&&&&广告：金华的汪先生在2016年4月出现“咳嗽、咳痰伴乏力症状”。5月4日，在当地医院进行CT检查发现：右肺下叶占位伴纵隔、肺门淋巴结肿大，考虑肿瘤。5月10日，进一步做了PET-CT检查，结果显示：1.右肺下叶占位，痰带血增高，考虑肺癌；2.右肺门、纵隔4区肿大淋巴结糖代谢增高，考虑转移瘤。不过汪先生年纪比较大，当地医院给予抗炎、化痰等治疗，病情好转出院，并未对肿瘤进行治疗。接下来分别在7月、8月、9月进行了CT复查，发现病情进展，胸腔积液增多。主治医生考虑到汪先生的实际情况，建议进行PD-1抑制剂Keytruda治疗。
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　　朱女士（化名）是甘肃兰州人，回想起三个月前绝望的心情，至少现在她对自己的病情控制还是满意的。原本以为肿瘤已经不可控制了，靶向药物不起作用，肿块不断地再增大，但偶然间得到消息还有一种方法可以控制肿瘤，那就是肿瘤免疫疗法“PD－1”。然后朱女士通过出国就医服务公司五舟进行了香港医院专家视频会诊，并足不出户购买到了“PD-1抑制剂”。朱女士的家人重新燃起了希望，经过近三个月的治疗，朱女士的肿瘤控制住了，肿块不再增大。
　　2011年8月朱女士做PET-CT检查疑似患有是肺癌，后进行右肺穿刺活检，显示：腺癌（细支气管肺泡癌与腺癌混合型）。朱女士在当地医院进行了化疗，但效果并不理想。后来在医生的建议下，朱女士开始口服靶向药物“易瑞沙”治疗，病情控制得还可以。右肺肿块大小维持在3.0cm，但在日进行CT复查的时候，发现肿块增大明显，最长径约3.8cm，医生评估朱女士对
　　“易瑞沙”出现耐药，于是改服“特罗凯”。在2月16日复查，朱女士病情控制依然不理想，肿块略有增大，并且朱女士出现重度疲劳症状。
　　通过北京医院医生介绍，朱女士的家人知道PD-1抑制剂对其病情有一定的疗效，于是开始寻找购买PD-1抑制剂的渠道，发现
　　“PD-1抑制剂”已经在香港和日本上市了，但考虑到朱女士年纪比较大，身体无法承受旅途的劳累，因此希望有中介机构可以进行远程会诊开具处方，再把药物直接送到家里。
　　经在上海医院注射“PD-1抑制剂”的病友推荐，朱女士的儿子黄先生（化名）在日致电出国就医服务公司。黄先生咨询是否可以购买PD-1抑制剂，同时询问他母亲的病情是否适合用PD-1抑制剂。蒋医生告诉黄先生，根据黄先生对他母亲病情的描述，朱女士是应该可以使用PD-1抑制剂的；但是具体是否适合使用还要等将朱女士病情资料给香港专家会诊后才能确定。可以协助朱女士进行香港或者日本专家视频会诊，会诊后香港医院会给朱女士开具处方并将药物和处方利用保温箱直接送到他家。
　　五舟同事详细解释了购买的整个流程：首先，黄先生需要和签订远程会诊服务合同；其次，黄先生把母亲朱女士的病历资料扫描发给；第三，整理完善资料后，先发黄先生确认是否准确，再发给香港医院进行会诊；第四，确定会诊时间；第五，进行会诊；第六，医院工作人员把药用保温箱直接送到黄先生手上。
　　由于PD-1抑制剂是一种针剂，必须使用微泵注射，或是溶解于100ml的葡萄糖水或者生理盐水中注射，对注射时间也是有要求，因此必须在医生的指导下才能使用，而且必须低温保存。因此当黄先生拿到药品时要放到冰箱里，使用的时候再拿出来。
　　日早上10点，黄先生带着母亲的病历资料来到，樊经理和蒋医生接待了他。在蒋医生仔细看完朱女士的病历资料后，告诉黄先生朱女士可以使用PD-1抑制剂的概率很大，以每公斤3毫克的用量来算，朱女士一次的剂量是150毫克（这是施贵宝公司生产的PD-1抑制剂抑制剂Nivolumab（Opdivo）的用量），可以每次使用一支100mg和一支40mg。
　　在完全明白整个过程后，黄先生和签订了远程服务合同。工作人员把朱女士的病历资料扫描存档后，原件还给黄先生。不过黄先生担心母亲的疾病如果只用PD-1抑制剂，可能效果不好，不知PD-1抑制剂是否可以和靶向药物联合使用，蒋医生表示这个疑问黄先生可以在会诊中向香港专家提出来，由香港医生为他解答。
　　在黄先生离开后，工作人员立即着手整理朱女士的病历资料和检查报告。下午3点，工作人员把整理好的病历简述和检查报告以及黄先生希望能快点拿到药的要求都写成邮件发给香港医院。5点收到香港医院的回复：“根据朱女士的病历和检查报告，她是可以使用PD-1抑制剂的。3月5日上午11点可以安排会诊，会诊完如果专家认定朱女士可以使用，就可以开具处方，第二天提交香港药监局审批，第三天就可以把药物送过来了。”五舟工作人员立刻把这个消息告知了黄先生，黄先生十分认同的办事效率。
　　3月5日早上10点，五舟蒋医生带着设备到朱女士家准备进行会诊。经过设备调试，会诊正式开始，香港医生首先询问了一遍朱女士的病情以及做过的治疗方案，确定朱女士的病情后，医生表示朱女士的情况是适用PD-1抑制剂的。并对黄先生解释了PD-1抑制剂的作用原理、使用时注意事项以及副作用，并告知朱女士及其家属在静脉注射过程中一定要严密监控，有任何不良反应及时告知当地主治医生。
　　黄先生对香港医生提出了自己的疑问，首先是PD-1抑制剂是否和靶向药物联合使用，香港医生表示靶向药物“易瑞沙”对朱女士比较有效果的，因此可以尝试PD-1抑制剂和“易瑞沙”联合使用。接着黄先生询问了依据朱女士的身体情况需要几个疗程，香港医生回复一般是3个月一个疗程（一个疗程注射6次），在一个疗程后，做一个影像检查看看
　　PD-1、抑制剂对肿瘤细胞的影响有多大，再决定是否需要继续注射下去。最后黄先生决定购买一个疗程的剂量。
　　PD-1抑制剂对注射速度要求比较高，所以香港专家建议患者最好住院接受注射，方便主治医生及时对PD-1抑制剂的副作用作出反应。如果可以最好是使用微泵注射，也可以混合在生理盐水里静脉注射，在注射期间一定要注意速度要慢，以每60分钟50mg的速度注射。
　　经过一个多小时的会诊，黄先生对这次会诊非常满意，他的疑问都得到了香港医生很好的解答。会诊结束后，香港医生开具了药物处方，然后提交香港药监局审批，第三天可以把药物送过来。
　　因为朱女士要在北京医院进行注射，所以3月7日工作人员直接把处方和药品通过加干冰的保温箱从香港送到了朱女士所在的北京医院。当天晚上，朱女士就注射了
　　PD-1抑制剂，第二天黄先生致电，告知注射过程中朱女士没有出现什么副作用。
　　注射一周后黄先生致电，告知朱女士身体轻松很多，注射三个月后（6月7日），蒋医生致电黄先生，询问朱女士使用PD-1抑制剂后效果如何。黄先生说虽然没有达到最佳的目标――肿瘤消失，但是至少控制住了，肿块没有继续增长。出国看病免费咨询电话(400-150-8089)
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有人用过Keytruda.
PD-1这个药吗
父亲14年八月查出十二指肠乳头癌，手术至今年初发现肝脏多发转移，不能手术，不能介入，不能放化疗。医院教授tuijian了这个药，不知道效果如何，有人用过吗？听说是免疫疗法药物，国内没有，要从香港医生那里开处方订购
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近十年来“免疫疗法”是肿瘤学中最令人激动的重大突破破。所谓的“免疫疗法”，简单来说就是让患者对抗疾病的T细胞能够识别癌细胞并主动发起攻击。通常情况下，机体不会将癌细胞视为威胁，多种免疫疗法的研究方向就是要攻克这一难题。此前临床试验结果显示，这一疗法可以延长患者数年生命。
免疫向的靶向药对黑色素要过不错也有用于肝肺的
免疫疗法有局限性！
老实说，不要指望奇迹，哪怕一丝都是奢望。如果你家有钱，再去试这种药。
Keytruda 和Opdivo可能是晚期癌症的一個希望，在香港要得到醫生署方才能買藥。如要醫生協助可wechat: brucekwong0925
费用比较高，一般黑色素瘤效果明显，肺癌也有一定效果，其他类型的实体瘤在临床实验看。
想让你的病好吗，试试这样做吧，不骗你，不坑你，不要你的钱，你要放生，吃素，行善积德，孝顺父母，念阿弥陀佛，念地藏经，断恶行善，吃素，特别是不能杀生，不能邪淫好色，杀生的报应就是短命，忏悔，救济别人，这样做对你没有任何坏处，建议你看看山西小院这部纪录片里面的绝症患者就是这样好的，放生的报应就是健康长寿，大量放生要，生理病医院能看好，可是业障病，冤亲债主病，只有以上方法才能化解，只有这样做你能有一丝希望，对你没有任何坏处，肯定能出现奇迹，我担保，相信我，试试吧，万一管用呢，还有一线生机，对你没坏处。死亡并不是解脱，死亡之后一样受罪
十二指肠也会癌变？
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保存至快速回贴商品名Keytruda - 汤教授新药信息和技术博客 - 博客大巴
美国FDA批准Keytruda为晚期非-小细胞肺癌第一个被批准的对在肺癌患者肿瘤表达PD-L1药物日美国食品和药品监管局(FDA)授权加快批准为Keytruda(pembrolizumab)治疗患者有晚期(转移)非-小细胞肺癌(NSCLC)其疾病在其它治疗和有表达蛋白被称为PD-L1的肿瘤。Keytruda是与批准使用一种协同诊断， PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测试，第一个测试被设计检测在非-小细胞肺肿瘤表达PD-L1。根据美国国家癌症研究所肺癌是美国癌症死亡的首要原因，在2015年有一个估算的221,200 新诊断和158,040例死亡。NSCLC是肺癌最常见类型。FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：&我们对潜在的分子途径和我们的免疫系统如何与癌症的交互作用了解的日益增长导致医疗中重要的进展。& &今天Keytruda的批准给予医生靶向最可能从药物获益的特异性患者的能力。&Keytruda通过靶向细胞通路被称为(机体的免疫细胞和某些癌症细胞上发现的蛋白)起作用。通过阻断这个通路，Keytruda可能有助于机体免疫系统与癌症细胞斗争。在2014年，Keytruda 被批准治疗用普利姆玛[ipilimumab]，免疫治疗的一种类型治疗后有晚期患。在2015年另一种药物，Opdivo (nivolumab)，由Bristol-Meyers Squibb公司制造，也靶向PD-1/PD-L1通路和被批准治疗鳞状上皮非-小细胞肺癌(NSCLC的某种类型)。在550例有晚期NSCLC患者中研究Keytruda的安全性。Keytruda的最常见副作用包括疲乏，食欲减退，气短或受损的呼吸(呼吸困难)和咳嗽。Keytruda还有潜能致来自Keytruda的免疫系统结果(被称为 &免疫-介导副作用&)严重副作用。在一项较大多中心，开放，多-部分研究内纳入一个61例患者亚组证实对这个使用Keytruda的有效性。这个亚组由有晚期NSCLC在基于铂化疗后进展或，如适当，对某些遗传突变(ALK或EGFR)靶向治疗患者组成。这个亚组还有PD-L1根据22C3 pharmDx诊断测试阳性肿瘤的结果。研究参加者接受10 mg/kg的Keytruda每2或2周。主要结局测量是总体反应率(患者经历他们的肿瘤完全和部分缩小患者的百分率)。用Keytruda治疗患者41%肿瘤缩小和效应持续2.1和9.1 个月间。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&在550例有晚期NSCLC研究参加者，严重免疫-介导副作用发生涉及肺，结肠和激素-产生腺。其他不常见免疫-介导副作用为皮疹和血管炎症(血管炎)。妊娠或哺乳喂养妇女不应用 Keytruda因为它可能危害发育中胎儿或新生儿。跨越临床研究，还发生一种疾病其中机体的免疫系统攻击的周围神经系统的一部分(Guillain-Barre综合证)。FDA授权Keytruda对这个适应证突破性治疗指定因为Merck证实通过初步临床证据药物可能提供超过可得到治疗的一种实质上改进。药物还接受优先审评状态，它被授权于药物在这个时间申请被递交，有将是在一种严重情况治疗中在安全性或有效性显著改进的潜能。Keytruda是在监管局加快批准程序下被批准，这个程序允许根据临床数据显示该药物对一个替代性终点可能合理地预测对患者临床获益批准一个药物治疗一个严重或危及生命疾病。这个程序提供This program provides earlier 患者较早得到鼓舞人有前途新药而公司进行验证性临床试验。未曽确定用Keytruda 治疗在正在被治疗患者中生存或疾病相关症状改善。Keytruda由总部设在新泽西白宫站默克公司上市和PD-L1 IHC 22C3 pharmDx诊断测试由加州 Carpinteria的Dako North America公司上市。
在黑色素瘤中用Lambrolizumab(抗&PD-1)安全性和肿瘤反应&
Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti&PD-1) in Melanoma
Omid Hamid，M.D.，Caroline Robert，M.D.，Ph.D.，Adil Daud，M.D.，F. Stephen Hodi，M.D., Wen-Jen Hwu，M.D.，Ph.D.，Richard Kefford，M.D.，Ph.D.，Jedd D. Wolchok，M.D.，Ph.D., Peter Hersey，M.D.，Ph.D.，Richard W. Joseph，M.D.，Jeffrey S. Weber，M.D.，Ph.D.，Roxana Dronca，M.D.，Tara C. Gangadhar，M.D.，Amita Patnaik，M.D.，Hassane Zarour，M.D., Anthony M. Joshua，M.B.，B.S.，Ph.D.，Kevin Gergich，M.A.，Jeroen Elassaiss-Schaap, Ph.D.，Alain Algazi，M.D.，Christine Mateus，M.D.，Peter Boasberg，M.D.，Paul C. Tumeh, M.D.，Bartosz Chmielowski，M.D.，Ph.D.，Scot W. Ebbinghaus，M.D.，Xiaoyun Nicole Li, Ph.D.，S. Peter Kang，M.D.,和Antoni Ribas，M.D.，Ph.D. Angeles Clinic和Research Institute (O.H.，P.B.)和the University of California，Los Angeles (P.C.T.，B.C.，A.R.) & both in Los Angeles；Institute Gustave Roussy，Villejuif，France (C.R., C.M.)；University of California，San Francisco，San Francisco (A.D.，A.A.)；Dana&Farber 癌症Institute，Boston (F.S.H.)；University of Texas M.D. Anderson 癌症 Center，Houston (W.-J.H.); Westmead Hospital和黑色素瘤 Institute Australia，University of Sydney，Sydney (R.K.)，and Kolling Institute，黑色素瘤 Institute of Australia和Newcastle 黑色素瘤 Unit，Newcastle，NSW (P.H.) & both in Australia；Memorial Sloan-Kettering 癌症 Center，New York (J.D.W.)；Mayo Clinic，Jacksonville (R.W.J.),和H. Lee Moffitt 癌症 Center，Tampa (J.S.W.) & both in Florida；Mayo Clinic，Rochester，MN (R.D.)；Abramson 癌症 Center of the University of Pennsylvania，Philadelphia (T.C.G.)；South Texas Accelerated Research Therapeutics，San Antonio (A.P.)；University of Pittsburgh，Pittsburgh (H.Z.)；Princess Margaret 癌症 Centre, Toronto (A.M.J.);和Merck Sharp和Dohme，Whitehouse Station，NJ (K.G.，J.E.-S.，S.W.E., X.N.L.，S.P.K.)
汤教授注：日美国FDA批准了 Keytruda (pembrolizumab)，是第一个PD-1阻断药。是自2011年第6个新黑色素瘤被批准的治疗，这些治疗的许多有不同的作用机制和对黑色素瘤患者带来新选择。本品被授权突破性治疗指定，加速批准，优先审评和孤儿药物指定。本品被誉为免疫肿瘤之星。新英格兰医学杂志这篇文章从学术上更深入介绍本药，值得一读。
背景&程序性死亡1(PD-1)受体是一种T-细胞效应器机制的负性调节物限制对癌症的免疫反应。我们在有晚期黑色素瘤患者中测试抗&PD-1抗体lambrolizumab(以前称为MK-3475).
方法&我们有晚期黑色素瘤患者中给予lambrolizumab静脉剂量 10 mg/kg体重每2或3周或2 mg/kg每3周，两者曾接受以前治疗有免疫核查点抑制剂伊匹单抗[ ipilimumab]和没有患者。每12周评估肿瘤反应。
结果&总共治疗135例有晚期黑色素瘤患者。对治疗贡献常见不良事件是疲劳，皮疹，瘙痒，和腹泻；不良事件的大多数是低级别。跨越所有剂量队列验证反应率，被中心放射学审评按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)，版本1.1，评价为38% (95%可信区间[CI]，25至44)，在接受10 mg/kg每2周队列中观察到最高验证的反应率(52%；95% CI，38至66)。以前曾接受伊匹单抗治疗患者和未接受患者间反应率无显著差别(验证反应率，分别38% [95% CI，23至55]和37% [95% CI，26至49])。在大多数患者中反应是持久的(有反应患者中中位随访，11个月)；2013年3月分析时有反应患者的81% (42/52)仍接受治疗。135例患者中总体中位无进展生存是较长于7个月。
结论&在有晚期黑色素瘤患者中，包括疾病已进展患者同时曾接受伊匹单抗，用lambrolizumab治疗导致持续肿瘤消退的高率，有主要地1或2级毒性效应。(Funded by Merck Sharp和Dohme；ClinicalTrials.gov number，NCT.)
癌症涉及开拓多种机制为了避免免疫细胞识别和抗肿瘤效应器功能，因此限制免疫治疗战略的临床获益。阻断受体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制作用抗体，例如伊匹单抗，曾显示释放这些负性免疫调节通路之一，导致在一个有转移黑色素瘤患者亚组持久反应和在有转移黑色素瘤患者总体生存获益[1,2]。程序细胞死亡1(PD-1)受体是被T细胞表达的另一个抑制性受体，优先与长期暴露于抗原。肿瘤微环境，包括癌症细胞和肿瘤浸润性巨噬细胞内经常表达其主要配体，PD-L1(也称为B7-H1或CD274)。PD-1受体有一个第二配体，PD-L2(也称为B7-DC或CD273)，是优先地被抗原-提呈细胞表达[3]。在肿瘤模型中，PD-1负性地调节在肿瘤内被表达的PD-L1的结扎[ligation]后T-细胞应答的效应器相[4]。曾假设阻断肿瘤内PD-1和PD-L1间相互作用的抗体可能优先地释放比群体免疫核查点抑制剂所见有较少全身毒性效应的肿瘤特异性T-细胞的细胞毒功能[3,5,6]。两项大型，剂量递增，1期临床试验评价抗&PD-1抗体nivolumab(以前被称为BMS936558)和抗&PD-L1抗体BMS936559的安全性显示在有晚期黑色素瘤患者中，肺癌，和肾-细胞癌，其他 癌症中显著抗肿瘤活性，因此验证PD-1&PD-L1轴是一种治疗靶点[7-9]。大多数肿瘤反应是持久超过1年[8,9]。毒性作用一般低级别。
Lambrolizumab(以前称为MK-3475)是一个高选择性，人源化单克隆IgG4&kappa同工型抗体对 PD-1被设计阻断T细胞表达PD-1受体负性免疫调节信号。一个非常-高-亲和力鼠抗人PD-1抗体的可变区序列(解离常数，28 pM)被植入至有一个稳定S228P Fc改变一个人IgG4免疫球蛋白。IgG4免疫球蛋白亚型不参与Fc受体或活性补体，因此避免抗体结合至意向激活的T细胞时它的细胞毒效应。在T-细胞激活分析中使用人共同学细胞， 50%有效浓度为在范围0.1至0.3 nM (未发表数据)。第一个剂量-递增1期研究涉及患者有实体瘤显示lambrolizumab在被测试剂量水平是安全(1 mg/kg体重，3 mg/kg,和10 mg/kg，给予每2周)没有达到最大耐受量。此外，在所有剂量水平观察到临床反应[10]。我们在此报道lambrolizumab在有晚期黑色素瘤患者中三个给药方案被评价的安全性和抗肿瘤活性。
这项研究是由Merck Sharp和Dohme承办，提供研究药物和与高级学术作者联合工作设计研究，收集数据，和解释研究结果。数据被一位统计学家分析被承办单位和高年学术作者应用。所有着重做出决定接受手稿发表，保证数据准确性和完整性，和证实研究进行如方案中说明，在NEJM.org中可得到本文全文。方案和其修改被相关机构审评委员会或伦理委员会批准，和所有参加者提供书面知情同意，手稿的所有草稿由通讯作者书写有来自其他作者的输入。承办单位对手稿准备提供帮助。除了作者和在致谢中列出，对手稿准备无其他贡献。
本研究的主要目的是评价lambrolizumab的安全性图形。次要终点是一个lambrolizumab的初步分析的抗肿瘤活性，在曾接受用伊匹单抗以前治疗和未曾接受患者两方面患者。Lambrolizumab剂量递增至最大给药剂量10 mg/kg每2周后[10]，开始一个扩展队列(研究的B部分)，合格性限制至用晚期黑色素瘤患者。在研究的B部分，在此报告，患者的初始队列被纳入接受lambrolizumab历时30-分钟静脉输注，每2周在剂量10 mg/kg；在B部分患者纳入另外队列接受lambrolizumab历时30-分钟静脉输注每3周剂量2 mg/kg或10 mg/kg以顺序或同时队列无随机化。研究治疗继续直至疾病进展被确证，发生不能接受的毒性效应，或知情撤出。患者其一个时间表显示初始疾病进展被允许继续接受治疗直至至少1个月后得到验证性扫描。为生物标志物研究在试验过程期间，患者进行一个强制性基线活检和选择性活检。在基线和给予每次剂量lambrolizumab进行安全性评价(临床和实验室)。在lambrolizumab输注前没有给予预先药物。第一次按时间表肿瘤反应评估是在首次lambrolizumab剂量和其后每12周进行。由研究地点的研究者和有中央影像制造商做肿瘤反应的评价(感知信息).
在研究的B部分如果患者18岁或以上，有可测量的转移或局部晚期不可切除的黑色素瘤，和有适当的体能状态和器官功能(按照方案列出标准)是参加的合格者。未曾接受用伊匹单抗以前治疗患者队列被限制于患者曾接受不超过1次以前方案的全身治疗。
曾接受用伊匹单抗以前治疗患者队列只包括患者有完全解决伊匹单抗-相关不良事件和无伴随伊匹单抗治疗严重免疫-相关不良事件病史。伊匹单抗末次剂量后6周被给予患者被允许进入试验。方案不要求患者是无症状进行筛选脑影像；但是，有以前治疗脑转移患者被要求进行基线影像借助于计算机拓扑扫描或核磁共振影像和没有中枢神经系统进展共8周的证据。主要排除标准是眼来源黑色素瘤，用一种PD-1或PD-L1阻断剂以前治疗，当前全身免疫抑制治疗，或活动性感染或自身免疫疾病。
药代动力学分析
从在开始治疗患者得到药代动力学分析峰-水平和谷-水平血液样品。还得到接近研究的对头12个月和其后每6个月每12周谷样品。用一个，有定量低限10 ng/ml 经验证电化学发光分析定量血清ambrolizumab浓度。
来自135例被纳入有黑色素瘤患者和按照02，03,和04修改方案治疗数据被用于不良事件分析。135例患者中，117例借助于评估中央放射学审评有放射图像学可测量是疾病和是包括反应疗效分析中，按照中央审评。所有其他疗效分析(由研究者评估的基础上，无进展生存，和总体生存反应的分析)是根据来自所有135例患者数据。患者如他们日接受一个首次剂量研究研究被包括。日可供利用疗效和安全性数据被包括在所有分析。疗效分析包括两个终点：来自研究者报告数据总体反应，用按照免疫相关反应标准评估(135例患者)11；和来自独立，中央，盲态放射学审评衍生总体反应，用按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)，版本1.1评估(117例患者) (见补充附录中表S1，在 NEJM.org可得到，对反应标准)[12]。总体反应率被定义为有一个完全或部分缓解患者数除以在基线时有可测量疾病和接受至少1剂治疗剂量患者总数。计算总体反应率和精确双侧95%可信区间。毒性效应是使用美国国立癌症研究所对不良事件常用名词标准，版本4.0[13]分级。提供按照治疗队列对谷和峰样品的药代动力学分析的描述性统计学。
患者的基线特征
日，和日间，总共135例有晚期黑色素瘤患者被纳入这个多机构，国家，1期扩展研究。
最初，患者被纳入在一个队列接受lambrolizumab剂量10 mg/kg每2周。 随后，另外患者被纳入同时(不随机化)队列接受lambrolizumab在10 mg/kg或2 mg/kg每3周。曾接受以前治疗用伊匹单抗患者(48例患者)和没有患者(87例患者)间做区分提供对lambrolizumab的安全性和抗肿瘤活性初步数据以前用或无以前治疗用伊匹单抗的基础上。伊匹单抗的末次剂量和lambrolizumab的开始间中位时间为23周(范围，6至83)。患者的大多数(38/48)被纳入伊匹单抗的末次剂量后超过12周，和90%(43/48)有接受3或更多次伊匹单抗输注。跨越所有治疗组患者的基线特征相似(表1)。总之，超过50%患者有内脏转移(期M1c)，约25%有升高的乳酸脱氢酶水平，和接近9%有脑转移病史& 所有被认识到为在有晚期黑色素瘤患者中预后差因子。
表2 显示被认为与lambrolizumab治疗相关的不良事件。在补充附录表S2提供按照给药队列进一步详细药物相关毒性效应，和表S3在补充附录描述所有不良事件不管原因，按照给药队列。135例患者中接受至少一剂lambrolizumab，79%报告的任何级别药物-相关不良事件，和13%报告的3或4级药物-相关不良事件。一般症状，包括疲劳和无力，发热和寒战，肌痛，和头痛，被报道频繁但多于95%病例是低级别。此外表中显示数据，有1例1级输注反应。
21%患者报告皮疹和瘙痒；1%患者报告3或4级瘙痒，和3或4级皮疹2%。9%患者白斑病归咎于lambrolizumab。接受10 mg lambrolizumab/kg每2周患者当与患者接受10 mg/kg每3周比较和接受2 mg/kg每3周患者比较见到总体治疗-相关不良事件的最高发生率(分别23%，相比4%和9%) (补充附录表S2)。
特别有兴趣的不良事件是一种炎症性或自身免疫性质。4%患者报告治疗-相关肺炎；没有病例为3或4级。一例患者，一例96-岁男性，在本研究过程期间死亡。初始扫描鉴定无症状肺炎，和lambrolizumab被终止。随后，发生气短，患者接受糖皮质激素。临床过程是复杂化当急性支气管肺炎和气胸由于支气管镜和活检被诊断。虽然用糖皮质激素肺侵润减轻，患者死于心肌梗死和支气管肺炎。1%患者报告3或4级转氨酶水平升高。报道2例3级肾衰。2例都是潜在地免疫-介导，和用糖皮质激素治疗与终止lambrolizumab患者肾功能改善。虽然20%患者报道腹泻，单一病例报道3级治疗-相关腹泻。这个病例被症状治疗处理，和患者基石恢复无糖皮质激素治疗。8%患者报道腺功能减退和用甲状腺替代治疗有效处理。此外在表中显示数据，在1例患者发生3级甲状腺机能亢进和2级肾上腺机能不足；这些用标准措施处理，和患者在研究中继续有持久反应。无其他内分泌病变被记录。
药代动力学
给药前和后得到的样品中Lambrolizumab的血清浓度是较低因子约5在患者接受2 mg/kg每3周 比患者接受10 mg/kg每3周；在接受10 mg/kg每2周患者比接受相同剂量每3周患者稳态谷浓度较高为20%(补充附录中表S4)。谷血清浓度随时间增加是与lambrolizumab的半衰期约2 至3周.一致[10]。
我们利用两种不同标准评价对治疗反应：研究者评估免疫相关反应标准，被设计分析对免疫治疗剂反应[11]；和RECIST[12]，由独立，中央放射学审评评估，是常规地评估对癌症细胞毒反应。治疗期间总体反应率，跨越所有剂量，由研究者评估的基础上按照免疫相关反应标准为37%。跨越所有剂量确证的反应率，由中央审评按照RECIST评估为38% (44/117例患者)。有另外8种未确证反应。这些未确证反应6种是在数据截断时在患者尚未曾进行确证性扫描。自此后，这些之1已被验证有一种客观反应。反应率，包括已验证和未验证反应，跨越所有剂量为44%(44已验证和8未验证)。已验证反应率当被中央按照RECIST审评范围从接受2 mg/kg每3周在队列中25%至接受10 mg/kg每2周队列中52%。如在图1A所示，在研究期间77%患者有肿瘤负荷减低，包括8例患者被中央审评验证为有稳定疾病较长于24周。按照伊匹单抗以前暴露反应没有变化(表3和图1A)。
图1B显示至反应时间和在52例有客观反应患者治疗时间(已验证和未验证)中央放射学审评按照RECIST的基础上。在12周时进行首次影像见到反应的大多数。一个另外17例在早期评估有稳定疾病患者用继续治疗显示持久客观反应有继续，有1例患者按照RECIST 48周治疗后实现部分缓解。在分析时尚未达到中位反应时间，在中位随访时间11个月。总共81%患者有反应在2013年3月分析时间仍被接受研究治疗。有反应的52患者中，5例由于疾病进展终止治疗，和5例为其他理由(大多数常见不良事件) 终止治疗。135例患者中中位无进展生存，如使用Kaplan&Meier分析估算值为超过7个月。尚未到达估算的中位总体生存。消退病变的活检标本是被CD8+细胞毒T淋巴细胞(图2A和2B)密集侵润，发现与lambrolizumab的作用机制一致。如图2C和2D所示，有些患者可能有在初始期后延迟反应，其中肿瘤负荷增加，一种过程与免疫-相关反应一致。.
在有晚期黑色素瘤患者中曾显示免疫治疗药物，包括高剂量白介素-2，干扰素&，和抗&CTLA-4 抗体有活性；但是，这是一个在10至15%患者见到不频见事件[6,14]。这个研究提供在有晚期黑色素瘤患者中用lambrolizumab高反应率的证据。对lambrolizumab的大多数反应是持久的 &与其他免疫治疗反应的模式相似[1,2,15,16] &和在当前分析时大多数反应正在进行。用最大给予剂量lambrolizumab (10 mg/kg每2周)的队列显示最高反应率52%，这个队列还显示药物-相关不良事件最高率，尽管部分可能是由于较长时间的治疗(补充附录表S5)。还有可能是这些非随机化队列有不能测量的混杂可能导致不同的结局& 尽管这个不容易与患者基线特征区分。因此这个队列正在进行另外的随机化扩展研究接受10 mg/kg每2周与用每3周比较观察到的较高反应率。
尽管应小心观察不良事件率的交叉比较，似乎用抗&CTLA-4治疗比较中，lambrolizumab 治疗伴随较低发生率和免疫-相关不良事件的不同谱，可能由于不同作用机制对肿瘤特异性T细胞更靶向作用[6]。
暴露于其他免疫治疗战略前，最值得注意抗&CTLA-4抗体伊匹单抗或白介素-2的使用，对来自lambrolizumab治疗获益没有主要影响。此外，以前接受用伊匹单抗治疗患者免疫介导或其他毒性效应率没有增加。此外，在有以前曾接受其他形式免疫-治疗，化疗，或靶向BRAF治疗患者有疾病进展一种对lambrolizumab反应被记录。需要在更大研究中验证用lambrolizumab观察到的令人注目抗癌症活性。已开始一项随机化临床试验涉及有伊匹单抗-难治性疾病患者(和是否对BRAF V600突变阳性曾接受用某种被批准的BRAF或MEK抑制剂治疗)。.
对癌症诱导免疫反应的能力通过废除[abrogating]一个免疫系统核查点限制已存在肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤活性指向对癌症治疗集中在免疫调节事件的重要性。第一个在临床前研究[17]和在患者[1,2,16]描述用抗&CTLA-4抗体这个研究通过PD-1对有效抗肿瘤免疫性[6]确证释放抑制性免疫调节的重要性。
图 1. Lambrolizumab的抗肿瘤活性。对lambrolizumab的抗肿瘤活性数据，如被独立，中央放射学审评评估，被显示那个患者可能被评价。图A 在一个瀑布图显示最佳客观反应按照用伊匹单抗以前治疗，被测量为每个目标病变的最长直径之和从基线最大变化。总共10/103例患者在基线和治疗后在目标病变至少1次评价有一个100%减小。图B显示至反应时间和研究治疗时间。在当前分析时，总共42/52例患者有一个反应仍被接受研究治疗。10例患者终止治疗中，5例由于毒性作用终止，和这些患者2例显示在终止后其反应改善(由在-治疗期的外部棒两个三角指示)。
图2.用Lambrolizumab肿瘤反应。被显示的是用lambrolizumab被治疗患者肿瘤反应的实例。图A显示来自一例有BRAF非突变转移黑色素瘤患者得到的影像，患者在用高剂量白介素-2生化治疗和伊匹单抗和治疗后有症状性进展；该患者在用lambrolizumab在第90天初始影像有症状的迅速解决和显示一个部分缓解。箭头指向在肺和肝中黑色素瘤转移。在治疗前和后得到的活检样品的免疫组织化学染色显示治疗后CD8 T-细胞侵润增加。图B显示一例未曾接受过伊匹单抗以前治疗局部复发的促结缔组织增生[desmoplastic]黑色素瘤患者的解决；在淋巴结和肺转移中观察到另外肿瘤反应(未显示)。在治疗前和后得到的活检标本的CD8免疫组织化学染色显示CD8 T-细胞侵润增加。图C显示影像来自未用伊匹单抗以前治疗有转移粘膜黑色素瘤有显著进展患者在初始12-周影像(红方框)，在那时lambrolizumab被终止。未接受任何其他 治疗，在研究开始后正在多于1年患者有接近完全反应。图D是肿瘤负荷(以病变的最长大小评估)随时间变化图，在未曾接受伊匹单抗以前治疗和接受lambrolizumab在剂量10 mg/kg体重每2周有黑色素瘤患者中。在大多数有客观反应患者中，反应是持久和在初始评价时明显(12周)。
肿瘤消退接着反应的常规和免疫-相关两种模式，例如在存在新病变中在肿瘤负荷延长减少。&
注射用Keytruda(pembrolizumab)使用说明书2014年第一版
批准日期：日；公司：Merck & Co.，Inc.
第一个PD-1阻断药接受监管局批准,授权加速批准
FDA的药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur医学博士说：&Keytruda是自2011年第6个新黑色素瘤被批准的治疗，黑色素瘤研究中有前途进展的结果，&这些治疗的许多有不同的作用机制和对有 黑色素瘤患者带来新选择。&
突破性治疗指定, 优先审评和孤儿药物指定。
处方资料重点&
这些重点不包括安全和有效使用KEYTRUDA所需所有资料。请参阅KEYTRUDA完整处方资料。
注射用KEYTRUDA& (pembrolizumab)，为静脉注射用
美国初次批准：2014
适应证和用途
KEYTRUDA是一个人程序性死亡受体-1(PD-1)-阻断抗体适用为不可切除的或转移黑色素瘤和伊匹单抗后疾病进展和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂患者的治疗。
根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。(1)
剂量和给药方法
⑴ 每3周给予2 mg/kg作为历时30分钟静脉输注。(2.1)
⑵ 静脉输注前重建和稀释。 (2.3)
剂型和规格
为注射：50 mg，为重建在一次性使用小瓶中冰冻干燥粉。 (3)
警告和注意事项
● 免疫介导的不良反应：根据反应的严重程度给予皮质激素。 (5.1，5.2，5.3，5.4，5.5，5.6)
o 免疫介导的肺炎：对中度不给，和对严重或危及生命肺炎永远终止。 (5.1)
o 免疫介导的结肠炎：对中度不给或严重, 和对严重或危及生命结肠炎永远终止。(5.2)
o 免疫介导的肝炎：监视肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，不给或终止。 (5.3)
o 免疫介导的垂体炎：对中度不给, 对严重不给或终止，和对危及生命垂体炎永远终止。(5.4)
o 免疫介导的肾炎：监视肾功能变化。 对中度不给，和对严重或危及生命肾炎永远终止。(5.5)
o 免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症: 监视甲状腺功能变化。对严重不给和对危及生命甲状腺功能亢进永远终止。(5.6)
● 胚胎胎儿毒性：KEYTRUDA可能致胎儿危害。劝告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。(5.8)
最常见不良反应(报告在&20%患者)包括疲劳，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减低, 便秘，关节痛，和腹泻。 (6.1)
报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.， Merck & Co.，公司子公司电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
哺乳母亲：终止哺乳或终止KEYTRUDA。(8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
KEYTRUDA&(pembrolizumab)适用为有不可切除的或转移黑色素瘤和伊匹单抗后疾病进展和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂患者的治疗[见临床研究(14)]。
在加速批准下根据肿瘤反应率和反应的持久性批准这个适应证。尚未确定An在生存或疾病相关症状改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益验证和描述。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
KEYTRUDA的推荐剂量是2 mg/kg给药作为历时30分钟静脉输注每3周给予直至疾病进展或不可接受毒性。
2.2 剂量调整
对以下任何不给KEYTRUDA：
●2级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
● 2或3级结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]
● 症状性垂体炎[见警告和注意事项(5.4)]
●2级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]
● 3级 甲状腺功能亢进[见警告和注意事项(5.6)]
● 谷草转氨酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于3和直至5倍正常上限(ULN)或总胆红素大于1.5和直至ULN3倍。
● 任何其他严重或3级治疗-相关不良事件[见警告和注意事项(5.7)]
在患者其不良反应恢复至0-1级恢复 KEYTRUDA.
对以下任何永远终止 KEYTRUDA：
●任何危及生命不良事件
● 3或4级肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
● 3或4级肾炎[见警告和注意事项(5.5)]
● AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于 3倍ULN&
o 对有肝转移患者开始治疗有2级AST或ALT，如AST或ALT增加相对于基线大于或等于50%和持续共至少1周
● 3或4级输注-相关反应
●12 周内不能减低皮质激素剂量至10 mg或低于泼尼松[prednisone]或等价物每天&
● 持续2或3级不良反应KEYTRUDA末次剂量后12周内不恢复至0-1级&
● 任何严重或3级治疗-相关不良事件再发生[见警告和注意事项(5.7)]
2.3 制备和给药
● 通过沿着小瓶壁注射注射水添加2.3 mL注射用无菌水，USP和不直接在冻干粉上(造成浓度25 mg/mL)。
● 为清除泡沫缓慢地旋转小瓶。允许至5 分钟。不要摇动小瓶。
● 给药前肉眼观察重建溶液是否有颗粒物质和变色。重建KEYTRUDA是一个透明至略微不透明，无色至略黄色溶液。如观察到外来颗粒物质不是透明至白色蛋白状颗粒，遗弃重建小瓶。
● 从KEYTRUDA小瓶抽吸需要的容积和转移至一个含0.9%注射用氯化钠，USP静脉(IV)袋。通过轻轻倒置混合稀释溶液。最终稀释溶液浓度应在1 mg/mL至10 mg/mL间。
● 遗弃在小瓶中任何未使用部分。
重建和稀释溶液的贮存
产品不含防腐剂。
重建和稀释的KEYTRUDA溶液贮存在以下任一：
● 在室温不超过从重建时间4个小时。这包括室温贮存重建小瓶，IV袋中输注溶液的贮存，和输注时间。
● 在冰箱在2&C至8&C (36&F至46&F)共从重建时间不超过24小时。如冰箱，允许给药前稀释好溶液至室温。
不要冻结。
● 通过一个输注线历时30分钟静脉给予含无菌，无-热原，低-蛋白结合0.2 &m至5 &m在-线或附加的过滤器的输注溶液。
● 不要通过相同输注线共-给予其他药物。
3 剂型和规格
注射用: 为重建50 mg冻干粉在一次性使用小瓶中。
5 警告和注意事项
5.1 免疫介导肺炎
在试验1中接受KEYTRUDA 411例黑色素瘤患者12例(2.9%)发生肺炎包括2或3级病例分别在8 (1.9%)和1 (0.2%)患者。肺炎发生的中位时间为5个月(范围0.3周-9.9月)。中位时间为4.9个月(范围1周-14.4月)。5/8患者有2级和1例患者有3级肺炎需要用高剂量全身皮质激素(大于或等于于40 mg泼尼松或等价物每天)初始治疗接着皮质激素剂量逐渐减小。高剂量皮质激素治疗中位初始剂量是63.4 mg/day的泼尼松或等价物用中位治疗时间3天(范围1-34)接着皮质激素剂量逐渐减小。在3例(0.7%)患者肺炎导致终止KEYTRUDA。7/9例有2-3级肺炎患者肺炎完全解决。
监视患者肺炎的体征和症状。有怀疑肺炎患者用放射影像评价和对2级或更大肺炎给予皮质激素，对(中度2级)肺炎不给KEYTRUDA，和对严重(3级)或危及生命(4级)肺炎永远地终止 KEYTRUDA [见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.2 免疫介导结肠炎
在试验1中接受KEYTRUDA患者411例4例(1%)发生结肠炎(包括显微镜结肠炎)，包括2或3级病例分别在1 (0.2%)和2 (0.5%)患者。至结肠炎发作中位时间为6.5个月(范围2.3-9.8)。中位时间为2.6个月(范围0.6周-3.6个月)。所有三例患者有2或3级结肠炎被用高剂量皮质激素治疗(大于或等于40 mg泼尼松或等价物每天)用中位初始剂量70 mg/day的泼尼松或等价物；初始治疗的中位时间是7天(范围4-41)，接着皮质激素剂量逐渐减小。一例患者(0.2%)由于结肠炎需要永远终止KEYTRUDA。所有四例有结肠炎患者经历事件完全解决。
监视患者r结肠炎的体征和症状。对2级或更大结肠炎给予皮质激素。对中度(2级)或严重(3级) 结肠炎不给KEYTRUDA，而对危及生命(4级)结肠炎永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.3 免疫介导的肝炎
在试验1中接受KEYTRUDA的411例2例(0.5%)患者发生肝炎(包括自身免疫肝炎)，包括在1(0.2%)患者4级病例。对4级肝炎病例的至发作时间为22天持续1.1个月。有4级肝炎患者永远终止。
KEYTRUDA和用高-剂量(大于或等于40 mg泼尼松或等价物每天)全身皮质激素治疗接着用皮质激素逐渐减小。有肝炎患者都经历事件完全解决。
监视患者肝功能变化。对2级或更大肝炎给予皮质激素和，根据肝酶升高严重程度，不给或终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.4 免疫介导的垂体炎
在试验1接受KEYTRUDA患者中411例患者发生2例(0.5%)垂体炎，由1例2级和1例4级病例组成(各0.2%)。对有4级垂体炎患者至发作时间为1.7个月和对有2级垂体炎患者为1.3个月。两者患者均用高剂量皮质激素治疗(大于或等于于40 mg 泼尼松或等价物每天)接着皮质激素逐渐减小和在生理取代剂量维持。
监视垂体炎的体征和症状。对2级或更大垂体炎给予皮质激素。对中度(2级)垂体炎不给KEYTRUDA，对严重(3级)垂体炎不给或终止KEYTRUDA，而对危及生命(4级)垂体炎 永远地终止KEYTRUDA [见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.5 肾衰和免疫介导的肾炎
3例(0.7%)患者发生肾炎，由1例2级自身免疫肾炎(0.2%)和2例有肾衰间质性肾炎(0.5%)，1例3级和1例4级组成。至首次剂量KEYTRUDA后发作自身免疫肾炎时间为11.6个月(末次剂量后5个月)和持续3.2个月；这个患者没有活检。在2例有3-4级肾衰患者急性间质性肾炎用肾活检确证。所有3例患者用高剂量皮质激素治疗(大于或等于于40 mg泼尼松或等价物每天)接着皮质激素剂量逐渐减小，肾功能完全恢复。.
监视患者肾功能变化。对2级或更大肾炎给予皮质激素。对中度(2级)肾炎不给KEYTRUDA，而对严重(3级)，或危及生命(4级)肾炎永远地终止KEYTRUDA[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.6 免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症
在试验1中接受KEYTRUDA 411例患者5 (1.2%)发生甲状腺功能亢进，包括2或3级病例分别2 (0.5%)和1例(0.2%)患者。至发作中位时间为1.5个月(范围0.5-2.1)。持续中位时间为2.8个月(范围0.9至6.1)。有2级的1/2患者和1例有3级甲状腺功能亢进患者需要用高剂量皮质激素初始治疗 (大于或等于于40 mg泼尼松或等价物每天)接着皮质激素剂量逐渐减小。1例患者(0.2%)由于甲状腺功能亢进需要永远终止KEYTRUDA。有甲状腺功能亢进所有5例患者经历事件完全解决。
在试验1中接受KEYTRUDA 411例患者34 (8.3%)发生甲状腺功能减退，包括1例3级病例1 (0.2%)患者。至甲状腺功能减退发作中位时间为3.5个月(范围0.7周-19个月)。所有除2例有甲状腺功能减退患者用长期甲状腺激素替代治疗。其他2例患者只需要短期甲状腺激素替代治疗。对甲状腺功能减退的处理没有患者接受皮质激素或终止KEYTRUDA。
在治疗期间任何时间可能发生甲状腺疾病。监视患者甲状腺功能变化(在治疗开始，治疗期间定期，和当根据临床评价指示)和对甲状腺疾病临床体征和症状。
对3级或更大甲状腺功能亢进给予皮质激素，对严重(3级)甲状腺功能亢进不给KEYTRUDA，和对危及生命(4级)甲状腺功能亢进永远地终止KEYTRUDA。孤立的甲状腺功能减退可能无治疗中断和无皮质激素用替代治疗处理[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
5.7 其他免疫介导的不良反应
可能发生其他临床上重要免疫介导的不良反应。
在试验1中KEYTRUDA治疗患者低于1%以下临床上重要，免疫介导的不良反应：剥脱性皮炎，葡萄膜炎，关节炎，肌炎，胰腺炎, 溶血性贫血，在有炎性病灶在脑实质中患者产生部分性癫痫发作，和肾上腺功能不足。
跨越用KEYTRUDA临床研究中约2000例患者，以下另外临床上显著，免疫介导的不良反应被报道在低于1%患者：肌无力综合征，视神经炎，和横纹肌溶解症。
对怀疑免疫介导的不良反应，确保适当评价确证病因学或除外其他原因。根据不良事件的严重程度，不给 KEYTRUDA和给予皮质激素。改善至1级或更低时，开始皮质激素剂量逐渐减小和剂量继续减小跨越至少1个月。如不良事件保留在1级或更低重新开始KEYTRUDA。对任何严重或3级免疫介导的不良事件和对任何危及生命免疫介导的不良事件再发生永远地终止KEYTRUDA [见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)] 。
5.8 胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，当给予一例妊娠妇女，KEYTRUDA可能致胎儿危害。动物模型链接PD-1/PDL-1信号通路与维持妊娠通过母体免疫对胎儿组织耐受性的诱导。如本药在妊娠期间使用，或当用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害。
劝告有生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和KEYTRUDA末次剂量后共4个月使用高效避孕[见特殊人群中使用(8.1, 8.8)]。
6 不良反应
在说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应。
● 免疫介导的肺炎[见警告和注意事项(5.1)].
● 免疫介导的结肠炎[见警告和注意事项(5.2)].
● 免疫介导的肝炎[见警告和注意事项(5.3)].
● 免疫介导的垂体炎[见警告和注意事项(5.4)].
● 肾衰和免疫介导的肾炎[见警告和注意事项(5.5)].
● 免疫介导的甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症[见警告和注意事项(5.6)].
● 免疫介导的不良反应[见警告和注意事项(5.7)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节描述数据反映在试验1中，一项无对照，开放，多队列试验其中411例有不可切除的或转移黑色素瘤患者接受KEYTRUDA在或2 mg/kg每3周或10 mg/kg每2或3周对KEYTRUDA暴露。对KEYTRUDA中位暴露时间为6.2个月(范围1天至24.6个月)用中位10剂(范围1至51)。研究人群特征是：中位年龄61岁(范围18-94)，39%年龄65岁或以上，60%男性，97% 白种人，73%有M1c疾病，8%有脑转移，35%有升高的LDH，54%有以前暴露至伊匹单抗，和47%有对晚期或转移疾病2或更多以前全身治疗。
411例的9%患者因不良反应KEYTRUDA被终止，在至少2例患者报道导致终止KEYTRUDA 为：肺炎，肾衰，和疼痛。接受KEYTRUDA患者36%发生严重不良反应。在试验1中最频繁2%或更多患者报道严重不良药物反应是肾衰，呼吸困难，肺炎，和蜂窝组织炎。
表1展示在试验1的1个队列中89例有不可切除的或转移黑色素瘤患者接受KEYTRUDA 2 mg/kg每三周分析确定的不良反应。&
患者用伊匹单抗治疗后和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂有记录的疾病进展。试验1发这个队列排除与伊匹单抗相关的有严重免疫-相关毒性患者，被定义为任何4级毒性 需要用皮质激素治疗或3级毒性需要皮质激素治疗(大于10 mg/day 泼尼松或等价物剂量)供大于12周；一种医疗条件需要全身皮质激素或其他免疫抑制药物；肺炎或间质性肺病病史；或需要治疗的任何活动性感染，包括HIV或乙型或丙型肝炎。在这个队列89例患者，中位年龄为59岁(范围18-88)，33%是年龄65岁或以上，53%为男性，98%为白种人，44%有一个升高的LDH，84%有M1c期疾病，8%有脑转移，和70%为晚期或转移疾病接受2或更多以前治疗。暴露至KEYTRUDA中位时间为6.2个月(范围1天至15.3个月)用中位8剂(范围1至23)。51%患者被暴露至KEYTRUDA共大于 6个月和21%共大于1年。
89例患者中6%因不良反应终止KEYTRUDA，最常见不良反应(报道在至少20%患者)为疲劳，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减退，便秘，关节痛，和腹泻。
用KEYTRUDA治疗患者其他临床上重要不良反应观察到至10%为: 感染和虫染：脓毒血症。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。因为pembrolizumab谷水平用电化学发光(ECL)分析干扰结果，在有pembrolizumab的浓度低于抗-产品抗体分析的耐受水平患者进行一个亚组分析。在这个分析中， 97例用2 mg/kg每3周治疗患者没有1例对治疗-出现抗-pembrolizumab抗体测试阳性。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。另外，在某个分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，采样，采样时间，同时药物，和所患疾病。由于这些理由，比较对KEYTRUDA抗体的发生率与其他产品抗体发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未曾用KEYTRUDA进行正式的药代动力学药物相互作用研究。
8 在特殊人群中使用
妊娠类别D.
根据其作用机制，KEYTRUDA可能至胎儿危害当给予至一例妊娠妇女时。动物模型连接PD-1/PDL-1信号通路与通过母体对胚胎组织免疫耐受性的诱导维持妊娠。如在妊娠期间使用此药，或如当用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿危害的潜能。
未曾用KEYTRUDA进行动物生殖研究评价其对生殖和胎儿发育的影响，但提供对生殖影响的评估。PD-1/PD-L1通路的中心功能是通过维持母体对胎儿免疫耐受性保护妊娠。PD-L1信号的阻断在妊娠鼠类模型中曾显示破坏对胎儿耐受性和导致胎儿丢失增加；因此，妊娠期间给予KEYTRUDA的潜在风险包括流产率或死胎率增加。如在文献中报道，在这些动物子代中没有PD-1信号阻断相关的畸形；但是，在PD-1敲除小鼠发生免疫介导的疾病。
人IgG4 (免疫球蛋白)已知跨越胎盘；因此，pembrolizumab有从母亲传送至发育中胎儿潜能。根据其作用机制,胎儿暴露于pembrolizumab可能增加发生免疫介导的疾病或改变正常免疫反应的风险。
8.3 哺乳母亲
不知道KEYTRUDA是否排泄在人乳汁。未曾进行研究评估KEYTRUDA对乳汁产生影响或它是否存在于哺乳乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁，指导妇女用KEYTRUDA治疗期间终止哺乳。
8.4 儿童使用
尚未确定KEYTRUDA在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
用KEYTRUDA治疗411例患者中，39%是65岁和以上。老年患者和较年轻患者间报道安全性或疗效无总体差别。
8.6 肾受损
根据一项群体药代动力学分析，对有肾受损患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
根据一项群体药代动力学分析，对有轻度肝受损患者无需剂量调整[总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素大于1至1.5倍ULN和任何AST]。在有中度患者(总胆红素大于1.5至3倍ULN和任何AST)或严重(总胆红素大于3倍ULN和任何AST)肝受损中未曾研究KEYTRUDA [见临床药理学(12.3)]。
8.8 生殖潜能的女性和男性
根据其作用机制，当给予一例妊娠妇女KEYTRUDA可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5.8)和特殊人群中使用(8.1)]。劝告生殖潜能女性用KEYTRUDA治疗期间和末次pembrolizumab剂量后共至少4个月使用高效避孕。
10 药物过量
没有用KEYTRUDA过量信息。
11 一般描述
Pembrolizumab是一个人源化单克隆抗体，它阻断PD-1和其配体，PD-L1和PD-L2间相互作用。Pembrolizumab是一个IgG4 kappa免疫球蛋白有一个近似分子量149 kDa。
KEYTRUDA是在一次性使用小瓶中无菌，无防腐剂，白色至灰白色冰冻干燥粉。为静脉输注重建和稀释每个小瓶。每2 mL的重建溶液含50 mg的pembrolizumab和在L-组氨酸(3.1 mg)，聚山梨醇-80(0.4 mg)，蔗糖(140 mg)中被制剂化。可能含盐酸/氢氧化钠以调节pH至5.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。
Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，释放免疫反应的PD-1通路-介导抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长的减低。
12.3 药代动力学
在479例接受剂量1至10 mg/kg每2周或2至10 mg/kg每3周患者中研究pembrolizumab的药代动力学。根据一项群体药代动力学分析，均数[%变异系数(CV%)]清除率(CL)为0.22 L/day (28%)和均数(CV%)消除半衰期(t1/2)为26天(24%)。每2周重复给药方案18周达到pembrolizumab的稳态浓度和全身积蓄为2.1-倍。在剂量范围2至10 mg/kg每3周时，在稳态时Pembrolizumab的峰浓度(Cmax)，谷浓度(Cmin)，和血浆浓度相比时间曲线下面积(AUCss)剂量正比例增加。
特殊人群：在群体药代动力学分析中评估各种协变量对pembrolizumab的药代动力学的影响。Pembrolizumab的CL随体重增加；通过基于体重剂量的给药产生暴露差别被适当解决。下列因子对pembrolizumab的CL没有临床重要影响：年龄(范围18-94岁)，性别，肾受损，轻度肝受损，和肿瘤负荷。在非白种人可得到数据有效不可能评估种族的影响。
肾受损：通过在有轻度肾受损患者(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2；n=210), 中度肾受损(eGFR 30至59 mL/min/1.73m2；n=43)，或严重肾受损(eGFR 15至29 mL/min/1.73m2；n=2)与有正常(eGFR大于或等于90 mL/min/1.73m2；n=221)肾功能患者比较的群体药代动力学分析评价肾受损对pembrolizumab CL的影响。有肾受损患者和有正常肾功能患者间未发现pembrolizumab的CL中临床上重要差别[见在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损：通过在有轻度肝受损患者(总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素1和1.5倍间ULN和任何AST；n=59)与患者有正常肝功能比较(总胆红素和AST低于或等于ULN；n=410)中群体药代动力学分析评价肝受损对pembrolizumab的CL的影响。在有轻度肝受损和正常肝功能患者间未发现pembrolizumab的CL中临床上重要差别。未曾在有中度(总胆红素大于1.5至3倍ULN和任何AST)或严重(总胆红素大于3倍ULN和任何AST)肝受损患者中研究KEYTRUDA [见特殊人群中使用(8.7)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行研究检查pembrolizumab对致癌性或遗传毒性的潜能。
未曾用pembrolizumab进行生育力研究，在猴中1-个月和6-个月重复给药毒理学研究，在雄性和雌性生殖器官中无值得主要影像；但是，这些研究大多数动物不是性成熟的。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在动物模型中，PD-1信号的抑制作用导致感染发生率增加和增强炎性反应。M. 结核-感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现生存明显减低，与在这些动物中细菌增殖和炎性反应增加相关。PD-1敲除小鼠也曾显示用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染后生存减低。在黑猩猩中给予pembrolizumab用天然存在慢性乙型肝炎感染导致2/4动物有血清 ALT，AST，和GGT，pembrolizumab终止后至少持续1个月。
14 临床研究
在一项多中心，开放，随机化(1:1)，剂量比较，试验1的活性-估算队列中研究KEYTRUDA的疗效。关键合格标准是不可切除的或转移黑色素瘤有疾病进展；refractory 对2或更多剂伊匹单抗难治(3 mg/kg或以上)和，如BRAF V600 突变-阳性，一个BRAF或MEK抑制剂；和末次剂量伊匹单抗后24周内疾病进展。试验排除有自身免疫疾病患者；一种医疗条件需要免疫抑制；和用伊匹单抗严重免疫介导的不良反应病史，被定义为任何4级毒性需要用皮质激素治疗或3级毒性需要皮质激素治疗(泼尼松或等价物剂量大于10 mg/day)共大于12周。患者被随机化接受2 mg/kg(n=89)或10 mg/kg (n=84)的KEYTRUDA每3周直至不可接受的毒性或疾病进展是症状性，是迅速进展，需要紧急干预，体能状态发生下降，或在在4至6周用重复影像验证。每12周进行肿瘤状态评估。由盲态独立中央审评按照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评估总体反应率(ORR)，验证主要疗效结局测量和反应时间。
在173例被纳入患者中，中位年龄为61岁(36%年龄65或以上)；60%男性；97%白种人；和66%和34%分别有一个ECOG体能状态0和1。疾病特征是BRAF V600突变(17%)，升高的乳酸脱氢酶(39%)，M1c(82%)，脑转移(9%)，和对晚期或转移疾病2或更多次以前治疗(73%)。
在2 mg/kg臂总体反应率ORR为24%(95%可信区间：15，34)，由1例完全缓解和20例部分缓解组成。在21例有客观反应患者中，3例(14%)在初次反应后2.8，2.9，和8.2个月有疾病进展。其余18例患者(86%)有正在进行反应有时间范围从1.4+至8.5+个月，其中包括8例患者有正在进行反应6个月或更长。另外一例患者在第一个肿瘤评估评估总体肿瘤负荷有75%减低的同时发生2个新无症状病变；KEYTRUDA是继续和这个减低肿瘤负荷持久供 5+个月。
在有和无BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者有客观反应。在10 mg/kg臂观察到相似的总体反应率ORR结果。
16 如何供应/贮存和处置
KEYTRUDA是在含一个50 mg一次性使用小瓶(NDC )纸箱中供应。
在冰箱中在2&C至8&C (36&F至 46&F)贮存小瓶。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读 FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
● 告知患者免疫介导的不良反应的风险可能需要皮质激素治疗和中断或终止KEYTRUDA，包括:
○ 肺炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对新或恶化的咳嗽，胸痛，或气短[见警告和注意事项(5.1)]。
○ 结肠炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对腹泻或严重腹痛[见警告和注意事项(5.2)]。
○ 肝炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对黄疸，严重恶心或呕吐，或易瘀斑或出血[见警告和注意事项(5.3)]。
○ 垂体炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对持久或不寻常头痛，极无力，眩晕或昏厥，视力变化[见警告和注意事项(5.4)]。
○ 肾炎：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对肾炎体征或症状[见警告和注意事项(5.5)]。
○ 甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症：劝告患者立即联系其卫生保健提供者对甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症的体征或症状 [见警告和注意事项(5.6)]。
● 劝告患者保持对血液工作或其他实验室检验预定时间表的重要性[见警告和注意事项(5.3，5.5，5.6)].
● 劝告妇女KEYTRUDA可致胎儿危害。指导有生殖潜能妇女使用高效避孕KEYTRUDA期间和末次剂量后共4个月[见警告和注意事项(5.8)和特殊人群中使用(8.1，8.8)].
● 劝告哺乳母亲当用KEYTRUDA时不要哺乳[见在特殊人群中使用(8.3)]。
美国FDA批准Keytruda为晚期黑色素瘤
第一个PD-1阻断药接受监管局批准
日美国食品药品监督管理局(FDA)授权加速批准Keytruda(pembrolizumab)为治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。
黑色素瘤，约占美国新癌症5百分率，当从负责皮肤颜色的色素皮肤细胞发生癌细胞。按照美国国家癌症研究所，估算今年76,100美国人将被诊断有黑色素瘤和9,710人将死于此病。
Keytruda是阻断被称为PD-1的细胞通路第一个被批准的药物，它限制机体免疫系统攻击黑色素瘤细胞的。Keytruda是意向用于以下治疗：用伊匹单抗[ipilimumab]，一种类型免疫治疗。对黑色素瘤患者其肿瘤表达一种基因突变被称为BRAF V600，Keytruda是意向为用伊匹单抗治疗后使用和一种BRAF抑制剂，一种治疗 that 阻断BRAF基因突变的活性。
FDA的药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur医学博士说：&Keytruda是自2011年第6个新黑色素瘤被批准的治疗，黑色素瘤研究中有前途进展的结果，&这些治疗的许多有不同的作用机制和对有 黑色素瘤患者带来新选择。&
对黑色素瘤五个以前FDA批准包括：伊匹单抗(2011)，聚乙二醇干扰素&-2b[peginterferon alfa-2b] (2011)，威罗菲尼[vemurafenib](2011)，达拉非尼[dabrafenib](2013)，和曲美替尼[trametinib] (2013)。
FDA授权Keytruda&突破性治疗指定因为承办单位通过初步临床证据显示药物可能提供实质改善超过可得到治疗。它还接受优先审评和孤儿药物指定。优先审评授权在被递交申请时有潜力将显著某种严重情况治疗改善安全性或有效性的药物。孤儿药物指定是给予意向治疗罕见疾病药物。.
FDA在监管局加速批准程序下行动，程序允许批准治疗某种严重或危及生命疾病根据临床数据显示药物对某个替代性终点的影响合理可能预测对患者临床获益。这个程序提供较早患者获得有前途新药同时公司进行确证性临床试验。尚未确定在生存或疾病相关症状一种改善。
在173例临床试验有晚期黑色素瘤在以前治疗后疾病进展参加者中确定Keytruda的疗效。所有 参加者用Keytruda治疗，或在推荐剂量2 mg/kg或在较高剂量10 mg/kg。在接受Keytruda在推荐剂量2 mg/kg参加者的半数，约24 %有他们的肿瘤皱缩。效应持续至少1.4至8.5个月和在大多数患者继续超过这个时间。在10 mg/kg剂量相似百分率患者有他们的肿瘤皱缩。
在这个试验人群411例有晚期黑色素瘤参加者中确定Keytruda的安全性。Keytruda的最常见副作用是疲劳，咳嗽，恶心，皮肤瘙痒，皮疹，食欲减低，便秘，关节痛和腹泻。Keytruda还有对严重免疫介导的副作用潜能。在411例有晚期黑色素瘤参加者，严重免疫介导的副作用涉及健康器官，包括肺，结肠，激素-生成腺体和肝脏，不常见发生。
Keytruda是由新泽西州白宫站默克公司销售总部上市。
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