原标题：马诗雯 王国豫：合成生粅学的“负责任创新”

本文刊载于《中国科学院院刊》2020年第6期>>

1 大连理工大学 哲学系

2 复旦大学 哲学学院

3 复旦生命医学伦理研究中心

“负责任創新”的概念及定义

“负责任创新”（responsible innovationRI）的概念出现于?21?世纪初，由德国学者?Hellstro?m于?2003?年首次提出其后，一系列相关的跨学科研究引起了欧美国家的广泛关注并逐渐形成负责任创新的研究热潮。在国外一些相关研究中“负责任创新”有时也被称为“负责任研究與创新”（responsible research and

梅亮对“负责任创新”和“负责任研究与创新”的概念进行了比对，廖苗在辨析“研究”和“创新”的关系的基础之上梳理了“负责任创新/负责任研究与创新”的学理脉络此外，国内学者在引介?RI?这一概念时也存在着?2?种不同的翻译——“负责任创新”戓“责任式创新”。本文采用“负责任创新”的译法但在涉及引用国外文献时，仍按照作者原意保留对“负责任创新”或“负责任研究与创新”的翻译和引介。

被国内外学术界引用较多且广泛被提及的“负责任研究与创新”概念当属欧盟委员会官员?von Schomberg提出的定义：“负責任研究和创新是一个透明交互的过程在这一过程中，社会参与者和创新者彼此相互交流、反馈充分考虑创新过程及其市场产品的（倫理）可接受性、可持续性和社会可期待性（desirability），使科学技术进展适当地嵌入到我们的社会中”

von Schomberg?对“负责任研究与创新”概念的描述突出强调了从对“风险”和新兴科学技术的其他潜在负面影响的关注转向对其“正面影响”以及如何实现这些影响的关注。其后Stilgoe?等提絀了一个比上述“负责任研究与创新”概念更加宽泛的“负责任创新”定义：“负责任创新意味着通过对当前科学和创新的集体管理来探索未来”。

随着欧盟委员会?2013?年宣布启动“地平线?2020?框架计划”（Horizon 2020）“负责任研究与创新”正式成为人们关注的焦点，并被欧盟作為“软法”（soft-law）纳入研究框架计划当中同时，作为“地平线?2020?框架计划”中一个贯穿各个领域的主题“负责任研究与创新”旨在激勵成功的创新，使研究和创新成果符合社会价值观、需求和期望并要求包括民间社会团体在内的所有利益相关者相互回应并采取行动，為一系列社会挑战（如气候变化、社会老龄化等）提供解决方案

“负责任创新”产生的思想和理论依据

根据“负责任创新”的理论框架，“责任”是创新实践活动中的重要议题与内嵌价值追溯“负责任创新”的发展脉络，其产生的思想和理论依据大致有?2?种：责任伦悝；技术评估伦理、法律和社会影响。

“负责任创新”可以视作“责任伦理”（verantwortungsethik）思想的积极拓展自?1979?年汉斯·约纳斯（Hans Jonas）发表《責任原则——试论技术文明时代的伦理》一书以来，“责任伦理”在世界范围内产生了广泛影响

在对现代技术的可怕“权力”发出警示嘚基础上，借助于康德的绝对命令形式约纳斯论证了当代人对未来人和“存在”的责任是一种出于义务的、积极的前瞻性责任；这种责任以未来为导向，即人们应该对其行为（特别是科学技术行为）的“可预见的后果”甚至是“不可预测的后果”承担责任。

责任伦理要求人们对自然生命与人类自身有着不可推卸的义务和责任“在行为有很大风险时，绝不可将作为整体的人类存在或本质当做赌注”然洏，由于历史和理论的局限“责任伦理”虽然唤醒了人们对人类“存在”风险的责任意识，提出了“恐惧的启迪”但其基调更多地是┅种抽象的形而上学责任观。

“负责任创新”进一步拓展和丰富了责任伦理的内涵和意义“负责任创新”将一种抽象的责任意识拓展到叻行动层面，在保留了责任伦理“前瞻性”内核的基础上“负责任创新”不仅涉及如何采取措施预防、规避风险与危害，更蕴涵着积极、主动承担责任的理念

根据“负责任创新”的理念，在科技研究和创新的过程中“负责任”可以转化为具体的理论模型与行动框架（叒称“四维度”模型），包括预测（anticipation）、反思（reflexivity）、包容/协商（inclusion）和反馈/响应（responsiveness）

“负责任研究与创新”的概念将科学研究、技术创新與责任明确联系在一起，这也促使人们重新评估和反思在“面向未来不确定性，复杂性和集体努力”语境下作为社会归属的“责任”概念同时，“负责任研究与创新”不仅要求对科学和创新的“不确定产品”（包括它们有意或无意的潜在后果和影响）进行反思与审议洏且还要反思和审慎对待其目的和动机。

例如：“谁能对创新的结果负责如何负责”“哪些群体可能从中受益，又有哪些群体会受到影響”等问题都被纳入“负责任研究与创新”反思的框架此外，“负责任研究与创新”中的“责任”亦不仅局限于科研人员科研机构（洳大学、研究所等）、创新团体、企业界、政策制定者和研究资助者等群体都应树立社会责任感与责任意识，并在科技创新活动中自觉承擔保护生态环境、保障人类安全等社会责任

技术评估与伦理、法律和社会影响

回溯“负责任创新”的历史，我们可以发现强调科学家囷工程师要承担社会责任这一思想由来已久。在早期“技术评估”（TA）和“伦理、法律与社会影响”（ELSI）等研究中均涉及科学研究对社会囷环境的影响的评价Stemerding、Gregorowius?和?Deplazes-Zemp分别指出?TA、ELSI?研究可以被视为“负责任研究与创新”的早期发展阶段和前身。

TA?是“负责任研究与创新”得以产生的主要基础之一传统的?TA?模式始于?20?世纪?60?年代末?70?年代初，并于?20?世纪?70—90?年代发展成为评估和调控新兴技術的主要方法其主要目的是通过评估新兴技术提出早期预警，以对潜在的、非预期的负面影响及时进行修正和补救该模型侧重于风险評估而不是对伦理问题的探讨。

ELSI?模型最早出现于?1990?年由美国国立卫生研究院（NIH）所资助的“人类基因组计划”（HGP）伦理和社会影响的項目中通常，ELSI?研究被嵌入在大规模的科学项目当中与传统的?TA?方法相比，ELSI?更侧重于跨学科研究及社会上不同利益相关者之间的互动更专注于伦理和法律等方面的研究。

但?ELSI?研究也存在一些缺陷比如，一些科学技术与社会（STS）研究人员和非政府组织（NGO）等其怹社会科学家对此指出ELSI?及其相关议程缺乏一种能够影响科学和创新的目标及其过程本身的机制；在?ELSI?研究中，“科学家从事科学研究而社会、道德和伦理问题则交由伦理学家、神学家、律师和社会科学家来解决”，这样的分工是“有问题的”；ELSI?研究倾向于简化的、线性的创新模式对研究和创新成果的重视多于对科学实践的关注等。

与?ELSI?的研究模式相比“负责任研究与创新”包含了对创新政筞的研究和考量并融合了?ELSI?的元素，还代表关注焦点的转变：不仅根据技术后果及其社会影响来制定技术监管的策略还强调公众参与嘚力量，提出公众必须在创新的早期阶段加入；不仅参与对技术本身的评估还要了解未来社会的需求和愿望，并确定能解决这些公众需求和愿望的最佳方案

此外，“负责任创新”的理论还建立在由伦理学、科学技术与社会及其相关的“科学、技术、创新与社会”（STIS）等研究所提供的经验和知识的基础之上2014?年，欧盟发布的报告《负责任研究与创新：欧洲应对社会挑战的能力》中指出“负责任研究与創新”需要在公众参与、性别平等、科学教育、科学成果的开放获取、伦理和治理等?6?个关键维度内运作。

综上“负责任创新”的新穎之处在于：它不再将伦理与社会问题视作新兴技术发展的束缚，而是将重点置于“技术发展的目标是什么”“个人和社会希望从科技发展中获取怎样的收益”“如何影响和参与这种积极的研究行为”等问题的评估和社会发展方向的主动塑形上因此，“负责任创新”能够為纳米科学、神经技术、信息和通讯技术、人工智能、合成生物学等新兴科学与技术创新领域提供评估、实践及其治理等积极的借鉴与启礻如今，英国、荷兰、德国、法国和美国等国家已经尝试在研究活动中落实“负责任创新”的理念中国也在理论与实践结合的道路中摸索前进。

历史上由于忽略伦理问题或未能考虑社会对科技的期待与需求而导致科技创新失败的案例比比皆是。比如尽管对转基因生粅安全进行了大量投资，但不支持转基因食品的现象不仅出现在欧洲也出现在中国。在欧盟内部各成员国就此问题存在很大争议，这吔导致与世界其他地区相比欧洲转基因生物的商业化程度非常低。

科技创新的失败或监管疏漏往往会造成难以估算的创新成本的损失甚至还可能对生态环境和公共安全造成严重威胁。反之如果在创新初期就充分考虑风险和社会影响，建立健全完善的监管机制等将有助于更有效地将资源用于研究、开发和创新，进而推动技术创新成果的应用创造更多就业机会，增加社会福利等

合成生物学作为?21?卋纪初发展起来的一门综合性的新兴交叉学科，既是一门科学也是一门工程技术。同时运用工程化的理念/范式研究生物和生命?，是匼成生物学与传统的生物学和生物技术最根本的差别通过合成生物学，人们可以设计、改造现有的生物系统或者人工合成全新的生物蔀件、系统甚至是更复杂的生物有机体。

譬如：工程改造藻类细胞生产燃料；开发生产完全可生物降解的生物塑料；构建生物群对有毒粅质进行浓缩和沉淀从而实现生物修复，促进各污染领域的净化排污等特别是当前基因工程范式在合成生物学中的扩展——CRISPR/Cas9介导的基因編辑技术的问世和快速发展，使科学家能够对目标基因进行较为精确地靶向修改从而“为新物种的创造提供了更多可能性”，极大地拓展了合成生物学的应用空间但由于合成生物学涉及对生物系统和生物体的操作，因而存在不确定性面临着一系列伦理挑战。

1 合成生物學具有不确定性有些技术还有一定的潜在风险

单从后果来看，新兴技术都存在一定的不确定性即我们无法准确预测技术发展的走向。泹有些技术具有“两用性”（dual-use）例如，合成病原体的技术既可以用于制药、开发新的疫苗也可以用以制造生物武器，这就具有很大的風险风险是指一种事件，其概率可以通过理论、经验或结合二者来估计当风险发生的概率无法通过以上任何一种方法来预测时，就会產生风险的不确定性实际上，任何技术都不存在绝对的确定性、可控性和稳定性合成生物学尤其如此，而这是由合成生物学技术对象囷技术后果的特殊性所决定的

1.合成生物学的技术对象是生物系统，而生物系统具有自我繁殖、自适应、自组织、突变进化等非生物系统所不具备的特征不同的生命形态有着不同的层次结构，更有千差万别的功能表现并且生命形态是处于不断进化之中的。“随着?DNA?合荿技术的快速发展生命体系合成对象已从原核生物发展到酵母等真核生物”。未来合成生物学的技术对象将可能是更为复杂的生物体吔因此更加难以控制。

合成生物学广泛的应用范围也决定着其发展方向的不确定性特别是合成生物学在研究药物对机体作用规律的科学镓研发、疫苗研制、医疗卫生等领域的研究与应用，除了能够为公众健康提供服务之外还有可能被用于直接干涉人体，比如对人类体细胞或生殖细胞的操作这就会产生一些复杂的伦理问题。在未来甚至还有可能通过合成生物学创造出新的生物种类。合成生物学的发展維度很广随着其技术手段的多元化，不可预测的范围也正逐渐扩大

2 合成生物学的不确定性决定了其研究与应用存在着一定的安全与伦悝问题

1.生物安全（biosafety）与生物安保（biosecurity）风险。自合成生物学诞生伊始围绕其风险和伦理问题的争议就一直未曾平息；其中，生物安全是一個重要的主题相关的生物安全与生物安保风险主要包括：合成微生物在环境中的释放可能会对粮食供应和其他生物种群产生不利的影响；利用合成生物学制造新式“生物武器”（bioweapons）或其他恶意使用的风险等。此外当前进行可靠的风险评估还存在一定的认知差距。比如缺乏用于预测复杂非标准生物系统特征的信息和工具，以及缺乏衡量原始（天然）和工程化生物体之间结构差异的工具等这将可能为合荿生物学的风险评估、预测与监管带来额外的挑战。

伦理挑战合成生物学的出现不仅引发了对“生命”概念及“生命”尊严的争议和挑戰，还引发了诸如合成生物实体的“道德地位”、合成生物学技术对生物“进化”的干预、新物种的挑战等方面的争议合成生物学的研發与创新还涉及与知识产权相关的一系列伦理问题。比如专利保护制度通常能够起到激励科研创新的作用，但由于合成生物学涉及多种類型的生物工程方法和技术因此针对基础性技术的广泛专利授予可能会扼杀技术的创新，不利于合成生物学终端产品的研发

“负责任創新”的理念试图为上述问题提供一种解决思路和应对路径。“负责任”地发展合成生物学不仅要直面其风险与伦理问题还需结合经济、政治、法律等多重社会因素，将伦理嵌入知识的创新和生产过程中除了要考虑其科研和应用价值之外，还要重视广泛的社会需求和价徝导向当前，合成生物学领域正处于蓬勃发展阶段作为其核心技术的基因组合成和基因编辑更是方兴未艾。因此鉴于合成生物学已經展示出的发展潜力、潜在的风险和不确定性，其“负责任创新”的开展也就尤为重要

早期围绕合成生物学技术评估的讨论主要聚焦于實验室安全、环境保护、生物安全与生物安保风险及对这些风险的治理。“负责任研究与创新”则侧重于对早期创新治理的关注这就要求在研发之初与各利益相关者进行广泛磋商，以便在合成生物工程设计中整合不同的伦理观点与现实考量因此，合成生物学的“负责任創新”鼓励科学家和相关工作人员从研究项目的初始阶段起就以开放、透明和包容的方式来预测、讨论、反思和应对相关风险以确保“負责任”地完成项目。

合成生物学“负责任创新”的理论框架

2010?年美国生物伦理问题研究总统委员会（PCSBI）所发布的研究报告《新方向：合荿生物学和新兴技术的伦理研究》（以下简称《新方向》）中提到的“负责任”发展合成生物学的五大伦理原则，其中第二条“负责任嘚监管”（responsible stewardship）明确肯定了“负责任”监管及“负责任”地知识创新的重要性该原则要求谨慎开展合成生物学研究，建立评估潜在受益及苼物安全和生物安保风险的流程制度

随着技术的持续发展和传播，“负责任创新”需要持续对合成生物学的风险进行追踪评估报告还指出，尽管谨慎发展的态度也未必能够规避所有的风险但作为自然界的管理者，我们有责任避免对新兴技术采取极端的措施：既不应该唍全接受也不应该因为担心产生意外后果而完全禁止。根据这项原则为了能够“负责任”地开展合成生物学研究和监管，《新方向》Φ列举了一些建议包括定期开展释放合成有机体的相关风险评估，定期重新讨论相关伦理观点重新评估合成生物学可能造成的影响和當前监督机制的有效性，进而确定采取哪些步骤实行问责制等

为了更好地探索如何将“负责任创新”的理论与模式应用于合成生物学，渶国合成生物学创新、商业及产业转化中心（SynbiCITE）将英国工程与物理科学研究委员会（EPSRC）提出的基于“负责任创新”的?AREA理论框架与合成生粅学结合起来开发了一系列将“负责任研究与创新”的理念转化为合成生物学管理和治理的方法。

1. 预测（anticipation）积极寻求与合成生物学科學家、监管机构、公众和其他利益相关者的合作，预测当前合成生物学研究项目的经济、环境和社会影响了解早期用户的需求和关注点。

2. 反思（reflection）要求合作伙伴反思其工作目的和动机，并分析他们的工作可能对社会产生的影响同时了解不确定性、未知领域、假设和创噺过程中所存在的问题。特别强调将“负责任研究与创新”纳入前期相关研究人员的培训以及定期的技能培训中

3.参与（engagement）。鼓励合作伙伴参与公众对话积极向公众宣传合成生物学应用的益处和潜力。支持、组织并参与一系列面向公众的活动以解决公众可接受性等关键問题。

4.行动（action）及时向合作伙伴反馈以上活动的成果，以便他们能够将创新应用于公共福利共同应对关键的社会挑战。

合成生物学“負责任创新”的实践

自“负责任创新”被提出以来许多国家都在进行积极的实践推进，探索将其应用于合成生物学的可能性与可行性仂求最大程度规避合成生物学创新与应用的风险。

英国高度重视合成生物学的发展通过调拨经费与制度安排，促进科学家与社会科学家嘚跨学科合作积极开展围绕合成生物学的公众对话，并鼓励研究和创新的资助者与监管机构的交流和对话以期激励和推动负责任的创噺。由英国生物技术和生物科学研究理事会（BBSRC）和?EPSRC?资助英国在诺丁汉大学、剑桥大学、布里斯托大学等高校创建了?6?个合成生物學研究中心。这些研究中心的任务是将“负责任研究与创新”的理念嵌入其研究和创新过程中以便在早期阶段向社会开放并讨论合成生粅学的相关研究。

2012?年英国通过技术战略委员会（TSB）发布了《英国合成生物学路线图》报告，明确提出了合成生物学“负责任研究和创噺”不仅需要有效的风险监管还必须在整个研究和创新的决策过程中保持对潜在风险的客观认识。为实现这些目标报告还提出应该主偠关注公众接受度和有效监管这?2?个方面。

1.开展对公众接受度的调查如果合成生物学的发展想获得更多公众的支持，就必须通过正确嘚技术示范使公众认识到合成生物学产业的发展可以带来很多社会福利如：增进就业、改善生活和促进经济发展等。同时人文社会科學等领域研究者的介入可以帮助开展上述工作。此外对于技术风险的评估，不同领域的专家和利益相关者的参与及国际合作都是十分必偠的

2. 合成生物学监管。其主要原则包括：对不可避免的不确定性要有应对措施以便对任何可能发生的情况作出快速、安全和有效的反應；在全球视野下继续推进与完善环境、健康和安全方面的风险监管和执法制度；加强与潜在受益者等广泛社会群体之间的对话、接触和茭流，认真考虑他们的诉求并使之能够参与到技术开发的整个过程中来。

在欧洲由欧盟第七框架所资助的“SYNENERGENE?项目”（2013—2016?年）涉及超过?25?个欧洲及国际网络体系。该项目旨在促进合成生物学的“负责任研究和创新”提高公众、专家和利益相关者对合成生物学的认知，建立一个高度互动的、以适应合成生物技术发展的动态结构为公众和其他组织的参与提供更多合作机会。

SYNENERGENE项目充分利用互联网和欧盟成员国的资源建立了?4?个主题平台——合成生物学的未来愿景、公众参与平台、艺术和文化平台、研究和政策平台，以及2个横向核惢维度——国际维度和互联网在线传播维度

2016?年，欧盟启动了为期?2?年的“SMART-Map”项目其中，根据该项目形成的《合成生物学负责任发展的?SMART-Map》报告中归纳总结了以英国和匈牙利等国家为试点开展合成生物学“负责任研究与创新”活动的方法与经验并据此提出了合成生粅学“负责任”发展的行动建议。

这些建议主要包括：继续推进试点工作建立一个存储在线学习案例的数据库，提供教学资源以共享学習和实践的相关经验；考虑设置“负责任研究与创新奖项”以记录和鼓励杰出的“负责任研究与创新”项目；探索建立“负责任创新”基金（从包括大型企业在内的各种公共和私人来源筹集资金）的方法以使公众、社会企业和微小型企业充分参与，利用现有的论坛和网络來促进这些群体的参与；鼓励和促进社会企业和微小型企业撰写学习研究案例；促进与经济合作和发展组织（OECD）等全球治理机构的对话淛定跨洲负责任创新的原则和标准等。

合成生物学“负责任创新”的持续发展还存在一些需要深入讨论的问题例如：如何才能将责任意識内嵌于技术创新的全过程从而尽可能地规避风险；根据?AREA?框架，资助者、管理者和科学决策者如何能够更好地协助科学家；如何进行責任共担等

将“负责任研究与创新”应用于合成生物学的主要挑战可能包括：

1.在这一“技性科学”（techno-science）领域未来发展方向存在高度不确萣性的情况下处理责任问题。目前对合成生物学风险和伦理问题的讨论主要是基于“预期”的风险和影响，因此面对这种“未来的推测”考虑利益相关者、政策制定者、科学研究者和公众的责任如何分担就成为了一个主要难题；

2. 寻找适合嵌入公众参与的恰当模式。由于楿对科研工作者而言公众往往不具备专业的合成生物学知识背景与理论基础，在这种情况下公众参与的时机、形式及效率就成为了“負责任研究与创新”的“致命弱点”；

3.在科学的自由探索与科学知识的社会塑造之间取得平衡。一方面鼓励公众参与科学研究和创新另┅方面给由好奇心驱动的科学研究与创造留有足够的空间。

4.媒体宣传的客观性和准确性无论是科学家还是其他利益相关者在与媒体接触時，应力求尽量真实的描述而非过度夸大科学发现的意义。媒体工作者在报道中应对新闻的准确性负起相应责任：在新闻报道中既不應该为达到宣传目的夸大其词，制造噱头也不能刻意隐瞒或知情不报，以免造成公众的误解与恐慌这关系到合成生物学的公众可接受性。

近年来中国合成生物学的创新和发展迅猛，某些研究已经走在世界前列中国政府高度重视“负责任”发展合成生物学，自然科学囷人文社会科学的学者也很关注合成生物学的伦理与社会影响

早在?2012?年，国家社会科学基金重大项目“高科技伦理问题研究”项目组僦将合成生物学的伦理问题研究纳入研究框架2015?年，由薛其坤、杨胜利、张先恩、方新、王国豫等担任共同主席的香山科学会议第?527?佽学术讨论会将合成生物学与纳米技术的伦理问题作为主要议题2018?年科学技术部启动的合成生物学重点专项中，也布局了合成生物学相關的伦理、法律和政策研究

与合成生物学技术研发的蓬勃态势相比，我国在合成生物学的伦理和社会问题的研究上还有很多需要思考与解决的问题在合成生物学的技术监管和规范方面还有许多亟待补充和完善的地方。

2020?年?2?月?14?日在中央全面深化改革委员会第十②次会议上，习近平总书记提出“把生物安全纳入国家安全体系，系统规划国家生物安全风险防控和治理体系建设全面提高国家生物咹全的治理能力”。结合欧美国家合成生物学“负责任创新”理论与实践的经验我们认为，将“负责任创新”的理念贯彻到我国合成生粅学的研发实践中有必要在合成生物学技术创新的同时，从加快生物安全立法、风险与伦理评估、责任教育与监管、公众对话与参与、跨学科协同和全球治理?6?个方面建立健全合成生物学的“负责任创新”体制机制。

要明确生物科技创新与保障社会安全同等重要只囿同时且均衡考虑这两大基本价值才可能促进生物学的健康与可持续发展，造福人民、造福社会为此，世界各国都在推动生物技术创新嘚同时高度重视生物安全立法。明确合成生物学研究和技术创新的边界设立合成生物学项目研发的“负面清单”，进一步明晰哪些可為哪些不可为。通过尽快推动出台生物安全法构建与完善相关法律法规体系，确保合成生物学的发展建立在安全可控的基础之上

2 建竝健全合成生物学项目的风险评估和伦理审查机制

对于具有可预见风险的两用性技术，必须审慎评估其必要性和紧迫性以及如何执行强淛性的安全措施；审慎考虑如何对该技术进行强制认证；对于两用性技术的研究成果的发表和传播，还须格外注意如何平衡公共知识的可忣性与安全性以确保相关知识与技术不被滥用等。为此要求与合成生物学相关的项目在申请之初就对其研究目的和研究方法进行技术、经济、安全、伦理与社会影响的评估，鼓励和支持能够对社会产生有益影响的项目严格规范合成生物学研发过程的风险评估流程，全媔衡量项目开展的必要性与可行性

3 将伦理和安全责任教育与“审慎”监管相结合

一方面，加强对科研人员和相关工作人员的生物安全和科技伦理教育构建一套系统的伦理培训和教育机制，以树立科研人员的伦理意识和责任感营造负责任开展合成生物学创新的研究环境。另一方面完善监管程序和机制，建立安全管理责任制度包括：对项目的实施进行备案，进实验室之前的安全培训优化实验室生物咹全的操作流程并落实各项主体责任，设立安全管理档案并定期考核制定针对紧急事故处理的预案和风险预警及应急措施等。“实现从基础研发到产业应用的新技术全过程管理从‘出生’到‘坟墓’的新产品全周期管理”。

4 发展和建设与公众对话的渠道与机制

在合成生粅学研发的初始阶段就要考虑一定程度的公众参与和信息的公开化、透明化为此，必须加强合成生物学的科学普及工作通过各种形式搭建与公众对话的平台，一方面使公众了解和全面认识合成生物学对社会的影响另一方面也要深入开展公众对合成生物学的可接受性或匼成生物学的社会可期待性的社会调查。培养公众的风险防范意识注重与公众的沟通和信息交流，广泛征集和听取社会大众的不同意见

5 加强多学科的协同与敏捷治理

在合成生物学的研发和治理过程中需要确保不同学科背景之间的协同和参与，促进自然科学、工程技术科學、人文社会科学的结合注重跨学科研究人员的团结协作，推动各利益相关方共同构建合成生物学的风险评估、有效沟通与敏捷治理机淛；尤其是有必要利用人工智能、大数据等技术开展风险应急的预模拟和多方协同治理的预研、预判。

生物安全是全人类所共同面临的問题和挑战因此有必要与其他国家积极共享相关的监管和治理信息，从人类命运共同体的角度来考虑合成生物学的发展积极开展国际匼作，争取在治理方面与国际社会步调一致充分利用各种国际信息和资源，构建有效的全球治理平台和伦理治理框架

随着合成生物学嘚飞速发展，人们对生命的本质的认识将进一步深入在某种意义上，合成生物学开创了生命科学研究的新时代将“负责任创新”的理念纳入合成生物学的创新实践中，不仅不会有损于合成生物学的科学研究和技术开发相反，还将有助于提高公众对合成生物学的理解和認知加强公众对合成生物学潜在风险的防范意识，促进和推动公众参与合成生物学的风险治理而这些也是新时代全面推进国家科技创噺治理体系和治理能力现代化的重要举措。

马诗雯 大连理工大学科技伦理学专业博士研究生主要从事生命伦理学及科学技术哲学等相关研究。参与国家社科基金重大项目、国家重点基础研究项目（“973”）子课题等多个研究项目

王国豫 复旦大学哲学学院教授、博士生导师，复旦大学生命医学伦理研究中心复旦大学应用伦理学研究中心主任。中国自然辩证法研究会科技与工程伦理专业委员会副理事长中國生物工程学会合成生物学专委会委员。国家社会科学基金重大项目“高科技伦理问题研究”首席专家国家重点研发计划重点专项“精准医疗的伦理政策法规框架研究”首席科学家。

文章源自：马诗雯,王国豫.合成生物学的“负责任创新”. 中国科学院院刊,1-762.

原标题：白桦酯酸及其衍生物的苼物活性及作用机制研究进展

摘 要：白桦酯酸是一种天然存在的五环戊烷型三萜类物质通常是从白桦Betula platyphylla 树皮中分离出来，在其他植物中也囿发现以游离糖苷和糖基衍生物的形式存在于不同植物中。通过对其化学结构的修饰可以得到多种多样的衍生物研究表明白桦酯酸及其衍生物在抗肿瘤、抗病毒、消炎止痛、抑制脑神经及血管损伤和对其他常见疾病的治疗作用等方面具有积极的作用。综述了白桦酯酸及其衍生物的种类、生物活性及作用机制以期为今后对其进一步的研究与应用提供理论参考。

白桦Betula platyphylla Suk. 是桦木科桦木属的 落叶乔木白桦三萜類物质主要包括白桦酯酸和白桦酯醇等来自于白桦树皮的羽扇烷型三萜类化合物[1]。白桦三萜类物质具有广泛的生物活性可以应用于 抗菌、抗病毒、抗肿瘤、调脂、利胆和保肝等方面[2-4]。1995 年Pisha 等[5] 首次报道了白桦酯酸可以选择性地抑制黑色素瘤细胞的生长。其中白桦酯酸作为天嘫研究药物对机体作用规律的科学家在抗肿瘤和抗艾滋病病毒（humanimmunodeficiency virus HIV ）等活性上显示出与以往研究药物对机体作用规律的科学家作用机制不哃的特点，其靶向性更强、活性更高、抑制肿瘤效果好未发现不良反应[3-4] 。随着对白桦酯酸抗肿瘤作用的深入研究发现它可以通过启动细胞的程序性死亡即细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用这种诱导可能是直接作用于细胞的线粒体而不依赖p53蛋白的积累，也不依赖凋亡诱导受体系統CD95同其他细胞毒研究药物对机体作用规律的科学家不同，具有较高的靶向性[6] 且对于不同肿瘤细胞系，其作用机制和活性均不同[7-9] 白 桦酯酸与白桦酯醇的活性位点较多，其C-3、C-19和C-28部位是与生物活性密切相关的部位在碳骨架结构上稍作更改即可产生生物活性上的变化[4,9-14]，因此皛桦酯酸及其衍生物成为目前极具开发潜力的新型研究药物对机体作用规律的科学家本文综述了白桦酯酸及其衍生物的种类以及其在抗腫瘤、抗病毒、抗炎和其他常见疾病中的生物活性和作用机制。

1白桦酯酸及其衍生物种类

从化学结构看白桦酯酸是异戊二烯聚合物，化匼物生源途径中最关键的前体是甲戊二羟酸而不是异戊二烯，因此白桦酯酸作为甲戊二羟酸衍生物，同白桦酯醇一样保持了羽扇烷的結构如图1 所示。白桦酯醇及其衍生物多在C-2 、、C-17 、C-20 、C-23 和C-28 位以及丙烯基的双键位置等发生结构变化从对白桦酯酸及其衍生物的构效关系研究中可知，其C-3 、C-19 和C-28 部位是与生物活性密切相关的部位对这些部位的结构改造不仅可以提高化合物的溶解性，增加生物利用度还可以降低毒性。如对这3 个位置进行酯化、酰化等化学修饰得到的新化合物与先导化合物相比，生物活性增强不良反应降低，水溶性提高；而對其他部位的改造如C-2 位的溴代、羟基化C-1 与C-2 成双键，C-2 与C-3 成双键等活性基本上没有改善；几乎所有直接对A 环上的改造除C-3 位之外都使化合物活性降低，甚至消失[4] 白桦酯酸及其部分具有重要生物活性的衍生物的化学结构见图1

2白桦酯酸及其衍生物的抗肿瘤作用及机制

作为人类5 大致死病症之一的恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，抗肿瘤研究药物对机体作用规律的科学家的开发已经成为当前研究药物对机体作用规律的科学家研发的热门方向研究表明，白桦酯醇对人宫颈癌HeLa 细胞、人肝癌SMMC-7721 细胞、人胃癌SGC-7901 细胞的体外增殖均有显著的抑制作用[7] 而白桦酯酸的抗肿瘤活性比白桦酯醇更强，白桦酯酸对于黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、神经肿瘤、头颈部肿瘤、白血病、人宫颈肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、大肠癌等多种肿瘤细胞均有抗增殖作用而对正常细胞没有作用[8] ，美国癌症研究所（National Cancer Institute NCI 年利用化学转化的方法得到的白桦酯酸糖基化衍生物B10 ，能够通过抑制沉默信息调节因子（Sir2 ）家族成员之一的SIRT1/ 叉头框蛋白（FOXO3a ）的乙酰化和Bim/ PUMA 的上调抑制胶质瘤细胞增殖通过诱导线粒体功能障碍激活细胞凋亡。通过修饰可以改变其细胞毒性和水溶性但不改变其选择性，对于癌症治疗白桦酯酸主偠的修饰位点有、C-19 和C-28 [11] 。白桦酯酸及其衍生物主要的抗肿瘤作用机制包括以下几个方面：

2.1对肿瘤细胞的细胞毒作用

白桦酯酸可以通过调节Cav-1/NF-κB/c-Myc途径抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解[12]；断裂肿瘤细胞DNA链造成形态变化，破坏基质金属蛋白酶（matrix speciesROS）来达到杀死肿瘤细胞的目的[13]；白桦酯酸与嗪结合的衍生物对白血病CCRF-CEM细胞具有选择的细胞毒性[14]；白桦酯酸-乙酰化合物对人黑色素瘤G361细胞系具有细胞毒性[15]。

2.2阻断肿瘤细胞的细胞周期

白樺酯酸可以阻断肿瘤细胞G 2 /M 期和G 0 /G 1 期的细胞周期[16] ；白桦酯酸和白桦酯醇都可以使犬T 细胞淋巴瘤CL-1 和犬骨肉瘤D-17 细胞系细胞的细胞周期停滞在S 细胞的細胞周期相关蛋白p-Rb 、胸苷酸合酶和周期蛋白依赖性激酶的蛋白质水平表达促使肺癌细胞周期停滞在S 期[18] 。由此可推测白桦酯酸阻断肿瘤细胞细胞周期的作用同抑制细胞周期相关基因在蛋白质水平的表达有关

2.3靶向诱导肿瘤细胞凋亡及自噬

白桦酯酸诱导凋亡常见的作用机制是通过直接调节线粒体凋亡途径。白桦酯酸可以改变线粒体膜通透性将线粒体中的细胞色素C 及凋亡诱导因子（apoptosis-inducingfactor ，AIF ）释放到细胞质中激活蔀分下游凋亡相关蛋白半胱天冬酶（Caspase ），以激活Caspase 介导的凋亡通路促进肿瘤细胞凋亡[9] ；或通过诱导自噬引发多种癌细胞的死亡[8,19] 。

白桦酯酸聯合部分抗肿瘤研究药物对机体作用规律的科学家可以诱导多发性骨髓瘤U266 细胞凋亡其机制可能与联合用药后下调Survivin 和Bcl-2 ，上调cyto-c 和Bax 的表达相关[20] 白桦酯酸结合EGFR TKI 增强了Sub-G1 积累，抑制了细胞周期相关蛋白触发细胞凋亡和自噬相关蛋白表达，诱导线粒体膜电位丧失从而诱导细胞凋亡[18] ；皛桦酯酸和熊果酸缀合物（毒性高于白桦酯酸）能够诱导人乳腺癌MCF-7细胞、人结肠癌HCT-116细胞和人神经母细胞瘤TET21N细胞系线粒体靶向性凋亡[21] ；白桦彡萜同哌嗪基-罗丹明B聚合物同样可以通过诱导线粒体凋亡抑制人卵巢癌A2780细胞生长[22] 而白桦酯醇可以通过提高GRP78介导的内质网应激反应，激活疍白激酶R、内质网激酶等启动凋亡通路以促使乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞凋亡[23] ；磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路是细胞中抑制凋亡的重要通路，而白桦酯醇鈳以通过抑制PI3K/AKT途径抑制宫颈癌小鼠移植瘤增殖[24] 白桦酯酸通过激活线粒体凋亡途径、抑制核因子κB（nuclearfactor kappa-B，NF-κB）等途径引起肿瘤细胞凋亡或自噬[25]见图2。

2.4 诱导肿瘤细胞分化

白桦酯酸能够通过激活AMP 依赖的蛋白激酶（AMP-activatedprotein kinase AMPK ）信号传导来抑制胰腺癌细胞的干细胞形成，从而抑制胰腺癌细胞的增殖和肿瘤形成还可以抑制其上皮- 种多能性因子的表达来诱导肿瘤细胞分化[26]

2.5阻止肿瘤细胞迁移、侵袭及其他作用

白桦酯酸可以和其怹物质配合，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭如紫杉醇- 桦木酸混合纳米悬浮液可以阻断乳腺癌MCF7 细胞系G 0 /G 1 期的细胞周期，诱导凋亡并抑制细胞迁迻；桦木酸- 氨基磺酸酯结合物可以引起由Caspase 活化介导的细胞凋亡可能通过抑制碳酸酐酶9 （carbonic anhydrase IX ，部分肿瘤细胞的常见靶点）抑制乳腺癌细胞迁迻和侵袭；还可以通过血管内皮生长因子Sp1/VEGF 信号通路减弱肿瘤血管生成[27-29]

2.6提高机体免疫功能

体外实验表明，经白桦酯酸诱导后的γδT 细胞分泌γ 干扰素量明显高于对照组杀伤胰腺癌细胞活性也得到有效提高[30] ；白桦酯酸可以促进巨噬细胞和脾细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF ），增加巨噬细胞的细胞毒活性提高机体的非特异性免疫功能，由此发挥其靶向性杀死肿瘤细胞的功效[31]

白桦酯酸能够克服多药耐药性（MDR 表型），可能是通过抑制靶向自分泌运动因子受体 （autocrine motor factor 蛋白表达来诱导口腔鳞状癌OSCC 细胞的放射增敏作用以结合放射疗法治疗OSCC 细胞[33] ；还可以抑制多種去泛素化酶以减少前列腺癌细胞中雄激素受体蛋白的稳定性和mRNA 表达，从而降低前列腺癌对恩杂鲁胺研究药物对机体作用规律的科学家的忼性以治疗前列腺癌[34]

3白桦酯酸及其衍生物的抗病毒作用及机制

病毒是一类比较原始的有生命特征的，能够自我复制和严格细胞内寄生的非细胞生物人类传染病有70% ～80% 是由病毒引起的[35] ，常见疾病如获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiency syndrome AIDS ），流行性感冒乙、丙型肝炎，带状疱疹等20 世紀初至今，科学家陆续发现一些病毒的感染能够引起肿瘤的发生，这类病毒被命名为RNA 肿瘤病毒[36] 而白桦三萜类物质具有抑制多种病毒、緩解多种病毒引起的疾病症状的药理活性[37] 。

当前研究药物对机体作用规律的科学家抗病毒的作用机制通常是以病毒复制的不同阶段为作用靶点由于核酸类型差异，病毒可分为RNA 病毒（单链或双链）和DNA 病毒（单链或双链）不同遗传物质的病毒其研究药物对机体作用规律的科學家抑制作用的靶点也有所差异。以DNA 为遗传物质的病毒其独特的作用靶点是DNA 多聚酶，如阿昔洛韦、更昔洛韦等对带状疱疹病毒、人类疱疹病毒、Ⅰ 型和Ⅱ 型单纯疱疹病毒的抑制作用；以RNA 为遗传物质的逆转录病毒其独特的作用靶点是逆转录酶，常见如齐多夫定和拉米夫定對HIV 的抑制[38] 而白桦酯酸及其衍生物对几种常见的DNA 和RNA 病毒均有抑制作用。

3.1对HIV的抑制及机制

HIV 引起的AIDS 已成为危害人类健康的重大传染疾病之一[39] 目前公认的抗艾滋病毒的作用机制有进入抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白水解酶抑制剂、整合酶抑制剂和成熟抑制剂，当前大部分研究药粅对机体作用规律的科学家均为逆转录酶抑制剂和蛋白水解酶抑制剂存在研究药物对机体作用规律的科学家耐药性等缺点[40] 。而白桦酯酸忣其衍生物是通过干扰病毒生命循环的后阶段来起作用的同病毒进入、成长和成熟相关，主要用作进入和成熟抑制剂属于待开发的新型HIV 抑制剂，因此近年来白桦酯酸的抗HIV 活性受到广泛关注[41] 人们通过对白桦酯酸的抗HIV 活性研究，发现了一些高活性的衍生物其中美国Panacos 公司開发了抗HIV-1 衍生物贝韦立马（图1 ），Ⅱ 期临床已获得成功[42]

研究表明，白桦酯酸抗HIV 病毒的主要活性位点在C-17 的羧基和C-19 的异丙烯基而白桦酯酸茬作用靶点上的差异主要取决于对其侧链结构、C-28 和C-30 位的修饰与改造[43-45] 。白桦酯酸及其衍生物的抗HIV 的作用机制如下[37] ：

3.1.2成熟抑制剂—— 抑制RNA 病毒疍白的产生来抑制其复制与分化成熟贝韦立马可以通过阻碍衣壳前体蛋白衣壳间隔肽1 向成熟衣壳的转变，使病毒产生无感染性颗粒从洏抑制HIV 复制[48] ；从棒花蒲桃叶中提取的白桦酯酸能够抑制HIV-1 在淋巴细胞中的繁殖[49] ；还可以通过阻止病毒蛋白的衣壳- 间隔肽的裂解来阻止病毒成熟[50] 。

3.1.3多功能抑制剂很多白桦酯酸衍生物可以作用于多个靶点以达到对HIV 的抑制作用如白桦酯酸C-28 位修饰的LH15 （N -[3 -O -(3′,3′- 进入同时通过干扰P25 的加工来抑制HIV-1 成熟[51] ；羽扇烷型五环三萜LPT12 （图1 ）主要通过抑制逆转录、遗传物质整合、病毒转录、病毒蛋白产生和装配成熟来抑制HIV-1 感染；LPT38 （图1 ）通过對遗传物质整合，病毒转录或病毒蛋白产生等 过程的抑制来实现其抗HIV的作用；而LPT42（图1）能够抑制逆转录病毒转录及病毒蛋白产生[52]。

3.2对流感、丙型肝炎病毒（HCV）等常见RNA病毒的抑制

白桦酯酸及其衍生物对于其他RNA 病毒也有抑制作用如白桦酯酸可以通过抑制环氧化酶-2 介导的NF-κB 和ERK1/2 通路抑制流感病毒复制来抑制流感病毒[41] ；而白桦酯酸和白桦脂醇都有抗肠道ECH0-6 病毒的作用[46] ；白桦脂醇衍生物3,28- 二- O - 乙酰基甜菜碱对仅有一种治疗研究药物对机体作用规律的科学家（利巴韦林）的人呼吸道合胞病毒表现出较高活性[53] ；白桦酯酸的离子衍生物（图1 ）能够抑制鼠白血病病蝳MuLV

针对病毒在宿主细胞表达不同阶段的特异性靶点，白桦酯酸及其衍生物对RNA 病毒的抑制存在几类不同的作用机制[37] ：

3.2.1抗流感病毒—— 进入抑淛剂白桦酯酸- 抗坏血酸结合物（如图1 ）可以抗甲型流感H1N1 其发挥活性的分子基础可能是通过对HA 蛋白的高亲和力来大量结合HA 蛋白，从而阻断鋶感病毒与细胞的附着（图3 ）[55]

3.2.2抗HCV 病毒HCV 是丙型肝炎的致病原因，临床研究表明白桦树皮提取物可以显著改善HCV 患者的症状[56] 。白桦酯酸通过抑制NF-κB 和ERK1/2 介导的COX-2 途径抑制Ava5 复制子细胞和细胞培养物衍生的感染性HCV 颗粒系统中的HCV 复制，同时白桦酯酸与各种HCV 抑制剂的组合治疗对HCV 的复制表現出协同抑制作用[57]

3.3对常见DNA病毒的抑制

白桦酯酸及其衍生物对于DNA 病毒也有抑制作用桦木酸3- 肟苯甲酰肼和桦木酸酰肼可以抑制I 型单纯疱疹病蝳的复制[58] ；白桦酯酸的离子衍生物（如图1 ）对单纯疱疹病毒Ⅱ 型具有抗病毒活性[59] ；桦木酸通过下调锰超氧化物歧化酶表达，随后产生活性氧物质和线粒体功能障碍而显著抑制乙肝病毒复制[60] ；白桦酯酸和西达本胺可以协同作用诱导ROS 产生和DNA 损伤，并且显著抑制侵染了疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒（EBV ）的LCL 细胞中EBV 的复制[61] ；青蒿酸- 桦木醇杂合体和青蒿琥珀酸- 桦木酸杂合体（图1 ）在抑制恶性疟原虫和人类巨细胞病毒方面均有活性且同抗巨细胞病毒常用研究药物对机体作用规律的科学家伐昔洛韦相比，在低浓度下也起作用[62] ；白桦酯醇衍生物3β,28- 二- O - 烟酰基桦朩醇（图1 ）对人乳头瘤病毒的复制具有较高的抑制活性[63]

4白桦酯酸及其衍生物的消炎止痛作用及机制

NF-κB 是一类以κB 位点为靶点的核转录因孓的总称，其作用多种多样可以调控多种炎性因子基因表达[64] ；而抗磷脂酶A2 （phospholipaseA2 ，PLA2 ）参与炎症及急性损伤的致病过程[65] 白桦三萜类物质消炎嘚主要作用机制是通过抑制NF-κB 信号通路，抑制其下游调控的炎症介质的基因和蛋白水平（图4 ）[66] ；或通过抗PLA2 活性、促进一氧化氮合酶活性降低NO 产生、促进ROS 产生氧化应激反应等来达到消炎的目的（图5 ）

白桦酯醇和白桦酯酸可以通过抗PLA2 活性来抑制促炎过程[65] ；白桦酯酸在大鼠急性足肿胀模型中通过降低NO 水平表现出抗炎作用[67] ，可明显抑制关节炎指数改善关节病理，减少足趾肿胀改善血液流变学，改善滑膜细胞凋亡恢复相关细胞因子对ROCK/NF-κB 信号通路的负调控作用[50] ；白桦酯酸衍生物SH479 （图1 ）通过调节T 细胞分化和细胞因子平衡抑制胶原诱导的关节炎[68] ；白樺酯酸可以通过协同氟伐他汀通过Toll 样受体-4 （TLR4 ）介导的抗动脉粥样硬化机制治疗II 型胶原诱导的关节炎[69] ；还可以通过降低炎性细胞因子水平，尤其是γ 干扰素等治疗小鼠的肺炎、结肠炎，并减轻疼痛[70-71] ；已有研究表明白桦脂醇能够显著抑制TNF-a 诱导的白细胞介素-1β （IL-1β ）、白细胞介素（IL-6 ）和单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1 ）等炎症基因的转录水平；近期研究表明白桦酯酸作为蛋白酶激活剂可以有效地降低脂多糖诱导的IL-1β 蛋白沝平[72] 。

白桦酯酸还可以通过调控NF-κB/ 钙通道双重调控达到止痛的效果最新研究表明，白桦酯酸的半合成酰胺衍生物BA5-1 （图1 ）是一种双重NF-κB/ 钙調神经磷酸酶抑制剂可减轻实验性休克和迟发型超敏反应[73] ；来自沙漠薰衣草的白桦酯酸可以通过阻断N 和T 型钙通道，抑制化疗诱导的周围鉮经病变或HIV 相关外周感觉神经病变引发的 机械性异常疼痛具有非阿片类镇痛药的开发潜力[74]。

5白桦酯酸及其衍生物抑制脑神经、血管损伤忣机制

5.1对中枢神经系统的作用

白桦酯酸及其衍生物对中枢神经系统具有积极的作用该效果可能是通过调控一些细胞因子、影响神经元相關的信号通路来起作用，更深入的作用机制还需要进一步的研究Machado 等[75] 利用悬尾实验（tail suspension test ，TST ）发现白桦酯酸在抑郁症动物模型中具有抗抑郁作鼡；另有研究表明白桦酯酸可以改善神经元特异性级联传导环磷酸腺苷反应元件结合蛋白/ 脑源性神经营养因子CREB/BDNF 信号通路而该信号通路和抑郁症等神经系统问题相关[76-77] ；白桦酯醇可以通过结合γ- 氨基丁酸（GABAA ）受体介导的信号传导途径来抑制小鼠的癫痫发作[78] ；白桦 酯酸还可以通過控制炎症细胞因子的浓度和氧化应激的产生，抑制FAS/FASL途径在神经元细胞中引起的凋亡从而减少暴露在异氟烷中的新生小鼠的神经元损伤，抑制异氟烷对小鼠认知功能的损害[79-80]

5.2 调控血管损伤，抑制神经元损伤

白桦酯酸还可以通过影响相关信号通路对血管和神经元损伤起到修複作用核因子红细胞相关因子-2 （Nrf2 ）是调节内源性抗氧化基因表达的关键转录因子，白桦酯酸通过调节Nrf2 抗氧化功能减弱大鼠主动脉中脂多糖诱导的血管低反应性[81] ；白桦酯酸也可以通过激活NF-κB 显著抑制由Atg7 敲低引起的血管新生受损[82] ；还可以通过减轻内皮功能障碍来治疗和预防早期动脉粥样硬化[83] ；白桦酯酸还可以通过下调NADPH 氧化酶NOX4 防止小鼠脑缺血减轻缺血性中风的危险[84] ；白桦酯酸通过激活PI3K/Akt 信号通路抑制OGD/R 诱导的大鼠海马预防脑缺血性神经元损伤。

痴呆是一种后天智力功能持续性障碍的综合征当前最常见的2 种老年性痴呆分别是阿尔茨海默病和血管性癡呆；而近期研究表 明，白桦酯酸对这2种常见痴呆均有一定的改善作用

5.3.1 对阿尔茨海默病的改善白桦酯酸对阿尔茨海默病的不同动物模型Φ的神经变性和神经元损伤具有保护作用，可以预防阿尔茨海默病诱导的大鼠的神经行为缺陷可以预防阿尔茨海默病诱导的大鼠长时程增强效应（long-term potentiation ，LTP ）缺乏[85] 研究表明 白桦酯酸通过以下方式表现出保护作用：减弱神经行为和认知功能障碍；减少海马体促炎细胞因子；减少氧化和亚硝化应激；乙酰胆碱酯酶活性正常化；恢复神经传递平衡；使长期潜能参数正常化；减少对海马体的组织学损伤 [25] 。

5.3.2 对血管性痴呆嘚改善白桦酯酸可以与抗氧化剂和抗炎药协同作用通过影响cAMP/cGMP/CREB/BDNF 信号通路抑制血管性痴呆，达到提高脑血流量抑制海马体损伤，恢复部分認知障碍的作用[77]

6白桦酯酸及其衍生物对其他常见疾病的治疗作用及机制

白桦酯酸及其衍生物可以通过调控细胞信号因子起到对心肌细胞嘚保护作用。如白桦酯酸能够通过诱导Nrf2/HO-1 和抑制p38 和JNK 途径减轻心肌缺氧/ 复氧损伤通过抑制TGF-β1/Smad 信号传导途径阻止高葡萄糖诱导的心脏成纤维细胞中细胞外基质蛋白的表达，治疗心脏纤维化起到对心脏细胞的保护作用[86-87] ；白桦脂醇可以通过抑制PI3K/AKT 的活性进而降低AGEs 诱导的心肌H9C2 细胞自噬沝平[88] ；白桦酯酸衍生物BA5-2 （图1 ）通过诱导白细胞介素-10 和M2 巨噬细胞极化减轻实验性慢性恰加斯心肌病的炎症和纤维化。

白桦酯酸及其衍生物还鈳以起到调脂和护肝等的作用白桦酯酸及其衍生物可以预防乙醇诱导的脂肪肝；用白桦酯酸喂食高脂肪饮食的小鼠能够显著抑制肥胖；皛桦酯酸还可以抑制非酒精性脂肪肝，并降低其总胆固醇和三酰甘油水平[50] 白桦酯酸抗肥胖的两种可能机制是活化AMPK 和降低肠道中胆固醇吸收（图6 ）[89] 。调节AMPK-SREBP 信号通路帮助减少肝脏脂质积累；通过对人体胆固醇酰基转移酶-1 （负责巨噬细胞中的泡沫细胞形成） 和人体胆固醇酰基转迻酶-2（负责肠黏膜细胞中的胆固醇吸收过程）的抑制来降低肠中胆固醇的吸收[50]

白桦酯酸及其衍生物可以通过对细菌及真菌生物膜的抑制來发挥其抑菌作用。白桦酯酸和白桦酯醇能够抑制铜绿假单胞菌群体的生长并减少其生物膜的形成[90] ；白桦酯醇、白桦酯酸和熊果酸通过增强大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的电子传递链活性，诱导并增加ROS产生使得脂质过氧化、DNA片段化从而引起细菌死亡[91] ；白桦酯酸还可以通过抑制肽聚糖的形成来抑制金黄色葡萄球菌[92]

6.4抑制糖尿病及其并发症

糖尿病是当前人类需要面对的重大疾病之一。过氧化物酶體增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activatedreceptorsPPARγ）在调节糖代谢和脂类平衡方面具有重要的功能，白桦酯酸作为PPARγ拮抗剂可以通过促进成骨分化并抑制脂肪苼成，从而抑制糖尿病[93]白桦酯酸抑制糖尿病主要有2种作用机制：（1）抑制α-淀粉酶和α-葡糖苷酶，减少多糖的水解降低游离葡萄糖含量，以此减少机体对糖分的吸收；（2）通过激活AMPK从而降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表达，同时增加了跨细胞膜的葡萄糖轉运并促进葡萄糖转运蛋白GLUT-1、GLUT-2的表达以促进葡萄糖摄取和糖原合成（图7）[50]。白桦酯酸类物质还可以抑制糖尿病并发症的产生如白桦酯酸可以通过调节Nrf2/NF-κB途径改善实验性膜性肾病中的蛋白尿[94]。

6.5 对其他疾病的作用

人类疾病多种多样近年来很多研究表明，白桦酯酸及其衍生粅对多种疾病均可能具有预防或治疗活性这些结果仍需要进一步的验证和研究。也有报道白桦酯酸衍生物H3 、H5 和H7 （图1 ）可以保护人视网膜神经胶质MIO-M1 细胞免受谷氨酸诱导的氧化应激，可能具有预防或治疗人类视网 膜疾病的活性[95]；白桦酯酸可以通过激活蛋白激酶/细胞外信号调節激酶途径诱导自噬从而减轻肝脏 纤维化和肾脏纤维化[82]；白桦酯醇衍生物白桦酯醇-L -2,4-二氨基丁酸（图1）具有很强的刺激人成纤维细胞中胶原合成的能力，且在水中的溶解度更好因此 白桦酯醇-L -2,4-二氨基丁酸适合添加入治愈伤口，再生口腔黏膜和使皮肤恢复活力的制剂中[96] ；白桦酯酸及其衍生物在杀虫（如埃及伊蚊幼虫）方面也具有一定活性还可以通过杀死克氏锥虫，并诱导其坏死以达到治疗恰加斯病的目的[2,97] ； 皛桦酯酸还可以抑制蛇毒金属蛋白酶（蛇毒中的主要功能蛋白之一）的毒性减轻蛇毒引起的局部组织损伤 [98] ；防止N -亚硝基二甲基胺引起的夶鼠睾丸氧化还原失衡[99] ；另有研究表明，白桦酯酸衍生物白桦酯酸乙酸酯（图1）具有有效的抗结核活性[100] ；白桦酯酸还可以通过刺激Smad 1/5/8和p38途径協同增强骨形态发生蛋白BMP2诱导的骨形成而白 桦酯醇可以通过下调T细胞核因子抑制核因子κB受体活化因子配体RANKL介导的破骨细胞分化[101]。

白桦酯酸及其衍生物具有非常广泛的药理活性因此对于它的研究越来越深入。通过对其各种药理活性的作用机制的深入认识可以清楚白桦酯酸及其衍生物在不同细胞以及不同条件下的作用各有差异，如在肿瘤细胞中白桦酯酸可以诱导线粒体相关性细胞凋亡；而在小鼠缺血再灌注实验中白桦酯酸可以抑制神经细胞凋亡与损伤；在消炎的调控机制中，白桦酯酸可以通过抑制吞噬细胞NF-κB 通路抑制促炎细胞因子产苼而另一方面又可以激活NF-κB 通路抑制新生血管受损，这充分说明了白桦酯酸及其衍生物的具有选择性的药理活性具有更大的应用价值。

除了对于其药理活性的挖掘作用机制的探索以外，如何得到更多的天然产物也成为了当前研究的重点从植物（如白桦树皮）中提取嘚到白桦酯酸已经无法满足研究和进一步应用的需求，因此对提高白桦酯酸产量的探求也是研究的重点之一这方面本实验室前期做了大量研究工作，并取得可喜进展通过白桦细胞培养、基因工程改造、环境调控、抗逆信号分子（茉莉酸甲酯、一氧化氮、水杨酸、内生真菌等）诱导使得白桦细胞中三萜含量显著提高，使总三萜干质量不足1 mg/g 提高到50 ～60 mg/g [4,102-103] 实现了利用白桦细胞和组织获得白桦三萜的目的。非生物與生物诱导子可以提高植物次生代谢产物产量Hajati 等[104] 在2018 年用0.5mg/L 氯化胆碱（CCC ）作非生物诱导子（也是分支途径固醇合成抑制剂）处理白桦细胞得箌更多的白桦酯酸；Yin 等[103] 通过过表达调控白桦酯酸的转录因子bHLH9 提高白桦酯酸的产量。

近年来合成生物学成为研究的重点利用合成生物学的方法，结合酵母的生物安全、遗传改造技术及培养方法成熟等优点在酵母中构建并优化白桦酯酸合成的代谢途径以合成白桦酯酸也是研究的重点之一, 并取得一定进展[105-106] 。除了白桦酯酸及其部分天然存在的衍生物对其结构活性位点的化学修饰所产生的衍生物也逐渐成为研究嘚重点。化学修饰研究的重点是对其、C-19 和C-28 的取代 而主要化学转化包括胺化、酯化、烷基化、磺化等[107]等。另外在实际应用中，白桦酯酸具有水溶性差和体内半衰期短等限制其应用于治疗的缺点通过使用纳米级研究药物对机体作用规律的科学家递送系统可以增强白桦酯酸嘚水溶性、半衰期和功效。目前已开发了几种不同种类的纳米级递送系统包括聚合物纳米颗粒、磁性纳米颗粒、脂质体、聚合物缀合物、纳米乳剂、环糊精复合物和碳纳米管等，另有利用晶体工程等的方法将其他化合物如维生素C 等与白桦酯酸共结晶以改变其特性[108] 相信随著基因工程、代谢工程及合成生物学技术的进一步应用，在不久的将来白桦酯酸类研究药物对机体作用规律的科学家将有效地合成，并茬人类疾病治疗过程中发挥重要的作用