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作者：E药经理人/李树恒
来源：E药经理人/李树恒
关键词：临床实验,药企,CRO,自查,审批
7月22日，根据国务院“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”要求，国家食药监总局（）发布了“关于开展药物临床试验数据自查核查工作”的117公告，并附以1622个药物数据自查核查品种清单，提交截止时间是8月25日。
不难想象，在“史上最严药物临床试验数据自查令”下达之后相关制药企业的集体慌乱状态。措手不及的不只是制药企业，还有围绕药物临床试验的CRO、药物机构等整个系统。
据了解，“自查令”公布后，不管是北京、上海等大城市的三甲医院，还是二三线城市具备药物资格的医院，都专门召开内部，要求各科室严格执行医院标准，防止出现问题。因这次声势浩大的自查令，相关负责人在这个夏天更加汗流浃背。
“在药物中，最容易出现的问题就是数据造假。中国必须要有大的调整和举措，才能遏制这种弄虚作假的风气。对于这次自查令，我们举双手赞成。”专注新药研发的卡南吉医药董事长兼总经理唐明说。
临床试验数据是各国药监部门用于支持药物审评上市的核心依据，而中国药物临床试验的数据管理不规范，数据造假问题甚至早已不是秘密。药物临床数据不规范或造假的来源和动力是多层次的，可能出现在整个链条的任一环节。
中国目前具备临床试验资质的医院有四百多家，大多是大型三甲医院，而这些医院和医生往往是最忙的群体。“在医疗资源本身紧张的前提下，有临床试验执行资格的医生由于没有太多时间就难免出现在上偷工减料，数据随便填写等情况。”一位业内人士说。
而一位不愿意透露姓名的上海三甲医院临床医生表示，国内一些医院对于临床试验经费的管理也存在问题，有些医院存在科研经费拖欠多年的情况，导致很多科研人员拿不到足够的临床试验经费。基于这个原因，部分医生在上的积极性不高。
而上海某药企的临床监察员（CRA）告诉《E药经理人》，国内医生个人的契约精神和自律精神不够，GCP（药品临床试验管理规范）意识也有待提高。常见的问题在于临床医生在前期做不够认真，期限到了发现数据不够，又没有办法弥补，就会编一些假的数据，但是一般会根据自己接待过的患者信息填写，所以不容易被发现。
而国内临床CRO机构众多，质量和水平参差不齐，问题同样层出不穷。
根据此次为企业自查信息提供的《生物等效性试验自查报告表》要求，制药企业和CRO公司都有CRA填写栏目。而对于有药企人员抱怨CRO机构的BE试验没有CRA的情况，国内某大型制药企业的研发总监告诉《E药经理人》：如果一个CRO机构同时负责很多项目，而该公司的CRA人员不够用，就会出现过程中没有CRA的状况。还有些CRO机构为获取更多合同费，故意为药企造假。
据上述研发总监介绍，CRA工作对学历和经验积累要求比较高，但国内制药企业拥有自己的CRA人员的并不多，而且很多CRA不够专业。另外，该职业人员跳槽非常频繁。
一般国外的CRA非常严格，医生稍有不慎出现差错就会被“贴条”，因此，很多CRA和医生的关系不太好。而某内地医院的一名医生则透露，国内的CRA不够专业，只是例行公事，更多是为了跟医生搞好关系。
最为严重的是，高昂的成本使得有些制药企业害怕失败。相关资料显示，一个抗肿瘤的三类药物，要耗时至少三年，费用在800万到1000万元人民币。如果是一类抗药，临床试验要8年左右，耗资在6000万元左右。因此，一些企业为达到审评要求，在结束后便联合CRO修改数据。
因此对于一些人抱怨自查时间太短之说，华领医药董事长陈力告诉《E药经理人》：“企业对于自己的产品，哪些试验做了，哪些没做，都心知肚明。”言外之意，如果一切数据都是规范真实的，根本不需要投入太多的时间或人力成本，很快就可以完成。
在陈力看来，这次对临床数据进行核查已经是“迟到”的举措。但摆在眼前的问题是，经过这次自查，报批数量会降低吗？会改善评审积压吗？
据陈力回忆，2009年11月，在C药品审评中心主办的中国药物创新论坛上，副局长吴浈已经提出“改要优、仿要同、创要新”的九字方针。然而这些年的审评机制却没有实现这个目标，反而出现了很多企业低成本仿制，以低劣材料、低水平工艺纷纷去申报的混乱状态。
数据显示，2014年，药品审评中心全年受理新注册申请8874个，完成审评5219个，受理量和完成量比较相差了3655个。以受理号来看，2012年积压3623个，2013年积压5319个，2014年积压8115个，而近几年的审结数量每年约700个。而CDE审评人员只有120人，压力可想而知。
“三年解决审评审批积压问题”是CFDA副局长吴浈在2015年年初的表态。之后，CFDA动作频频。日，新的国家食品药品审核查验中心主任到任。不久，CFDA开始提高审评费用，开展临床数据自查工作。尤其在国务院要求C“8月15日前需提交药品审评审批整改方案”的3日之后，又发布“关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见”的公告。这是一套组合拳。据了解，已经有部分药企主动撤回申请，其中不乏国内的知名药企。
当然，如果从解决药品审评审批积压问题的角度出发，这无疑是一个好的开始。但是从规范，保证患者用上安全有效的药品的使命上，业界仍有质疑。
公布的《药物数据自查核查品种清单》有1622个受理号。具体到省局，仅江苏省就有199个自查品种，从8月25日申报结束至9月8日省局上报，仅15天时间，江苏省药监部门能否短时间内承担这项监督自查结果的责任，很多人并不看好。
“在全球领域，欧盟和美国的监管机构也不可能全面核查。只有不间断的抽查才能震慑企业，因为企业不知道，高悬的监管之剑哪天会落在自己头上。”原西安杨森高级总监李卫平说。
尽管8月12日，在召集的“药物临床试验数据自查核查工作会议”上，总局已经表明，此次药物临床试验机构采取抽查的原则，重点是真实性和完整性，多中心抽查2~3家，必要时候可以扩大抽查数量。
但是在当前发布的“药物管理规范（GCP）”中，对数据处理的要求仅停留在文字描述层面，具有较大的解释空间，地方药监机构还有着较大的自主操作空间。有关部门能否保持公平公正，以及是否有足够的监管能力仍然是大家关注的问题。
毕竟，如果一些轻微不规范的企业被重罚，而一些严重造假的公司却没有得到相应的惩罚，就会有失公允。也有观点认为，少数规模小、基础差的申办者和CRO公司，由于本身水平有限，且政府公关能力差，或在这次自查中凶多吉少。
其次，在1622个受理号中，有相当一部分是在2008年前提交审批申请的，甚至有追溯到2002年的受理号。据相关报道，赛诺菲公司的甲型肝炎病毒灭活疫苗、马抗狂犬病免疫球蛋白，历经13年尚未批准生产，如今迎来数据自查。拿今天的标准来衡量多年前的临床项目，是否合理现在尚无结论。
此外，尽管8月12日审核查验中心一处处长李见明放出狠话“集中全国最好的人力”、“不要担心总局没能力，这次是要钱有钱，要人有人”。但仍有业界人士对政府监管机构的临床数据核查能力有所担忧。
“对于临床数据的分析，几百万的单独数据点，在统计数据里造假基本上查不出来，是否有能力进行重新的统计学运算还未可知。如果没有这样的能力，总会有投机取巧者像变戏法一样地继续造假。”李卫平说。
借用另一位行业资深人士的话：虽然当前的行动使得相关方“紧张”了一阵子，但是如果检查力度不够，发现问题不彻底，惩罚力度也不够，有些“老油条”在风声过后依旧会我行我素。
因此，在他看来，此次对临床数据进行核查之后，行业在临床数据质量方面的意识将得到提升，但是从有意识到改变现状，还有很长的一段路要走。
“坦白从宽”的悖论
根据的自查要求，明知不符合标准的，自己撤出；认为自己是没有问题的，自动提交材料，但是对于提交材料的部分，如果被查到不合规，则要接受惩罚，甚至进入黑名单，俨然是“坦白从宽、抗拒从严”。
“对与错，是否违反法律法规都需要讲究证据。因为理论上，任何人都有保护自己，避险免责的天然意识。如果企业自动撤回的不惩罚，而政府查到的才惩罚，本身是不合理的，因为两者对于社会造成的潜在危害是一样的。”李卫平说。
此外，这次自查之后，企业自动撤回的政府还查吗？政府相信企业的自查结果吗？在李卫平看来，从解决临床数据不规范和造假问题的意图来看，让企业自查这一招作用有限，且对于坦白的部分如果不报不查，则有违公平。
另外，在劣币驱良币的环境下，医院、CRO以及药企都有些有意无意的质量问题，只让药企自查，如何清理医院和CRO公司的问题？而且各方责任和处罚界定都不清晰。
“如果不加强自身能力建设，靠企业的自我觉悟只能是杯水车薪。”李卫平说。他的建议是，对于监管机构，正确的做法是通过线索发现违规违法，而核心是加强自身的监管能力建设。当前中国的GCP标准与欧美标准相差并不大，甚至在一些方面更加严格。虽然中国各省都有临床监管人员，但是专业能力还需提升，能否严格执行也尚存疑问。
其次，可引入欧美较为成熟的如举报制度、有因核查、飞行检查以及风险检查等机制。
以美国为例，不管是对临床数据还是药品生产质量，会拿出罚金的10％奖励给举报人，这使举报人有足够动力对公司出现的问题进行监督。
而通过不同的检查核查方式，以“拔出萝卜带出泥”的方式对相关机构的行为更能起到震慑效果。如有因检查中，如果发现疗效不足或，就会针对出问题企业进行检查；飞行检查的随机性会让“不规矩”的企业无所遁形；而风险核查中，如果查出问题，会就追溯检查过去几年的数据。
在7月27日的电视电话会议上已经透露，大量飞行检查即将开展。检查人员将有所扩编，涉及专家领域包括临床研究、生物等效性试验、数据统计分析、项目稽查等。
至于惩罚机制，更多人关注的是黑名单制度。2013年，美国食药监局（）发现百时美施贵宝和联合研发的新药阿哌沙班的临床原始数据被中国一位临床研究中心管理人员和另一位监察员更改后，该审查被延时3个月。据《药品注册管理办法》以及117号公告内容，对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请。药物临床试验机构存在弄虚作假的，吊销药物临床试验机构的资格；对临床试验中存在违规行为的人员通报相关部门依法查处。将弄虚作假的申请人、机构、合同研究组织以及相关责任人等列入黑名单。
在此次自查报告模板里，将品种、企业、CRO、CRA以及项目负责人等进行了全面摸底，这些资料信息将成为日后建立黑名单提供信息支撑。如果这次严格执行，药物研发方面的第一份黑名单即将出炉。
不管是检查还是惩罚，更重要的是其持续性。“如果每年定下指标，吊销几个医院、几个科室的GCP资质，杀鸡儆猴，达到的效果肯定不一样”，一些行业人士如是说。
8月12日，在召集的药物临床试验数据自查核查工作会议上，核查工作第四条要求“探索建立自查―抽查―曝光的药物数据核查的长效机制，达到净化药物临床研究整体环境的目的”，这表明监管部门正在尝试建立长效核查机制。（）
(责任编辑：yixin.zhang)
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