安彦新１　王建华２　钟儒刚１&& １．北京工业大学生命科学与生物工程学院,环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室;２．首都儿科研究所　北京　１０００００
　　【摘要】　神经管畸形(neuraltubedefects,NTDs)是在胚胎发育早期,由于神经管不闭合或闭合不完全引发的先天性畸形.正常神经管发育过程中,细胞程序性细胞死亡是发育不可缺少的因素.PI３K/Akt信号通路是细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,与细胞凋亡、增殖等过程密切相关.文章对PI３K/Akt信号通路调控细胞凋亡作用与神经发育之间的关系进行综述,以期对NTDs发生机制的进一步阐明提供思路及线索. 【关键词】　神经管畸形;PI３K/A凋亡【中图分类号】R４４６．１　　　　　　【文献标识码】B　　　　　【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－１２３６－０１１　
　　神经管畸形(neuraltubedefects,NTDs)NTDs是胚胎发育早期,神经管不闭合或闭合不完全引发的严重先天性畸形,一旦发生不可逆转,多在孕期或出生后短时间内死亡.神经管的发生和分化通过细胞形态变化、增殖、凋亡、分化等过程实现,在此期间,所有阻碍和干扰神经管正常发育的遗传及环境因素均可导致神经管闭合障碍引起NTDs[１].中国是NTDs高发国家,每年发生NTDs８－１０万例,高危人群主要分布在北方,胎儿和新生儿中发病率可达１０&,是世界各国平均发病率的１０倍[２].NTDs分开放性和闭合性两类,开放性NTDs最为常见,人类NTDs发生在受精后第１７－３０天神经胚形成过程中,包括先天无脑畸形、颅脊柱裂和开放性脊柱裂;闭合性NTDs较少见,发生于神经胚形成之后,包括脑膨出和隐形脊柱裂.胚胎神经管闭合的过程不能正常进行,使大脑或脊髓神经组织暴露在胚外环境,导致神经退行性变在子宫内发生,造成神经损伤导致功能丧失[３]. 目前NTDs发生的确切分子机制尚不清楚,许多学者利用动物或细胞模型研究NTDs相关分子机制.小鼠胚胎神经管闭合开始于胚胎发育第８天,闭合点１首先闭合,向头部方向延伸形成未来脑部神经管,同时也向尾部沿着脊髓形成脊椎;然后,闭合点２与３开始向头部尾部双向闭合.在初始闭合的位点,神经褶的开放区域叫做神经孔.这些神经孔逐渐从闭合点１和２双向关闭,从闭合点３向尾部关闭.当胚胎发育第１０天,后神经孔在大约１６个体节处闭合完成,标志初级神经胚的形成完成[４].人体胚胎发育过程中,神经管在受精后１７－１８天开始闭合,开始于类似小鼠体内闭合点１,神经板喙末端的闭合如同小鼠闭合点３的发生,而人体胚胎闭合点２过程的存在一直存在争议.初级神经胚形成后,下骶和尾骨的神经管区域通过次级神经胚形成过程完成,这是小鼠和人类两者神经管发育公认的特性[５](图１).神经管闭合失败会导致严重的NTDs出生缺陷.图１　小鼠A和人类B胚胎神经管闭合过程及NTDs主要表型[２６]
　　１．１　NTDs与细胞凋亡　细胞凋亡(apoptosis)或称其为程序性细胞死亡(proＧgrammedcelldeath,PCD)是指组织中某些细胞受内在基因调节,通过主动的生化过程自杀、死亡的生物现象.细胞凋亡在胚胎正常发育、器官和组织形态发生或功能确定等多种生命活动的调节中发挥重要作用.这种形式的细胞死亡极易受到外界因素干扰,致畸原可直接或间接干扰已知或未知发育关键基因表达,引起器官或组织发育过程中调节作用失常,导致畸形的发生. 神经管发生涉及中枢神经系统建立,是指神经板出现到神经管闭合的发育过程,神经板必须准时准确地关闭形成神经管,神经系统才能正常发育.神经系统发育是从结构简单的神经板到构筑精巧精细复杂神经网络的极其复杂的生物学过程,涉及到神经元和神经的发生、增殖、迁移、决定、分化、细胞凋亡、突触形成及神经网络三维构筑形成.必须遵循生长和退化、增殖与死亡并存,一旦平衡遭到破坏,将导致神经管发育畸形.在神经管闭合过程中,神经管关闭缺陷与神经上皮或周围组织异常凋亡相关[２].
　　２　PI３K/Akt信号通路
　　２．１　PI３K/Akt信号通路与细胞凋亡　PI３K/Akt信号通路是细胞内重要信号转导通路,磷脂酰肌醇３－激酶(phosphatidylinositol３－kinase,PI３K)可使肌醇环第３位羟基磷酸化,是肌醇和磷酸酰肌醇的重要激酶.Akt是PI３K信号通路主要下游分子,约由４８０个氨基酸残基组成,是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶.PI３K 激活的Akt可通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白.PI３K/Akt信号通路受多种因子的调节,其中肿瘤抑制因子PTEN(phosphataseandtensinhomologdeＧletedonchromosometen)催化PIP３生成的逆反应:即将PIP３转化为PIP２,抑制PI３K/Akt信号传导通路的抗凋亡作用,抑制细胞的增殖、存活、生长及干扰糖代谢等.PI３K/Akt信号通路经多种途径抑制细胞凋亡,促进细胞存活(图２),其抗细胞凋亡的机制主要有以下几方面:２．１．１　直接调节作用:Bad是PI３K/Akt信号通路重要成分,也是BclＧ２家族成员之一,可与BclＧ２或BclＧxl形成复合体表现促凋亡活性.Bad的功能受它的Serl１２和Ser１３６位点磷酸化所调节.Akt是强有力的Bad激酶,活化的Akt可以使Bad的Ser１３６位点磷酸化,引起Bad与伴侣蛋白(Chaperone)１４－３－３结合,从而阻断Bad与BclＧ２或BclＧxL形成二聚体有效阻断Bad诱导的细胞凋亡, 使Bad不能发挥促细胞凋亡作用.２．１．２　直接或间接影响转录因子家族(Forkhead、NFＧ&B、p５３等)发挥细胞存活调控作用:NFＧ&B是PI３K/Akt信号通路下游分子,是一种具有多向调节功能的转录因子,参与许多基因的转录调控.在肿瘤细胞中,NFＧ&B的典型功能是抗凋亡,赋予肿瘤细胞存活的优势.Akt使NFＧ&B磷酸化,激活它的转录功能,使促进细胞存活的Bc１－２家族成员BclＧxL表达增强,从而促进细胞存活.Akt还能使NFＧ&B的抑制酶I&Ba磷酸化,使NFＧ&B进入核内,调节抗凋亡基因的转录.
　　２．１．３　调节细胞周期:哺乳类动物雷帕霉素(themammaliantargetofrapamycin,mTOR)是Akt下游的一个重要作用靶点,能被Akt磷酸化激活,通过调控核糖体激酶p７０s６k(ribosomalS６－kinase,RSK)和４E－BP－１两条不同的下游通路, 分别控制特定亚组分mRNA 的翻译,进而调节蛋白质的合成,影响细胞的增殖.mTOR 活性能被PI３K抑制剂wortmannin和LY２９４００２抑制,抑制mTOR 能阻断其下游的p７０s６k与４E－BP－１信号通路,阻滞细胞周期在G１期,导致细胞生长停滞.
　　２．１．４　通过CaspaseＧ９前体能与Apaf－１等蛋白结合自我激活,启动胱天蛋白酶级联反应:PI３K/Akt磷酸化CaspaseＧ９前体的Ser１９６位点,抑制其蛋白酶活性, 阻止它的促凋亡作用,若细胞中CaspaseＧ９ 前体的Ser１９６位点突变,则发生凋亡[１８]
　　２．１．５　防止线粒体释放凋亡因子:线粒体可释放细胞色素C及凋亡诱导因子,Akt可阻止其释放从而起到抗细胞凋亡的作用.
　　２．１．６　通过环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMPresponse－elemntbindingproＧtein,CREB)调控:CREB是一种重要的促进细胞生存的转录因子,在多种癌细胞中都出现CREB过表达和组成性磷酸化激活.MclＧ１是Bcl的成员,它可通过抑制线粒体中的Ca２＋ 信号发挥抗凋亡作用.CREB经Janus激酶/P１３K/Akt途径磷酸化激活后,结合在MclＧ１的启动子上游正向调控MclＧ１的表达,发挥抗凋亡作用.图２　PI３K/Akt信号通路与细胞凋亡２．２　PI３K/Akt信号通路与神经发育　PI３K/Akt信号通路通过磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白Bad、NFＧ&B、CaspaseＧ９、GSK３&、Tuberin、Forkhead和mTOR 等,调节细胞生命活动.糖原合成激酶GskＧ３&是神经发育过程中多功能关键调节酶,也是Wnt信号通路主要成分.对受神经生长因子影响,分化后的PC１２细胞实验发现,GSK３&可在mRNA和蛋白质双重水平增多.E２F１释放抑制剂p２１ 和p１５抑制启动子Cdk的活性,GSK３&可促进Cdk活性促进神经突增生,在PC１２细胞分化过程发挥了重要作用.异位表达激活GskＧ３&或下调Wnt效应器也会影响神经元稳定,GskＧ３&是关键传感器,参与神经回路的完整性,调节轴突稳定神经活动和Wnt通路.用GskＧ３&抑制剂SB２１６７６３处理人神经ReNcellVN 祖细胞,观察细胞内在凋亡调节路径,分析蛋白质表达,丝氨酸９的GskＧ３&的脱磷脂作用不仅发挥提前凋亡的作用,也可以促进神经前体细胞凋亡. 总之,PI３K/Akt信号通路是细胞内重要信号转导通路,通过影响下游多种效应分子活化状态,在神经发育过程中发挥抑制凋亡、促进增殖等重要作用.相信随着生命科学发展,PI３K/Akt信号通路与神经发育的关系将随着生命科学发展进一步阐明,必将有利于出生缺陷NTDs的防控与治疗.
　　参考文献[１]　王秀伟．神经管畸形动物模型的研究进展[J]．首都儿科研究所．２０１１．１９(２):４[ －５ ２]　郭丽．细胞凋亡在神经管畸形发生中作用的初步研究[D]．山西医科大学[ ２０１０．５:１－４ ３]　AndrewJ．Copp,NicholasD．E．Greene．Neuraltubedefects&disordersofneuＧrulationandrelatedembryonicprocesses[J]．WileyPeriodicals,Inc．２０１２(７１):[ ７２－７５ ４]　COPPAJ．Neurulationinthecranialregion－－normalandabnormal[J]．JourＧ[ nalofAnatomy．２００５,２０７(５):６２３－６３５． ５]　SCHOENWOLF G C．Histologicalandultrastructuralstudiesofsecondaryn(eurulationinmouseembryos[J]．AmericanJournalofAnatomy１９８４,１６９ ４):３６１－３７６．
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