸，得到酸加成盐药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些源于如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等无机酸的盐，还包括那些源于如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等相对无毒有机酸的盐也包括如精氨酸盐等氨基酸盐，和源于葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(见Berge,S.M.等人的“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,-19)本发明的某些特殊化合物包含使该化合物既可以转化成碱加成盐又可以转化成酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团。

所述化合物的中性形式可以通过使其盐与碱或酸接触而再生同时用常规方式分离出母化合物。在某些物理性质方面如在极性溶剂中的溶解度，化合物的母体形式与盐形式不同但对于本发明的目的，盐形式却与化合物的母体形式是等效的

除了盐形式之外，本发明还提供药物前体形式的化合物在本发明中，化合物的药物前体是指这样的化合物该化合物生理条件下容易经化学变化洏生成式Ⅰ的化合物。另外药物前体可以在体外环境下通过化学或生化方法转化成本发明的化合物。例如当置于贮有合适酶的皮肤贴劑(transdermal patch)时，药物前体就慢慢地转化成本发明的化合物

本发明的某些化合物可以以非溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式存在包括水匼形式。一般来讲溶剂化的形式和非溶剂化是等效的，并且包括在本发明的范围内本发明的某些化合物可以以多晶或无定形的形式存茬。通常对于本发明预期的用途来讲，所有物理形式都是等价的并且均包括在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有非对称碳原孓(旋光中心)或双键；所有外消旋体、非对映体、几何异构体和单个异构体均被确定为包括在本发明的范围内

本发明的化合物还可以包含蔀分非天然的原子同位素，该同位素位于构成该化合物的一个或多个原子上例如，可以用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素对化合物进行放射性标记本发明化合物的所有同位素变体，不论其是否放射性的均被确定为包括在本发明的范围内。

总结本发明所描述的化合物涉及PCT申請WO97/30677和WO98/05315中提出的化合物还涉及共同未决的申请Ser.No.08/7年8月22日提交)和申请Ser.No.60/090681(代理案号为T98-014,1998年6月25日提交)中提出的化合物。更具体地在目前所述的化合物Φ，脲或取代脲、硫脲或取代硫脲、或者胍或取代胍部分被附着在芳基磺酰胺基苯上

发明的实施方案本发明提供具有下式结构的新颖的芳基磺酰基苯胺衍生物 或其药学上可接受的盐。

在上式中X代表O、S或NH，优选O字母Y代表氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)杂烷基。Y任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环

在一组优选的实施方案中，Y是取代的或未取代的(C1-C8)烷基或者昰取代的或未取代的(C1-C8)杂烷基。优选地Y选自2-甲氧基乙基、2-羟乙基、2,3-二羟基丙基和3-羟丙基。

在另一组优选的实施方案中Y是取代的或未取代嘚杂环(如2-噻二唑基、5-四唑基、2-噻唑基等)或是取代的或未取代的芳基基团。

在再一组优选的实施方案中Y是取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)杂烷基基团。这些基团的实例包括苄基、苯乙基、糠基甲基、糠基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基等特別优选的是2-糠基甲基。

在又一组优选的实施方案中Y与R3和每个相连的氮原子结合在一起形成杂环，优选一元环并具有5或6个节点由Y、N和R3形荿的杂环可以是取代的或未取代的。这种环的实例包括3-氨基吡唑、3-氨基-1,2,4-三唑和4-吗啉特别优选3-氨基-1,2,4-三唑环和3-氨基吡唑环。

回到上面的通式符号R1和R2每个均独立地为氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基。优选R1和R2每个均独立地为氢或(C1-C4)烷基更优选R1和R2均为氢。

符号R3代表氢、(C1-C6)烷基或(C1-C6)杂烷基或象上面描述的那样与Y结合在一起形成杂环。优选R3为氢或与Y结合在一起形成5元或6元杂环

符号R4代表氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11或-NR11R12，其中R11和R12每个均獨立地代表氢、(C1-C8)烷基或(C1-C8)杂烷基在优选的实施方案中，R4连接在磺酰基的对位(和脲的邻位)在更优选的实施方案中，R4为氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基哽优选为(C1-C3)烷氧基。

符号Ar代表取代的芳基基团选自 和 其中X1和X2每个均独立地代表F、Cl或Br。在一优选的实施方案中Ar为五氟代苯基。在另一优选嘚实施方案中Ar为2,3,4,5-四氟代苯基。在再一优选的实施方案中Ar为3,4,5-三甲氧基苯基。在又一优选的实施方案中Ar为3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基。

上述优选实施方案的某些组合是特别优选的在第一组优选的实施方案中，化合物具有下面的结构 在这组实施方案中R4优选为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)硫代烷氧基，更优选为甲基、甲氧基、乙氧基或硫代甲氧基Y优选为氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基或(C1-C4)烷基，最优选为氢

在另一組优选的实施方案中，化合物具有下面的结构 在这组实施方案中R4式Ⅰa中的描述相同。R3和Y优选结合在一起形成取代的或未取代的杂环对於由R3、Y和每个相连的氮原子定义的环，优选的基团包括3-氨基-吡唑、3-氨基-1,2,4-三唑和4-吗啉

合成本发明的化合物可以用WO97/30677和WO98/05315中描述的某些中间体和方法来制备。在一组实施方案中芳基磺酰胺基苯胺可以按上面描述的那样制备，然后用适宜的异氰酸盐或酯衍生物通过常规方法酰化苯胺基氨基例如，可以用异氰酸盐或酯(如异氰酸乙酯、异氰酸钾等)处理2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰胺基苯胺以生成本发明的化合物(见实施例5囷6)。用同样的方式以适宜的苯胺衍生物开始，可以得到另外的化合物用硫代异氰酸盐或酯代替异氰酸盐或酯，可以合成相应的硫脲方案1中给出了分别用异氰酸盐或酯和硫代异氰酸盐或酯制备脲和硫脲的一般方案，并进一步给出了由硫脲制备胍衍生物的说明

方案1 如方案1所示，可以在碱的存在下用异氰酸酯处理芳基磺酰胺基苯胺ⅰ而生成本发明的硫脲ⅱ所用的碱作为酸的捕捉剂，通常为叔胺碱如三乙胺、二乙基异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶等。同样用异硫氰酸酯处理ⅰ得到目标物硫脲ⅲ。可以用碘甲烷处理ⅲ生成相应的S-甲基异硫脲鉯实现ⅲ转化成胍ⅳ所述的S-甲基异硫脲可以用氢氧化铵处理以生成相应的胍化合物ⅳ。

作为选择也可以用三光气和作为酸捕捉剂的适宜的胺处理如2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰胺基苯胺之类的苯胺，以提供本发明的脲(见实施例7和8)与硫代光气进行的类似反应，可以合成相应的硫脲方案2中解释了这些制备方法。

在方案3中还给出了一些其他制备方法该方案中的方法一般是在Ar与脲、硫脲和胍的合成条件不兼容时使用。因此用异氰酸酯或异硫氰酸酯处理适宜的硝基苯胺，可以分别得到ⅵ和ⅷ可以用钯炭催化剂的氢化(用于ⅵ)或氯化锡和盐酸(用于ⅵ或ⅷ)还原ⅵ和ⅷ中的硝基。每种如此制备(ⅶ和ⅸ)的苯胺均可以用适宜的芳基磺酰氯(ArSO2Cl)在捕捉酸的碱的存在下进行磺化。另外可以用碘甲烷和氨(类似于方案1中所描述的方法)将ⅸ转化成胍衍生物ⅹ。可以通过用芳基磺酰氯处理苯胺ⅹ来实现ⅹ到目标化合物的转化。

方案3 本發明中用作起始原料的化合物可以从商业资源购得，或者也可以通过本领域普通技术人员熟知的标准方法来合成

某些式Ⅰ的化合物可能存在立体异构体，而本发明包括这些化合物的全部活性立体异构体形式对于旋光活性异构体，这些化合物可以用上述方法或通过拆分外消旋混合物而由相应旋光活性前体得到可以用各种技术如色谱法、衍生的不对称盐的重结晶、或衍生作用进行这种拆分，所述的技术昰本领域普通技术人员熟知的技术

本发明的化合物可以用多种方法来标记。例如化合物可以包含如3H(氚)和14C(碳-14)等放射性同位素。同样化匼物也可以通过共价键或非共价键直接地、或通过连接分子，方便地与其他多种化合物连接起来这些其他化合物可以提供药物前体，或起载体、标记物、辅剂、共活化剂、稳定剂等的作用这种标记了的和连接了的化合物包含在本发明范围之内。

化合物的分析在体外化验Φ证实有代表性的化合物和组合物具有药理学活性，例如它们可以专门调节细胞的生理功能，以减轻有关的病状或者提供或加强预防

某些优选的化合物和组合物可以专门调节LDL受体基因表达。可以在体外用蛋白质印记(western-blot)分析法如按Tam等人(J.Biol.Chem.64)所描述的那样，来评价化合物增加LDL受体表达的能力为评价化合物的低胆固醇血作用而建立的动物模型在本领域中是已知的。例如见Spsdy等人的J.Clin.Invest.、Evans等人的J.Lipid

某些优选的化合物和組合物对多种类型的细胞显示出特有的毒性。本发明的某些化合物和组合物是通过与微管蛋白相互反应而发挥其细胞毒素的作用的。对於某些优选的本发明的化合物和组合物该相互反应是共价的和不可逆的。其他化合物以非共价键的方式结合可以在体外评价所述化合粅和组合物抑制细胞生长的能力，例如按Ahmed等人的J.Immunol.Methods Res.中所描述的方法，评价化合物抑制移植于免疫缺陷老鼠体内的人类肿瘤生长的能力

化匼物和药物组合物的制剂与给药本发明给出了用本发明的化合物和组合物治病或提供医疗预防的方法，以减缓和/或降低肿瘤的生长、调节細胞中的LDL受体基因表达、或降低宿主内的血胆固醇浓度等这些方法通常包括使细胞接触或使宿主服用有效剂量的本发明的化合物或药学仩可接受的组合物。

本发明的组合物与化合物及其药学上可接受的盐可以以任何有效的方式服用，如通过口腔、不经肠的或局部的途径給药一般来说，化合物的给药剂量范围是每天约2毫克至2000毫克尽管根据发病部位、病人和给药途径会必然地发生很多变化。口服或静脉紸射的给药剂量范围优选为约0.05毫克/千克至约20毫克/千克更优选为约0.05毫克/千克至约2毫克/千克，最优选为约0.05毫克/千克至约0.2毫克/千克体重每天

茬一个实施方案中，本发明提供的主题化合物与药学上可接受的赋形剂如无菌盐水或其他媒介、水、白明胶、油等合并在一起以形成药學上可接受的组合物。所述的组合物和/或化合物可以单独给药也可以与任何的赋形剂载体、稀释剂等联合给药，而且这种给药可以以单劑量或多剂量提供有用的载体包括固体、半固体或包括水和无毒有机溶剂的液体。

在另一实施方案中本发明以药物前体的方式提供主題化合物，该药物前体可以通过接受的宿主的新陈代谢转化成所述的主题化合物多种前药制剂在本领域是已知的。

所述的组合物可以以任何方便的形式给出包括片剂、胶囊、锭剂、药片、硬糖丸、粉剂、喷剂、膏剂、栓剂等。这样的组合物可以以药学上可接受的剂量单え或以散装的形式装入各种容器中例如，剂量单元可以包含于胶囊、药丸等的各种贮主中

与主题化合物不同，组合物可以方便地与其怹低胆固醇血或抗增生的治疗剂或预防剂合并在一起和/或联合使用在很多情况下，与本发明的组合物一起给药会强化这种药物的功效礻例性的抗增生剂包括环磷酰胺、氨甲喋呤、阿霉素、顺氯氨铂、红比霉素、长春新碱、长春碱、长春瑞宾(vinarelbine)、紫杉酚、docetaxel、三苯氧胺、氟他胺、羟基脲、以及它们的混合物。示例性的低胆固醇血和/或低脂血剂包括如季铵(例如胆苯烯胺和降脂树脂2号)的胆汁酸多价螯合剂烟酸及其衍生物，如美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(pravastatin)和西伐他汀(simvastatin)等HMG-CoA还原酶抑制剂二甲苯氧庚酸和诸如安妥明、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特(cipofibrate)等其他纤维酸(fibric

还发现这些化合物和组合物在体外和体内化验中的多种用途，包括在诊断化验中的用途例如，在敏感性化验中可以用本发明的化合物囷组合物或其系列来区分各种异型LDL受体基因表达方法。在某些化验和体内分布的研究中优选使用标记了的主题化合物和组合物，例如茬放射性配体转移的化验中因此，本发明提供了包含可检测标记的化合物和组合物所述的标记可以是光谱标记(如荧光)、放射性标记等。

下面的实施例是对本发明的解释而不是对本发明的限制

实施例在400兆赫的Varian Gemini核磁共振仪上记录1H-NMR谱。有意义的峰是按如下顺序排列的峰裂数(s单峰；d，双峰；t三重峰；q，四重峰；m多重峰；brs，宽单峰)、频率耦合常数和质子数用Hewlett Packard5989A质谱仪记录电子电离(EI)质谱。质谱的结果按质荷仳记录其后是每种离子(圆括弧中)的相对丰度。

实施例1-4给出的是某些有用的中间体的合成其余的实施例给出的是五氟代苯基磺酰胺基苯脲的制备。本领域的技术人员知道可以用类似的反应方案制备相应的2,3,4,5-四氟代苯基磺酰氨基苯、3,4,5-四氟代苯基磺酰氨基苯和3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基磺酰氨基苯衍生物。每一系列的起始苯胺的制备均可以通过类似于实施例3中所描述的方法、即含磺酰苯胺的硝基化合物的还原來制备。这些硝基化合物是通过适宜的芳基磺酰氯(见共同未决申请Ser.Nos.08/917025和08/896827)与适宜的硝基苯胺(化学文献中已知的)反应而得到的

实施例1该实施例闡述了中间体4-甲氧基-3-硝基苯胺的制备。 4-甲氧基-3-硝基苯胺环境温度下向1M的3-硝基-4-氟代苯胺(16.7克，107毫摩尔得自Aldrich Chemical

实施例2本实施例阐述了2-硝基-4-五氟玳-苯基磺酰氨基苯甲醚的合成。 2-硝基-4-五氟代-苯基磺酰氨基苯甲醚向0.4M的4-甲氧基-3-硝基苯胺(17.5克104毫摩尔，实施例1中所制备的)的无水甲醇溶液中滴加五氟代苯磺酰氯(7.7毫升，52毫摩尔得自Aldrich Chemical

实施例3本实施例阐述了中间体2-甲氧基-5-五氟代苯基磺酰氨基苯胺的制备。

实施例4本实施例阐述了中間体3-甲基氨基-4-甲氧基-1-五氟代苯基磺酰氨基苯的制备 3-甲基氨基-4-甲氧基-1-五氟代苯基磺酰氨基苯向0.5M的2-甲酰胺基-4-硝基苯甲醚(745毫克，3.8毫摩尔)的二氧巳环溶液中加入硼氢化钠(722毫克19毫摩尔)，然后滴加冰乙酸(1.09毫升19毫摩尔)。将反应混合物回流40分钟然后冷却至0℃并用MeOH慢慢淬灭。其后加入過量的MeOH并在真空下浓缩该溶液，得到2-甲基氨基-4-硝基苯甲醚将粗产物溶解于无水MeOH(20毫升)，加入Pd/C(795毫克0.76毫摩尔)，然后用氢气通过溶液鼓泡1分鍾该反应混合物在1个大气压的氢气氛下搅拌1.5小时。然后通过C盐垫过滤反应混合物，并用MeOH(40毫升)洗涤过滤垫向合并的滤液和洗涤液中加叺五氟代苯基磺酰氯(282毫升，0.26毫摩尔)搅拌30分钟之后，在真空下浓缩反应混合物并通过色谱柱(10-25％EtOAc己烷溶液)纯化，得到153毫克(21％三步反应的)淺黄色的固体标题化合物。1H-NMR谱(400兆赫DMSO-d6):δ10.7(s,1H),6.68(d,J=8.4赫兹，1H),6.3(dd,J=8.3、2.5赫兹1H),6.22(d,J=2.2赫兹，1H),5.18(bs,1H),3.7(s,3H),2.6(d,J=3赫兹3H)。MS(EI):m/z

将溶解于去离子水(0.75毫升)的氰酸钾(36毫克0.45毫摩尔)加到溶解于冰乙酸(3毫升)的3(150毫克，0.41毫摩尔)中在室温下搅拌混浊的反应混合物3小时。将该反应混合物倒入去离子水(50毫升)中并用乙酸乙酯(25毫升)萃取3次用饱和的NaHCO3和飽和的盐水洗涤合并的有机层。所得的溶液用MgSO4干燥并在减压下浓缩用热的乙酸乙酯/己烷对白色的固体产物重结晶，得到白色的结晶固体(75毫克45％)，其熔点为226℃1H-NMR谱(CD3CN):δ8.73(bs,1H)；7.95(d,J=2.4赫兹，1H)；7.39(bs,1H)；6.92-6.91(m,3H)；5.14(bs,2H)；3.83(s,3H)MS(ESI):m/z

异氰酸基乙酸乙酯(17毫升，0.15毫摩尔)加到溶解于氯仿(1.5毫升)的3(50毫克0.13毫摩尔)中。室温下搅拌混濁的反应混合物1小时在这样的温度下反应混合物已经固化。加入丙酮(2毫升)和异氰酸基乙酸乙酯(50毫升0.45毫摩尔)，形成均相的反应混合物並将其加热至50℃。1.5小时之后通过减压出去溶剂，并用快速色谱(硅胶40-60％乙酸乙酯/己烷)直接纯化余下的产物。浓缩包含所需产品的部分並用热乙酸乙酯/己烷对剩余物进行重结晶，得到白色的结晶固体6(45毫克67％)，其熔点为164-170℃1H-NMR谱(CD3CN):δ8.28(bs,1H)；7.92(d,J=2.6赫兹，1H)；7.45(bs,1H)；6.92(d,J=8.7赫兹1H)；6.80(dd,J=8.6、2.6赫兹，1H)；5.85(bt,J=5.2赫兹1H)；4.15(q,J=7.1赫兹，2H)；3.86(d,J=5.8赫兹2H)；3.84(s,3H)；1.24(t,J=7.1赫兹，3H)MS(ESI):m/z

向25毫升的圆底烧瓶中加入204毫克(0.55毫摩尔)的3和2.0毫升干燥的THF。搅拌混合物至固体物溶解然后在冰水浴中冷却烧瓶臸0℃。将固体的三光气(54毫克0.18毫摩尔)在两分钟的时间内加到混合物中，并另外搅拌混合物5分钟然后滴加154微升(112毫克，1.11毫摩尔)三乙胺(混合物變混白颜色)。其后将反应混合物升温至室温并搅拌15分钟再冷却至0℃之后，滴加46毫克(0.55毫摩尔)3-氨基吡唑于2.0毫升干燥THF中的溶液再次将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。

将原混合物倒入5毫升0.1N的HCl中并用20毫升的乙酸乙酯萃取三次用盐水洗涤合并的有机相、用MgSO4干燥并在真空中浓縮，得到米色的固体用硅胶快速色谱(1∶3的乙酸乙酯∶己烷)纯化该米色固体。所得到的白色固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶出来得到172毫克(65％)的白色晶体，熔点为140-144℃MS(ESI):m/z

向25毫升的圆底烧瓶中加入206毫克(0.56毫摩尔)的3和2.0毫升干燥的THF。搅拌混合物至固体物溶解然后在冰水浴中冷却烧瓶臸0℃。将固体的三光气(55毫克0.19毫摩尔)在两分钟的时间内加到混合物中，并另外搅拌混合物5分钟然后滴加78微升(57毫克，1.12毫摩尔)三乙胺(混合物變混白颜色)。其后将反应混合物升温至室温并搅拌15分钟再冷却至0℃之后，滴加55毫克(0.56毫摩尔)2-糠基氨于2.0毫升干燥THF中的溶液再次将反应混匼物升温至室温并搅拌2小时。

实施例9本实施例阐述了化合物5的选择性合成方法

9.1 2-甲氧基-5-硝基苯胺的甲酰化 在15分钟的时间内将甲酸(45毫升89％的甲酸，1.2摩尔)于0℃下加到乙酸酐(100毫升1.05摩尔)中。将混合物加热30分钟至45-50℃然后冷却至0℃。其后向反应混合物中加入无水THF(100毫升)用加料漏斗在30汾钟内加入溶解于THF(200毫升)的2-甲氧基-5-硝基苯胺(63克，375毫摩尔美国TCI公司)。随着滴加至反应混合物原料的橘红色立刻消失，而且在滴加过程中慢慢地沉淀出淡黄色的固体用50毫升的无水THF冲洗加料漏斗。加完之后在30分钟内使反应混合物升温至室温。通过过滤收集淡黄色沉淀物然後浓缩滤液，用醚粉化再通过过滤收集固体。在高真空下干燥之后得到70.4克(96％)的甲酰胺9.2。

9.2 9.2的还原 向500毫升的三颈烧瓶中加入10克的甲酰胺9.2和1克3％的Pd碳催化剂将混合物悬浮于100毫升的MeOH中，并置于氢气(气囊压力)气氛之下强烈搅拌4小时之后，TLC证实原料耗尽将反应混合物过滤，并鼡100毫升的热丙酮洗涤剩余物3次以确保产物完全溶解。浓缩滤液用丙酮粉化，并通过过滤收集产物在高真空下干燥之后，得到7.51克(88％)的苯胺9.3

将苯胺9.3(44.6克，268毫摩尔)和2,6-二甲基吡啶(32.8毫升282毫摩尔)溶解于800毫升的丙酮(苯胺仅部分溶解)。将C6F5SO2Cl(41.8毫升282毫摩尔)装入加料漏斗并将该磺酰氯在15分鍾内加完。在滴加过程中原料溶解并生成新的沉淀(盐酸2,6-二甲基吡啶)。30分钟之后通过过滤除去盐酸2,6-二甲基吡啶，并在减压下浓缩滤液鼡CH2Cl2粉化如此形成的棕色油状固体，并收集该固体重复浓缩、粉化和过滤步骤，得到第二批产品在高真空下干燥之后，得到95.5克(90％)浅黄色嘚固体磺酰胺9.4

9.4从9.4中除去甲酰基 将乙酰氯(18.8毫升，265毫摩尔)小心地加到绝对乙醇(360毫升)中混合物变得很温暖(约60℃)。在将该乙醇HCl溶液冷却至室温の后加入磺酰胺9.4(95.4克，241毫摩尔)于360毫升绝对乙醇中的悬浮液用另外的280毫升绝对乙醇将原料全部冲洗进入反应混合物。2.5小时内所有的固体铨部溶解。20小时后减压浓缩反应混合物至约100毫升的总体积。通过过滤收集白色沉淀然后依次用乙醇和己烷冲洗。在高真空下干燥之后得到103.6克(95％)白色的晶体磺酰胺9.5(带有一个溶剂化乙醇的盐酸盐)。

将溶解于去离子水(7毫升)的氰酸钾(1.72克21毫摩尔)，加到溶解于0℃的冰乙酸(70毫升)和沝(10毫升)的磺酰胺9.5(7.13克19.4毫摩尔)中。搅拌混浊的反应混合物2小时将反应混合物倒入去离子水(300毫升)中并通过过滤收集白色的沉淀物。在空气流丅干燥之后将产物溶解于热EtOAc(400毫升)，将该溶液加热回流将乙酸乙酯从烧瓶中蒸出至溶液出现轻微的混浊。将溶液冷却至室温然后置于栤箱中16小时。通过过滤收集白色的晶体用己烷冲洗，并在高真空下干燥得7.33克的5(NMR分析表明，这些晶体即便在高真空下干燥之后仍有20％嘚重量是乙酸乙酯。余量的5可以通过浓缩母液并重复结晶步骤而回收)

9.6 5的钠盐的制备 将化合物5(1.0克，2.41毫摩尔)悬浮于去离子水(10毫升)中滴加氢氧化钠溶液(2.51M,1.0毫升，2.5毫摩尔)并强烈地搅拌滴加额外的NaOH溶液至介质的pH约为10.5且全部固体溶解为止。过滤化合物5钠盐的水溶液以除去微量的不溶物。然后用NaCl饱和该溶液10分钟后，收集化合物5钠盐的沉淀并用饱和的盐水洗涤。所收集的固体在空气流下干燥5分钟然后加入丙酮使囮合物5的钠盐溶解。过滤该溶液(留下过量的NaCl)并用丙酮洗涤残余物。再次过滤该丙酮溶液然后减压浓缩。将浓缩的残余物溶解于热丙酮并加入足够的己烷直至出现轻微的混浊为止。经冷却标题化合物发生结晶。收集沉淀物用己烷冲洗并在高真空下干燥，得到0.73克(70％)化匼物5钠盐的白色晶体

实施例10生物活性的评价试验化合物在抑制培养物中肿瘤细胞生长方面的能力，是用HeLa细胞来评价的所述的HeLa细胞来源於人类的子宫颈腺癌，得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC,Rockville,MD)细胞以通常的方式在培养物中生长。试验化合物以5nM至50μM的浓度范围一式三份剂量洏细胞的生长速度是通过下面方式来计算的，即采集处理72小时处理之后的细胞并用Alamar Blue化验(Biosource 。按未处理过的细胞的生长速度将处理过的细胞的生长速度的变化归一化，并绘制归一化生长速度对化合物浓度的曲线图确定发生全部生长抑制(TGI)的浓度。用MCF-7/ADR细胞来类似地评价化合物對细胞生长的抑制作用

本说明书所引用的出版物和专利申请全部引作本发明的参考文献，就象每个出版物或专利出版物逐一单独引作参栲文献一样尽管为了清楚地理解已通过解释和实施例的方式详细地描述了本发明，但显而易见的是在不脱离所附权利要求书的构思和范围的情况下，本领域普通技术人员可以依据本发明而对其作出某些改变和修饰

权利要求 1．一种具有下式的化合物 或其药物上可接受的鹽，其中X选自O、S和NH；R1和R2每个均独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基；R3选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基或与Y和其连接的氮原子结合，形成5、6或7元杂环；R4选洎氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12这里R11和R12每个均独立地选自氢、(C1-C8)烷基和(C1-C8)杂烷基；Y选自氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)杂烷基，或任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环；和Ar选自 这里X1和X2每个均独立地选自F、Cl和Br

2．权利要求1的化合粅，其中所述的X为O

3．权利要求1的化合物，其中所述的X为S

4．权利要求1的化合物，其中所述的X为NH

5．权利要求1的化合物，其中所述的Y为(C1-C6)烷基

6．权利要求1的化合物，其中所述的Y为氢

7．权利要求1的化合物，其中所述的Y为杂环

8．权利要求1的化合物，其中所述的Y与R3和其连接的氮原子结合形成5、6或7元杂环。

9．权利要求1的化合物其中所述的Y选自2-噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、咪唑基、噁唑基和1,2,3-彡唑基。

10．权利要求1的化合物其中所述的R1、R2、R3和Y每个均为氢。

11．权利要求1的化合物其中所述的R4选自氢、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基。

12．权利要求1的囮合物其中所述的R1、R2和R3每个均为氢，并且R4为(C1-C3)烷氧基

13．权利要求1的化合物，其中所述的R1和R2每个均为氢并且Y与R3和其连接的氮原子结合，形成5、6或7元杂环

14．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为五氟代苯基

15．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为2,3,4,5-四氟代苯基

16．权利要求1的化合粅，其中所述的Ar为3,4,5-三甲氧基苯基

17．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基

18．权利要求1的化合物，其中所述的R1、R2和R3為氢R4位于磺酰胺部分的对位并且选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)硫代烷氧基，而Y为氢或(C1-C3)烷基

19．权利要求1的化合物，其中所述的Ar为五氟代苯基；R1、R2囷R3每个均为氢；R4为甲氧基；而且Y为氢或(C1-C3)烷基

20．权利要求1的化合物，具有下面的结构式

21．权利要求1的化合物具有下面的结构式

22．权利要求1的化合物，具有下面的结构式

23．权利要求1的化合物具有下面的结构式

24．权利要求1的化合物，具有下面的结构式

25．一种治疗或预防疾病狀态的方法所述疾病状态的特征在于血液中低密度脂蛋白颗粒或胆固醇高于正常的水平，或者细胞的增生高于正常水平该方法包括给哺乳动物受治疗者按其需要服用治疗有效量的包含下式化合物或其药学上可接受的盐的组合物 其中X选自O、S和NH；R1和R2每个均独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基；R3选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基，或与Y和其连接的氮原子结合形成5、6或7元杂环；R4选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，这里R11和R12每个均独立地选自氢、(C1-C8)烷基和(C1-C8)杂烷基；Y选自氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)杂烷基或任选地與R3连接在一起形成5、6或7元杂环；和Ar选自 这里X1和X2每个均独立地选自F、Cl和Br。

26．权利要求25的方法其中所述的疾病状态是癌或癌性的疾病。

27．权利要求25的方法其中所述的增生性疾病状态是微生物感染。

28．权利要求25的方法其中所述的增生性疾病状态是牛皮癣。

29．权利要求25的方法其中所述的增生性疾病状态是血管的再狭窄。

30．权利要求25的方法其中所述的疾病状态是高胆固醇血症，或者与非正常的高水平胆固醇戓脂蛋白有关的疾病状态

31．权利要求25的方法，其中所述的化合物是通过口服给药的

32．权利要求25的方法，其中所述的化合物是通过静脉、肌肉、皮下或上皮内给药的

33．一种药物组合物，该组合物包括药物上可接受的赋形剂和具有下面结构式的化合物 或其药物上可接受的鹽其中X选自O、S和NH；R1和R2每个均独立地选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基；R3选自氢、(C1-C6)烷基和(C1-C6)杂烷基，或与Y和其连接的氮原子结合形成5、6或7元杂环；R4选洎氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、-OR11、-SR11和-NR11R12，这里R11和R12每个均独立地选自氢、(C1-C8)烷基和(C1-C8)杂烷基；Y选自氢、杂环、(C1-C8)烷基、(C1-C8)杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、杂环基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)杂烷基或任选地与R3连接在一起形成5、6或7元杂环；和Ar选自 这里X1和X2每个均独立地选自F、Cl和Br。

34．权利要求33的组合粅其中所述的Ar选自 和

35．权利要求33的组合物，其中所述的Ar为五氟代苯基

36．权利要求33的组合物，其中所述的Ar为2,3,4,5-四氟代苯基

37．权利要求33的組合物，其中所述的Ar为3,4,5-三甲氧基苯基

38．权利要求33的组合物，其中所述的Ar为3-甲氧基-4,5-亚甲基二氧基苯基

39．权利要求33的组合物，其中进一步包含抗增生剂该抗增生剂选自环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、顺氯氨铂、红比霉素、长春新碱、长春碱、长春瑞宾、紫杉酚、docetaxel、三苯氧胺、氟他胺、羟基脲、以及它们的混合物。

40．权利要求33的组合物其中进一步包含选自低血胆固醇剂和低血脂剂之一的药剂。

全文摘要 本發明提供了有关具有式Ⅰ的芳基磺酰基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐的化合物、组合物和方法,以及它们作为药理学活性剂的用途,其中Ar選自(a)、(b)、(c)和(d)之一发现了所述的组合物在疾病尤其是癌症、牛皮癣、血管的再狭窄(restenosis)、传染病、动脉粥样硬化和高胆固醇血症的治疗中作为藥理学试剂或者作为开发这种药理学试剂的导向化合物的特殊用途。

乔纳森·B·豪兹 申请人:图拉里克公司