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聚乙二醇化长效蛋白质多肽药物研究及在临床治疗中的应用
作者单位：
北京紫辰医药生物技术研究所,北京 100071
母体文献：
第16次全国干扰素及细胞因子学术会议论文集
会议名称：
第16次全国干扰素及细胞因子学术会议
会议时间：
会议地点：
吉林省吉林市
主办单位：
中国微生物学会
在线出版日期：
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聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)介绍
干扰素在治疗慢性肝炎上的地位
　　慢性肝炎主要指慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，两种肝炎在我国都很常见，尤其是慢性乙型肝炎。如果不进行有效地抗病毒治疗，部分慢性肝炎的病人最终将发展为肝硬化和肝癌。 药物经济学分析表明，治疗慢性肝炎引起的肝硬化或肝癌的成本，远远高于早期阶段的抗病毒治疗所需要的成本。
　　国际上公认的慢性乙型肝炎抗病毒药物只有两类，一类是干扰素，另一类是核苷类似物。而公认的慢性丙型肝炎的抗病毒药物只有一类，就是干扰素。
　　干扰素治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎已有近20年的历史，无论是疗效，还是不良反应，广大的肝病医生对于干扰素a都有了非常全面而深入的了解。1990年美国FDA正式批准干扰素-2b（商品名：甘乐能）治疗慢性乙型肝炎，1991年美国FDA正式批准干扰素-2b（商品名：甘乐能）治疗慢性丙型肝炎，1998年FDA批准干扰素-2b（商品名：甘乐能）联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，成为慢性丙型肝炎的标准治疗方案。
　　国内外大量的临床试验证明，干扰素不仅可以通过免疫清除病毒，更可以有效地阻止慢性肝炎患者发展成为肝硬化或肝细胞癌。甚至对于干扰素治疗没有达到病毒清除的病人，也可以阻止肝硬化的的发生。
　　干扰素在慢性肝炎的治疗上始终占有主导地位，这是因为它具有以下几个特点：
　　1、&通过机体免疫起作用。慢性乙肝病毒清除的关键是机体自身的免疫系统被激活，干扰素通过免疫，可以帮助清除细胞核内的病毒，从而达到根除乙肝病毒的目的。
　　2、&疗程明确。一般推荐的疗程为一年到一年半。
　　3、&疗效持久。对于慢性乙型肝炎，如果发生HBeAg转阴，这种疗效是持久的，复发率相对较低。出现反跳的情况相对较少。对于慢性丙型肝炎，干扰素-2b联合利巴韦林治疗，根据文献报道的不同，治愈率可达41-47%。对于没有达到病毒清除的病人，肝纤维化或肝硬化也明显减轻。
　　4、&阻止肝硬化或肝细胞癌的发生。与没有经过干扰素治疗的病人相比，干扰素治疗的病人肝硬化或肝癌的发生率明显下降。
　　5、&表面抗原HBsAg阴转。干扰素治疗可以使少部分人（7%-10%）最终完全清除病毒，达到表面抗原转阴。（这里需要指出的是，表面抗原转阴并不是干扰素治疗的目标，因为这个目标只有极少数人能够达到，如果以这个为目标，大部分人会感到失望！同时需要指出的是，千万不要相信各种媒体的虚假广告，什么“大小三阳全部转阴”，目前的医疗水平还无法达到这一点。）用国内知名的肝病专家骆抗先教授的话说，“如果病人具备干扰素应用的条件，应首选干扰素治疗”。
什么是长效干扰素？
　　干扰素是治疗慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的首选治疗，可以有效地抑制或清除病毒，疗效持久，阻止肝硬化或肝癌的发生。但普通干扰素治疗具有自身不可克服的缺点，半衰期短，只有4个小时，就是说如果今天注射了干扰素，第二天体内的干扰素就完全清除了。所以，干扰素不得不每隔一天就注射一次，使用很不方便。另一方面，当体内的干扰素清除后，体内的病毒又重新复制，不能持久地抑制病毒。
　　为了克服普通干扰素的缺点，1990年初，美国著名的干扰素研究机构，先灵葆雅公司研究所（SPRI）开始进行聚乙二醇干扰素-2b的研发。目的是改善普通干扰素-2b半衰期短的特性。
　　普通过干扰素半衰期短的原因，一是大量干扰素由于分子太小，通过肾脏“漏”了出去，通过尿液排出体外，另一个原因是被免疫系统清除。聚乙二醇是一种惰性、易溶于水、可以做成任意大小的物质，普通干扰素经过它的“改造”后，分子就会变大，不能或很少由肾脏“漏”出，达到了延长在体内存在时间的目的。普通干扰素-2b的半衰期只有4个小时，而经过聚乙二醇化的干扰素-2b的半衰期达40个小时，所以，聚乙二醇干扰素又叫长效干扰素。
　　干扰素必须通过与细胞表面一种叫做干扰素受体的蛋白质结合才能起作用，干扰素结合干扰素受体，就象是用钥匙去开锁，如果钥匙不对，锁是打不开的，同样，只有干扰素与受体的精确结合才能把干扰素的作用发挥出来。聚乙二醇化后，干扰素与受体的结合会受到影响，使它的活性下降，而这种影响的大小取决于聚乙二醇分子的大小，聚乙二醇的分子越大，影响就越大。经过多年反复的研究，SPRI最终确定12KD（一种衡量分子大小的指标）分子大小的聚乙二醇是最理想的聚乙二醇，它在延长半衰期的同时，对干扰素活性的影响最小，既保证了一周一次给药，又最大程度地保留其抗病毒活性，这种新型的干扰素换代产品就是聚乙二醇干扰素-2b（商品名：佩乐能）。
　　新型的干扰素聚乙二醇干扰素-2b（商品名：佩乐能）的半衰期为40个小时，可以在体内持续作用168小时，刚好满足一周一次给药。佩乐能保留了30%的肾脏清除率，这样，当干扰素治疗期间发生严重不良反应时，撤药快速，便于对干扰素不易耐受的病人调整剂量，大大提高了长效干扰素治疗的安全性。
为什么长效干扰素要按病人的体重给药？
　　过去大量的临床试验表明，干扰素治疗慢性肝炎的疗效与病人的体重有明显关系。传统干扰素或普通干扰素治疗的剂量一般是3百万或5百万，不论男女老少，高矮胖瘦，这个剂量都不变。结果是，体重小的病人疗效好，但副作用太大，小体重病人往往不能耐受，也就谈不上疗效。体重大的病人，由于剂量偏小，又达不到干扰素应有的疗效，只有少数体重适合的病人才既达到了应有的疗效，又能够很好的耐受。也只有这部分病人能从干扰素的治疗中获得最大收益。
　　为了消除体重对疗效的影响，先灵葆雅公司研究所（SPRI）开发了按病人体重给药的长效干扰素： 聚乙二醇干扰素-2b（商品名：佩乐能）。它有五种规格，50μg、80μg、100μg 、120μg及150μg共五种规格（μg代表微克），分别适用于从&40公斤至&85公斤，不同体重的病人。120μg及150μg主要适用于欧美大体重的病人，而前三种规格更适合中国人的体重分布。
　　按体重给药是个体化治疗的一部分，也是当今医学发展的必然趋势，每个人都是不同的，按体重个体化给药最大程度地满足不同体重病人的需要。对体重较小的病人，只要给较小剂量的药物即可，这样可以避免药物的浪费，为病人省下不少钱，更重要的是避免了由于剂量过大所造成的严重的副作用。而对于体重大的病人给较大剂量，避免了由于剂量不足造成的疗效差的缺点。所以说，按体重给药是医学发展的必然，消除了体重对疗效和不良反应的影响，使所有不同体重的病人获得相同的疗效，也避免了一个剂量时体重小的病人，不良反应过重的缺点，使不同体重的病人有相同的安全性。
聚乙二醇干扰素-2b的疗效如何？
　　聚乙二醇干扰素-2b（商品名：佩乐能）联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，持续病毒学应答率达72%，持续病毒学应答率的定义是停药后半年再检查病毒仍为阴性。治疗难治的基因1型应答率达到63%（中国人基本以基因1型为主），基因2型或3型的应答率达到94%。（注：一定要坚持治疗才能取得这样的疗效）
　　聚乙二醇干扰素-2b（商品名：佩乐能）治疗慢性乙型肝炎的也取得了较高的疗效。在荷兰进行的一个大规模临床试验证明，佩乐能单药治疗难治性的慢性乙型肝炎（以前干扰素治疗失败者），有36%的病人获得持续病毒学应答。高于普通干扰素历史上的应答率。
　　聚乙二醇干扰素-2b治疗中国人慢性乙型肝炎的临床试验表明，HBeAg的阴转率明显高于普通干扰素-2b。聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎显示出良好的前景。
聚乙二醇干扰素-2b的安全性如何？
　　聚乙二醇干扰素-2b的最大特点是按体重给药，它的安全性首先体现在，中国人的体重较欧美人的体重小得多，按体重给药可明显减少体重小的病人严重不良反应，尤其是严重白细胞或血小板下降的发生率，使更多的病人坚持用药到全疗程，保证干扰素应有的疗效。
　　聚乙二醇干扰素-2b的安全性还体现在它的聚乙二醇分子大小上。聚乙二醇干扰素-2b分子内的聚乙二醇分子量为12KD，它既延长了半衰期，保证一周一次给药，又最大程度地保留了抗病毒的活性，在两者之间取得了最佳平衡。一方面，不会由于聚乙二醇分子过大，导致药物在体内的蓄积，另一方面，它的半衰期为40个小时，作用持续168小时而不会过长，这样，当由于严重不良反应，特别是严重血细胞减少时，如果停药，可以在10-14天内，药物从体内完全清除，避免药物继续作用，便于剂量的调整，防止不良反应继续加重。
　　这里需要强调，长效干扰素由于作用时间持久，白细胞下降或血小板下降的发生率高于普通干扰素，所以，在长效干扰素治疗期间，尤其是治疗开始，一定要每周检查至少一次血常规，当确定白细胞和血小板完全稳定，不再下降时，才可以一个月或两周查一次。
　　在日本厚生省规定的说明书中，聚乙二醇干扰素-2b治疗48周时间，血常规检查次数为18次。
编注：涉及药品信息，仅供患者参考，请慎重选药。
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长效干扰素是相对而言。普通干扰素也可以说成是短效干扰素。干扰素治疗作用很多，但在中国，用于治疗病人是非常普遍的，因为中国是乙肝大国，而乙肝的主要治疗方法就是抗病毒治疗，而抗病毒治疗包括药物抗病毒和干扰素抗病毒。
普通干扰素治疗具有自身不可克服的缺点，半衰期短，只有4个小时，就是说如果今天注射了普通干扰素，第二天体内的就完全清除了。所以，不得不每隔一天就注射一次，使用很不方便。另一方面，当体内的干扰素清除后，体内的病毒又重新复制，不能持久地抑制病毒。
为了克服普通干扰素的缺点，1990年初，美国著名的干扰素研究机构，先灵葆雅公司研究所（SPRI）开始进行长效干扰素α-2b的研发。目的是改善普通干扰素α-2b半衰期短的特性。市场上现在的长效干扰素主要有、。
普通过干扰素半衰期短的原因，一是大量干扰素由于分子太小，通过肾脏“漏”了出去，通过尿液排出体外，另一个原因是被免疫系统清除。聚乙二醇是一种惰性、易溶于水、可以做成任意大小的物质，普通干扰素经过它的“改造”后，分子就会变大，不能或很少由肾脏“漏”出，达到了延长在体内存在时间的目的。普通干扰素α-2b的半衰期只有4个小时，而经过聚乙二醇化的干扰素α-2b的半衰期达40个小时，所以，又叫长效干扰素。
一般认为长效干扰素的治疗效果比普通干扰素要好，而且方便。关键是价格较为昂贵，普通患者可能难以承受。故应该根据实际情况施展治疗方法。
干扰素当然不仅可以治疗乙肝，但中国是乙肝大国，本文着重介绍一下干扰素对乙肝的治疗问题。
治疗的变数太多，只有半数患者有效，疗效难以预期。个体差异太大，说不清的事情太多……
多数患者初治时有发热、疲乏、茶饭不香。有人很重；有人若无其事。不良反应与最终疗效无关：反应大的未必有效；反应小的未必无效。
干扰素治疗中多数血清升高，越升高的越有效，但也有升得很高仍然无效；转氨酶下降的大多无效，但个别这样的患者有不到12个月连“小三阳”也消失的。
从100位患者看：治疗前血清转氨酶高、病毒水平低的有效率较高；反之较低。但面对某一位患者却很难预料。
当然比普通干扰素好不少，然而，有些患者用普通干扰素不到半年连“小三阳”也不见了；有些患者用1年多的派罗欣E抗原滴度仍然很高。几人欢乐几人愁！
少数患者治疗病毒检不出已经6个多月，E抗原迟迟不转阴，只好停药。多数在1年内达到疗效三终点；也有患者还是复发了。
骆抗先（著名乙肝专家）已经累计有百多位患者抗病毒治疗后“小三阳”转阴，许多位还产生了表面抗体。多数是治疗的“”，其次是派罗欣治疗的“大三阳”，也有普通干扰素治疗有效者，还包括6、7位核苷类药的患者，但其中有十多位又逆转为“小三阳”携带。大多注射过乙肝疫苗抗体有升高，个别有原因可查，绝大多数发誓没有饮酒。这与“小三阳”自然转阴的不同，那些人很少“小三阳”逆转。
1、干扰素治疗和血小板减少很常见，不能硬性限定一条底线，血细胞减少到底线以下就得停药，这要因患者而异：外地的、对医药常识少的、看来不大配合的患者底线要定得高一些；反之就可以定得低一些，其实有较大的安全空间。
处理的办法也逐渐多了，譬如原来用180微克可以减量用135微克，还不行可把1 周1针改10天1针，还不行可用，80微克不行可暂用50微克，还不行可用300万的。因为血细胞减少多在治疗的前期，慢慢适应了可以再用回去。实在不行同时注射升白药也就行了。现在很少因为这一不良反应而停药的。
2、干扰素治疗前检查，抗核抗体阳性表示有自身免疫，是的禁忌症。但较重的慢性病也可能有低弱的自身免疫现象，可谨慎试用2周，复查抗核抗体，如果消失就可以继续用干扰素治疗。
3、干扰素治疗前检查甲状腺功能，如结果异常，一般认为是干扰素的禁忌症。但较重的慢性病都可能有低弱的甲状腺功能异常，可谨慎试用2周，复查甲状腺功能，如果恢复正常，就可以继续用干扰素治疗。如果仍不正常，在有经验的医生指导下，也有应用干扰素的可能。
部分内容摘自骆抗先乙肝博客
第七版传染病学.人民卫生出版社
出自A+医学百科 “长效干扰素”条目
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聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子研究与应用概况
【摘要】 目的总结聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)的研究与应用情况。方法查阅近几年国内外有关文献资料,并分析综述PEG-thG-CSF的药动学和药效学特点与临床应用情况。结果与结论PEG-rhG-CSF是安全、长效的新型rhG-CSF制剂,在临床应用中具有一定优势。
【关键词】 ；
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