制剂国际化（二） |
提高BE成功率的正确姿势
制剂国际化（二） |
提高BE成功率的正确姿势
来源: 医药魔方数据/iyiyaomofang
Dr. Joanne Shen美国仿制药公司高级研究员，主要从事中国制药出口企业在美国市场的仿制药（ANDA）制剂研发、中试放大及申报工作，是从事口服纳米新剂型研发并取得成果转化的优秀科学家，对仿制药的中试放大及申报生产有较为丰富的成功工作经验，对一致性评价有较为深入的和研究和理解。中国药科大学联合企业博士后，中国科学院上海药物研究所博士，北京大学医学部药学专业学士。
生物等效性试验（BE试验）是化药仿制药申报注册中最为重要的环节之一，也是一致性评价的核心内容。CFDA最近颁布的仿制药一致性评价新政，对BE试验的要求不管是技术层面还是现场核查层面，均提高到与美国药监局标准一致，被称为仿制药市场最严厉的升级改革。面对无法作假及BE试验费用数倍攀升的大环境，“如何提高BE试验成功率”成为时下热议话题。
美国是仿制药市场发展最为成熟的国家，也是对仿制药质量要求最高的国家，这导致仿制药BE试验的成功率仅为48%左右。标准严、难度高是BE试验成功率低的主要原因：一方面，FDA对BE试验中的关键参数限定得较为狭窄，且不可随意删减样本量，要求极为严格；另一方面，许多高难度制剂产品体内外相关性差、个体差异大，造成所谓“体外溶出一致，体内生物不等效”的情况多有发生。BE试验的失败直接导致申报产品报废，研究者要探索原因，重新研发及申报生产，并再次进行BE试验，研发及时间成本均大大提高，为制药企业增加沉重负担。我们再次意识到，“如何提高BE试验成功率”是仿制药研发亟待解决的关键技术难题。
提高BE试验成功率，就是要把仿制药做的和原研产品“一模一样”。做的越“像”，一致性程度就越高。那么如何做的“像”？从哪些方面做得“像”？如何来评价做的“像不像”？哪些细节和技巧需要注意？我们分别从制剂制备角度和分析检测角度来探究研发技巧。
处方做的“像”处方做得“像”，指的是处方中的API（原料药）和辅料均与原研产品保持一致。FDA网站仅披露处方中的辅料类别，即产品由原料药与哪些辅料组合而成，而对于原料药的晶形及颗粒度信息、每种辅料的规格以及所占的确切比例并无介绍。这需要我们通过相关专利或文献信息推测获取，或通过实际检测获得。在这里，影响制剂一致性最重要的细节是API的晶型和颗粒度，以及功能性辅料的规格、使用比例和使用方法。
API的晶型和颗粒度是整个制剂产品的核心，特别是API占处方的比例越大，对处方的影响越明显。多数难溶性药物在体内的生物利用度与晶型有关，X射线衍射法则可以很准确地测定原研产品中API的晶型。如果产品在制备过程中，将API溶解于有机溶剂中，再喷液制粒，所得到的API往往是无定型态；这就与API混悬于水溶液中再喷液制粒所得到的晶型完全不一致，表现出的溶出行为也会不一致。如果忽略了这个关键细节，而通过其他手段硬把溶出曲线调节至与原研产品一致，也很有可能导致体内完全不同的释放及吸收行为。当然还要注意的是，在仿制药研发生产过程中制备工艺是否会使API晶型发生改变，因此制剂成品的复测有时也十分必要。
API的另外一个关键参数是颗粒度分布，难溶性药物的颗粒度大小与溶解度直接相关，溶解度又进一步影响药物在体内的吸收行为。通常情况下，颗粒度越小，溶出速率越快。也有疏水性极高的产品表现出完全相反的行为，即颗粒度越小，溶出速率越慢。
如果不清楚API的理化性质而选错方向，恐怕只能南辕北辙，结果离目标越来越远。遗憾的是，颗粒度的鉴定就不那么容易了。
辅料方面，许多增溶性表面活性剂在制剂中通常仅使用极其微量的添加（1%左右），就对体内生物利用度有显著影响。有文献报道，一些难溶性口服固体制剂在制备过程中，将十二烷基硫酸钠溶解后喷液制粒所得到的制剂相比粉末直接混合制备所得到的制剂生物利用度高50%。有时，仅仅是细微改变增溶剂的比例或者使用方法，就能大幅提高BE试验成功率。目前有非常成熟的检测手段可以测定十二烷基硫酸钠、吐温等多数常用表面活性剂在原研产品中的用量，这项反向工程检测工作几乎为仿制药业内研发前期必做的工作。工艺做的“像”工艺做得“像”，指的是制备方法一致。如果原研产品用湿法造粒工艺，而仿制药选择了干法造粒甚至直接压片工艺，即使做到了溶出比对一致，也往往在体内表现出更低的生物利用度，通常润湿过的颗粒在体内亲水性更好，溶解及吸收均具优势。工艺大方向的准确把握是十分必要的，通常可以通过处方组成作工艺预判，再通过一些专利信息辅助判断。
当然，工艺对体内生物利用度的影响远没有处方的影响大，毕竟在产品的生产中，处方是完全固定不变的，而工艺有参数范围，是允许浮动变化的。也就是说，在允许范围内的工艺参数浮动，是不影响产品质量的。
评价“像不像”评价手段，即业内公认的“溶出比对”实验，如何建立区分性强、与体内相关性高的溶出比对方法是BE试验获胜关键。
溶出方法从何入手？我们可以先来查阅FDA网站推荐的及美国药典规定的溶出方法，特别关注在溶出介质及转速两个关键点。降低介质浓度或者减慢转速，都可以简单快速地提高溶出方法的区分性。需要注意的是，介质浓度可降低的空间更大一些，转速则要慎重选择。当转速减慢至一定程度时可能产生过大的系统误差反而无法真实地反映产品差异。因此，误差也是需要考虑的重要信息。
理想的溶出方法应该是产品本身平行操作差异小，而研发初期制剂与原研产品之间具明显差异性。如果不同批号的原研产品之间也有较大差异时，就要注意溶出方法是否过度区分了？或根本不具有体内相关性？因此多准备几批原研产品也是检验溶出方法可靠性的必要手段。如果在研发阶段已经有其他仿制药公司的产品在市场销售，那么检测其他品牌仿制药产品的溶出曲线也是对溶出方法开发工作十分有帮助的。
另外，人体胃肠道不同位置会有不同的pH环境，因此pH值是必须要考虑的因素。如果API在不同pH条件下的溶解度不同，就更要关注pH因素，特别是在体内溶解及吸收位置的pH环境更要着重作溶出比对研究，也是最具体内相关性的pH溶出条件。多个pH环境下均与原研产品匹配的制剂产品才是好的BE试验候选产品。
在研发过程中关注到以上方方面面的细节，就是从各个角度做的与原研产品“一模一样”，也就没理由不通过BE试验。当然，许多BE试验难度高的产品，如BCS IV类药物，在体外做到 “一模一样”，也存在较高的体内BE失败风险。因此，选择少量样本（n≈10）作预BE试验研究，可为溶出比对实验及未来的正式BE试验提供更多的参考价值。正因为BE试验难，才迫使仿制药公司不断创新改革，不断良性竞争，不断优胜劣汰，也为患者带来更多高品质的好药。
声明：本文版权归作者和医药魔方所有，未经授权，严谨转载！
相关阅读：
中国药品技术交易平台已有200+个海外（欧美为主）真实项目技术包（见：），大概率过BE，有意者可与我们工作人员联系（微信号：yangyang_qiu，E-mail：）。
医药魔方微信号：iyiyaomofang找数据
长按二维码关注可以使用以下方式登录
头痛，躺下时得选则姿势选对了就不痛，选不
67岁 13:18:08
病情描述：
头痛，躺下时得选则姿势选对了就不痛，选不对就头痛还伴有胃里的东西往上反。
想得到怎样的帮助：此病复过位后还反复发作吗？
病情分析：
请根据患者提问的内容，给予专业详尽的指导意见。（最多输入500字）
指导意见：
请给出具体的运动，饮食，康复等方面的指导。（最多输入500字） 0/500
&因不能面诊，医生的建议仅供参考
病情分析：
耳石症复位，可能仍有少许耳石在患侧半规管内，引起症状。可用药物减轻症状。耳石症有复发可能。
指导意见：
可口服敏使朗 谷维素治疗，平时适当多运动，心理放松。
&因不能面诊，医生的建议仅供参考
病情分析：
根据您的描述，考虑不排除颈椎病压迫血管神经而引起疼痛和脑动脉供血不足
指导意见：
建议您前往医院行颈椎CT等相关检查，以明确病因，平时枕头尽量平坦点为好，此病易反复发作
有关的更多问题，
头痛，躺下时得选则姿...热词TOP
擅长:内科护理综合
擅长:心理科综合
擅长:内科疾病
最近血糖上来了 饭菜不能吃
想买一点能治疗他牙齿的药
白癜风用什么药能好？
头痛，躺下时...文章||广告合作：
||||||||||||||||||||||||||
只要2个动作，就能肩不酸、颈不痛!血管更年轻!
第一套动作
一般说到锻炼腹肌，就会想到把双手放在后脑勺，不断弯起上半身的仰卧起坐。
但是，仰卧起坐如果做得不正确，其实很容易造成颈部或腰部受伤。
在这里介绍的动作，虽然也是抬起上半身， 但不需要抬得太高， 只要视线能够隐约看到肚脐的高度， 就可以获得充分的瘦小腹效果。
1. 屈膝仰躺
正面朝上躺好后，膝盖屈起。双手伸直放在身体两侧，掌心朝下贴在床上。
(脚底贴在床上。)
2. 慢慢抬起双手
双手不要出力，慢慢抬起。
(像殭尸一样，完全放松不要出力。)
3. 慢慢地抬起上半身
一边慢慢吐气，一边象是要用双手去触碰膝盖般，慢慢地抬起上半身后，静止2秒。
(用力缩小腹。)
4. 慢慢躺回原位
维持双手抬起的姿势，一边慢慢吸气，一边将上半身躺回原来的位置后，放松腹部的力气。
1~4动作重复3回
习惯后可以逐渐增加次数。上半身只要抬起到隐约能够看到肚脐的高度即可。
虽然动作的角度不大， 但对锻炼腹肌却有实实在在的成效。在日本有超过50万人在做!
第二套动作
每天「踏步1分钟+休息30秒」，一周后血管年轻9岁
每个人都知道运动对身体健康的好处，无奈现代人生活繁忙。
尤其上班族几乎一天8小时都黏在办公椅上，根本没什么时间做运动。
就连想去操场跑个步，都嫌从家里到附近小学的路程实在太远太艰辛。
但小心如果久坐不动的话，不仅臀围变宽，血管老化，最后连心血管疾病都找上门!
首先完全放松肩膀跟手臂的力气，只要腹部用力，接着只要在原地踏步就好。
此时整个人的手臂和上身会自然摆动，外表看起来就象是僵尸一样。
一天3次，每次1分钟，有效预防心血管疾病、血管年轻化
每一次的僵尸体操分别是1分钟的摆动+30秒的休息，一天可做3次。
当在进行僵尸体操时，血液循环会加速活化，制造出能够修复及扩张血管的一氧化氮(NO)。
因此能够有效预防动脉硬化、心肌梗塞等疾病。
所以还在等什么呢?快离开办公椅动一动，成为一只健康的丧尸吧!
【责任编辑：李萌萌 】
热门点击排行
中国·河南·郑州国家经济技术开发区第五大街经北三路
电话：6 (广告)
联系信箱：
邮编：450016和女友在的时候，她总感觉我插入的不够深，想问一下什么姿势可以让我插入的更深一些呢？有什么技巧吗？
一般来说常用的姿势中，如果你喜欢较深的插入，有两种姿势能使男方容易触及女方的宫颈，可以使用女上位，或者是背入式，男方从后面插人，可以更多地刺激女方的的前壁和后壁，也许还会接触到G点。
背入式：当你从后面插入时，你的yinjing更多地刺激她的yindao的前壁和后壁，也许还会接触到G点。骑坐式：当她坐在你的腿上时，你的yinjing将刺激她的yindao口周围，并且可以触到她的秘密花园。：如果你们采用站立式，yindao后壁的外三分之二和前壁的内三分之二会受到yinjing的刺激。其实不一定非要深了才能让女性舒服的，可以没事的时候给她自慰yindi。那也是相当舒服的。
没有满意答案，您还可以}