In the pipeline: encorafenib and binimetinib in BRAF-mutated melanoma. - Abstract - Europe PMC
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https://orcid.org
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Keith Flaherty
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.
Close affiliations
[01 Oct ):745-747]
Journal Article
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(NCT).&A PDF of the ASCO 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium presentation can be found on Array's website: &&*Overall response rate (ORR) = Complete response (CR) + Partial response (PR)About BEACON CRCBEACON CRC is a randomized, open-label, global trial evaluating the efficacy and safety of encorafenib, binimetinib and cetuximab in patients with BRAF-mutant metastatic CRC whose disease has progressed after one or two prior regimens. Thirty patients were treated in the safety lead-in and received the triplet combination (encorafenib 300 mg daily, binimetinib 45 mg twice daily and cetuximab per label). Of the 30 patients, 29 had a BRAFV600E mutation. Microsatellite instability-high (MSI-H), resulting from defective DNA mismatch repair, was detected in only 1 patient. As , the triplet combination demonstrated good tolerability, supporting initiation of the randomized portion of the trial.The randomized portion of the BEACON CRC trial is designed to assess the efficacy of encorafenib in combination with cetuximab with or without binimetinib compared to cetuximab and irinotecan-based therapy. Approximately 615 patients are expected to be randomized 1:1:1 to receive triplet combination, doublet combination (encorafenib and cetuximab) or the control arm (irinotecan-based therapy and cetuximab).&The primary endpoint of the trial is overall survival of the triplet combination compared to the control arm. Secondary endpoints address efficacy of the doublet combination compared to the control arm, and the triplet combination compared to the doublet therapy.&Other secondary endpoints include PFS, ORR, duration of response, safety and tolerability. Health related quality of life data will also be assessed.&The trial will be conducted at over 250 investigational sites in North America, South America, Europe and the Asia Pacific region. Patient enrollment is expected to be completed in 2018.Story ContinuesBEACON CRC is the first and only Phase 3 trial designed to test a BRAF/MEK combo targeted therapy in BRAF-mutant advanced CRC.
were presented at the 2016 ASCO annual meeting. [1] In the doublet arm of encorafenib and cetuximab, median overall survival (mOS) exceeded one year, which is more than double several separate historical published standard of care benchmarks for this population. [1-7] Further, the ORR was 22% and the mPFS was 4.2 months. [1] Historical published ORR and mPFS benchmarks in this patient population using standard of care regimens range between 4% to 8% and 1.8 and 2.5 months, respectively. [5-8]About Colorectal CancerWorldwide, colorectal cancer is the third most common type of cancer in men and the second most common in women, with approximately 1.4 million new diagnoses in 2012. Of these, nearly 750,000 were diagnosed in men, and 614,000 in women. Globally in 2012, approximately 694,000 deaths were attributed to colorectal cancer. In the U.S. alone, an estimated 140,250 patients will be diagnosed with cancer of the colon or rectum in 2018, and approximately 50,000 are estimated to die of their disease. [9] In the U.S., BRAF mutations are estimated to occur in 10% to 15% of patients with colorectal cancer and represent a poor prognosis for these patients. [3, 4, 10, 11] Based on recent prospective historical data, the prevalence of MSI-H in tumors from patients with metastatic BRAF-mutant CRC ranged from 14% in a recent Phase 1b/2 trial (NCT) (Array, data on file) to 18% in a recent Southwestern Oncology Group (SWOG) randomized phase 2 trial. [7]&&&&Encorafenib and binimetinib are investigational medicines and are not currently approved in any country.About Array BioPharma Array BioPharma Inc. is a biopharmaceutical company focused on the discovery, development and commercialization of targeted small molecule drugs to treat patients afflicted with cancer. Nine registration studies are currently advancing related to seven Array-owned or partnered drugs: encorafenib (LGX818), binimetinib (MEK162), selumetinib (partnered with AstraZeneca), danoprevir (partnered with Roche), ipatasertib (partnered with Genentech), larotrectinib (partnered with Loxo Oncology) and tucatinib (partnered with Cascadian Therapeutics).About Pierre FabreWith a portfolio representing a continuum of activities spanning from prescription drugs and consumer healthcare products to dermo-cosmetics, Pierre Fabre is the 2nd largest dermo-cosmetics laboratory in the world, the 2nd largest private French pharmaceutical group and the market leader in France for products sold over the counter in pharmacies. Its portfolio includes several global brands and franchises among which Eau Thermale Avène - the worldwide dermo-cosmetic market leader - Klorane, Ducray, René Furterer, A-Derma, Galénic, Elancyl, Naturactive, Pierre Fabre Health Care, Pierre Fabre Oral Care, Pierre Fabre Dermatologie and Pierre Fabre Oncologie.Pierre Fabre is 86%-owned by the Pierre Fabre Foundation, a government-recognized public-interest foundation, and secondarily by its own employees through an international employee stock ownership plan.The independent French certification group AFNOR audited Pierre Fabre for its corporate social responsibility policy at the "exemplary" level, according to the ISO 26000 standard for CSR.To find out more about Pierre Fabre, please go to CONTACTS:&&&&& Investor RelationsArray BioPharma Andrea N. Flynn, Ph.D.Senior Director, Investor Relations & Corporate Communications(303) 381-6600Pierre FabreValérie RoucoulesDeputy Director Pierre Fabre Médicament (Pharmaceutical) Communications(33) 1 49 10 83 84MediaAxicomChelsey Berger(718) 915-3125View photosArray BioPharma. (PRNewsFoto/Array BioPharma Inc.) (PRNewsFoto/)More&&View photosPierre Fabre (PRNewsfoto/Array BioPharma)MoreCisionMoreYour list is empty.What to Read NextBusiness InsiderAssociated PressBusiness InsiderYahoo Finance VideoYahoo FinanceMotley FoolMotley FoolYahoo FinanceYahoo Finance VideoYahoo FinanceCNBC VideosMotley FoolBusiness InsiderYahoo Finance VideoYahoo FinanceConsumer Reports盘点丨 2018 年 1-7 月 FDA 批准的 24 个新分子实体药物
盘点丨 2018 年 1-7 月 FDA 批准的 24 个新分子实体药物
文丨张红利某些药物中因含有从未经过美国 FDA 药品批准或销售的活性成分，可以是单一成分，也可以作为组合产品的一部分，被称为新分子实体（New Molecular Entity，NME）。有些药物出于行政目的，也被称为新分子实体，如依据美国公共卫生服务法的 351 ( a ) 节递交的生物制品。2017 年 FDA 药品审评与研究中心（CDER）批准了 46 个新分子实体，创下了新高。2018 年已经过去近 7 个月，据查询，截止 7 月 25 日，FDA 共批准了 24 个新分子实体。这 24 个新分子实体药物，涉及治疗领域非常广泛，具体详见下表：表 1 2018 年 1-7 月 FDA 批准的 NME 药物01、OrilissaElagolix sodiumOrilissa 是一种口服给药的非肽小分子促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，通过与脑垂体中的 GnRH 受体竞争性结合来抑制内源性 GnRH 信号传导。给药会对黄体生成素和卵泡刺激素产生剂量依赖性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度。该药由艾伯维和 Neurocrine Biosciences 共同研制。对于每日一次 Orilissa 150mg 剂量，推荐使用时间最长为 24 个月；对于每日两次 Orilissa 200mg 剂量，最长使用时间为 6 个月，因为它会导致骨矿物质密度（BMD）剂量依赖性降低。BMD 损失随着使用持续时间的增加而增加，并且在停止治疗后可能无法完全逆转。对于中度肝功能不全的女性，推荐剂量为每日一次 150 mg，最长 6 个月。02、KrintafelKrintafel 由 GSK 和非营利组织 " 抗疟药品事业会 "（MMV）合作开发，值得一提的是，这是首款单剂即可预防间日疟原虫疟疾的新药。FDA 通过优先审查程序对 Krintafel 进行了审批，还授予了突破性药物资格。此次批准也使 Krintafel 成为过去 60 多年来治疗间日疟原虫疟疾的首个新药，该药能够有效预防间日疟复发，对于患有这种疟疾的患者群体而言是一个里程碑。在批准 Krintafel 的同时，FDA 还颁发给 GSK 一张热带疾病优先审评券，以奖励其在被忽视热带病药品研发方面做出的贡献。03、TibsovoIvosidenibTibsovo 是一种异柠檬酸脱氢酶 -1 抑制剂，通过降低癌代谢物 2- 羟基戊二酸（2-HG）的异常产生而发挥作用，从而导致恶性细胞分化。试验数据表明，伴有 IDH1 突变的复发 / 难治性 AML 患者接受单药的 Tibsovo 治疗，耐受性及安全性良好，该药能诱导持久的缓解（CR+CRh 率为 32.8%）和改善患者预后，帮助患者实现和维持对输血不依赖的状态。Tibsovo 的上市申请被 FDA 授予了快速审评与优先审评资格，也获得了孤儿药资格。Tibsovo 也是首个 IDH1 抑制剂类药物，其获批的同时，一款伴随诊断试剂也一同获批，用于检测 AML 患者 IDH1 基因中的特定突变。04、TPOXXTecovirimatTPOXX（tecovirimat）作为一款抗病毒药物，能有效针对天花病毒在体内的传播。基于它的潜力，这款新药曾获得了快速通道资格、优先审评资格、以及孤儿药资格。TPOXX 的疗效与安全性在动物实验和人体试验中分别得到了检验。在动物实验中，感染了类天花病毒后，使用 TPOXX 的动物比使用安慰剂的对照组动物，要活得更久。而在人体试验中，研究人员招募了 359 名健康志愿者，并让他们使用了 TPOXX。研究表明最常见的副作用是头痛、恶心、以及腹部疼痛，没有严重的副作用。05、BraftoviEncorafenibBraftovi
( encorafenib )
与 Mektovi
( binimetinib )
片剂作为一种组合方案获批，用于经 FDA 批准的一种检测方法证实存在 BRAF V600E 或 BRAF V600K 突变的不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。需要注意的是，Braftovi 不适用于野生型 BRAF 黑色素瘤的治疗。此次也是 Braftovi+Mektovi 组合方案的首个监管批准，该方案上市后，将在晚期 BRAF 突变黑色素瘤细分市场，主要针对诺华的 Tafinlar+Mekinist 方案展开竞争。06、MektoviBinimetinibBraftovi+Mektovi 组合方案的获批，是基于 III 期临床研究 COLUMBUS 的结果。数据显示，与罗氏的晚期黑色素瘤特效药 Zelboraf 相比，Braftovi+Mektovi 无进展生存期延长了一倍。该研究中，Braftovi+Mektovi 组仅有 5% 的患者因不良反应停止治疗，该组最常见的不良反应为疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛和关节痛。目前，Array 也正在评估 Braftovi+Mektovi 治疗其他类型癌症的潜力，包括 BRAF 突变结直肠癌。07、ZemdriPlazomicinZemdri（plazomicin）是一种静脉输注药物，每天给药一次，由 Achaogen 公司开发。此次批准使 Zemdri 成为治疗复杂性尿路感染（cUTI）的唯一一种每日一次的氨基糖苷类疗法。此次 FDA 的批准是基于 Zemdri 的 EPIC 临床试验：与美罗培南相比，Zemdri 成功达到非劣效性的主要疗效终点。相比美罗培南，接受 Zemdri 治疗的患者具有显著的综合治愈率（81.7% VS 70.1%）及消除感染微生物比例。此外，Zemdri 显示出了良好的耐受性和安全性。08、EpidioloexCannabidiolEpidioloex 是一款口服溶液，是 FDA 批准的首个含有从大麻中提取的纯化药物的药物，也是 FDA 首次批准用于治疗 Dravet 综合征患者的药物，由 GW RESEARCH LTD 研发。Epidioloex 获得 FDA 批准的适应症为两岁及以上患者的两种罕见和严重癫痫，Lennox-Gastaut 综合征和 Dravet 综合征相关的癫痫发作。在三项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中研究了 Epidiolex 的有效性，该试验涉及 516 名患有 Lennox-Gastaut 综合征或 Dravet 综合征的患者。与安慰剂相比，Epidiolex 与其他药物一起被证明可有效降低癫痫发作的频率。09、MoxidectinMoxidectinMoxidectin 本是一种用于动物的驱虫药。其通过选择性结合寄生虫的谷氨酸门控氯离子通道杀死一些最常见的内部和外部寄生虫。这些通道对无脊椎动物神经和肌肉细胞的功能至关重要 ; 当莫昔克丁与通道结合时，它会破坏神经传递导致寄生虫瘫痪和死亡。在两项临床试验的基础上，Moxidectin 被 FDA 批准用于治疗 12 岁及以上人群的盘尾丝虫病（河盲症）。预计 Moxidectin 是实现该疾病消除目标的有用工具。许可证持有者是非营利性生物制药公司 Medicines Development for Global Health。10、OlumiantBaricitinibOlumiant（baricitinib）是一款每日一次的口服 JAK 抑制剂，能高效抑制 JAK1、JAK2、以及 TYK2，由礼来与 Incyte 共同研制。在一项名为 RA-BEACON 的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，研究人员评估了 Olumiant 的治疗潜力。综合考虑其疗效和安全性，FDA 批准了 2mg 剂量的 Olumiant，且不建议与其他 JAK 抑制剂或免疫抑制剂共同使用。作为批准的一部分，研究人员将继续临床试验，测试 Olumiant 的长期安全性。11、PalynziqPalynziq 是一种聚乙二醇化的重组苯丙氨酸解氨酶，用来替代苯丙酮尿症（PKU）患者缺乏的苯丙氨酸羟化酶（PAH）以分解 Phe。这是首个获批能通过帮助身体分解 Phe 来靶向 PKU 潜在病因的酶替代疗法，也是 BioMarin 公司针对 PKU 的第二款批准疗法。Palynziq 的效果在临床试验中得到证实。在关键 3 期研究 PRISM-2 中，Palynziq 与安慰剂相比显著降低了血液 Phe 水平（p原网页已经由 ZAKER 转码以便在移动设备上查看
大家都在看品种引进大潮起，License-in模式方兴未艾（下篇）
联系人：赵垒/徐佳熹
本文是我们《品种引进大潮起，License-in模式方兴未艾 》深度报告的下篇，探讨了licence-in交易模式的特点和国外的案例的启示，并对A股相关的上市公司进行分析。在本篇报告的上篇，我们阐述了在新的药政审评环境下，部分国内医药企业通过License-in模式改进产品线的必要性，并分析了项目的来源和适合采用License-in模式的企业特点，敬请关注。
四、交易模式的探讨：目前以分阶段付款的“青苗期”项目为主
“青苗期”阶段的项目是国内企业品种引进的主要类型
在双方项目转让的谈判当中，针对项目价值的评估无疑是合作成功的最重要的因素之一。而新药评估涉及到诸多的变量，包括药物的创新性、疾病的市场空间、药物的治疗定位（一/二/三线用药）、生存期、定价、专利期、竞品上市的时间和市场准入/政策壁垒等。
当前受到国内药企追捧的海外好项目，至少应是国内医疗市场亟需的，包括国内市场容量大、当前领域缺乏有效药物，或者比起已有药物有独特的优势。此外在研品种的竞争格局也是需要考虑的问题。受青睐的新药的适应症群体首先要大，患者数量、适应症覆盖程度、治疗意愿、医生处方习惯都是决定高销量的重要影响因素。
由于新药项目的风险随着临床进展的推进而日益清晰。临床前项目随着估值不高，但风险相对难以评估。同一项目一般在临床I/II/III期的成功率也会显著提升。因此，临床阶段越往后成功率越高风险越低。在这种情况下，国外在研品种的估值随着临床试验的推进也是水涨船高。特别是针对一些大病种的治疗领域，如果在研品种进入III期临床，虽然上市的确定性相对较高，但较高的估值往往是国内企业不可承受的。
从目前国内企业进行品种引进的案例来看，多数以I/II期项目为主，此外临床前项目也占有一定比例。因此，总体来看，国内企业licence-in的项目以中早期“青苗期”的项目为主，往往带有一定的早期风险投资的色彩。
此外，考虑到风险和收益的平衡，部分针对传统品种进行剂型改造的类似505（b）2类型的品种往往收到国内企业的风险。因为这种类型的品种研发往往针对原有老品种副作用/患者顺应性进行改进，风险相对较低，引入国内后市场推广的风险也相对较小，由于上市后的较原有品种可以有一定的价格提升，更加适合企业进行品种的升级换代，提高原有产品线的盈利水平。
分阶段付款是主流
在早期，国内药企多采取一次买断和转让的模式获取成果，包括临床前及后续阶段；近年来，药企开始更多的采取国际通行的交易模式：首付款+里程碑+未来销售提成。不同项目的交易金额差距较大，这与引入药品的专利技术、疾病领域、研发阶段、授权范围等诸多因素相关。
表5、近年来部分海外品种许可引进一览
韩国一洋株式会社
十二指肠溃疡药物艾普拉唑中国大陆和香港澳门权利
250万美金首付款+10%的销售提成
韩国LG生命科学
糖尿病药物LC-15-0444中国许可
I/II期临床
百时美施贵宝
抗肿瘤药物麦他替尼中国许可
临床前研究
糖尿病创新药物HMS5552全球许可
临床前研究
台湾太景生技
抗菌药物奈诺沙星大陆许可
800万美元+里程碑费用+销售提成
麻醉镇静药物瑞马唑仑中国许可
瑞典NeuroViveAB
肝再灌注损伤药物CicloMulsion中国许可
3500万人民币加10%销售收入
瑞典NeuroViveAB
创伤性脑损伤药物NeuroSTAT中国许可
1200万人民币加10%销售收入
美国Celsion
抗肿瘤药物ThermoDox中国许可
首付500万美元，总额5500万美元
美国X-BODY
AMD某单抗大中华地区许可
临床前研究
数百万美元
HIV药物TMC310911中国许可
Sirona Biochem
糖尿病SGLT2抑制剂中国许可
即将进入临床
950万美元的预付款和里程金+销售提成
HCV药物BL8030中国许可
临床前研究
3000万美元
抗癌新药Entinostat中国和亚洲其他数个国家许可
ACTbiotech
Telatinib、ACTB1003、ACTB1010三个新药全球许可
临床II期、临床I期和临床前研究
9500万美元
糖尿病药物LY2608204中国许可
TBAlliance
新型抗肺结核药物paMZ大中华区许可
赞助该药III期临床试验
小分子泛HER抑制剂Poziotinib中国许可
2000万美元预付款、里程碑付款、特许使用金
抗肿瘤药Enzastaurin全球许可
两种慢性呼吸道疾病的新型化合物全球许可
临床前研究
全球净销售额提成
百时美施贵宝
抗肿瘤布立尼布大中华区许可
里程碑付款和销售分成
治疗自身免疫疾病和炎症的某单抗全球许可
临床前研究
预付款+里程金+分层销售合成
EGFR TT90M抑制剂中国地区许可
抗精神分裂病症Pomaglumeted Methionil 全球许可
韩国Genexine
3个蛋白药物的中国许可和2个蛋白药物全球许可
临床II期、临床I期、临床前研究
2000万美金的预付款和8000万美金的进度付款
止吐专利药Rolapitant中国许可
口服型完成临床III期，注射型临床I期
德国APOGENIXGmbH大中华地区许可
抗体融合蛋白创新药CAN-008
首付款、里程金和销售提成
日本Oncolys BioPharma
溶瘤病毒候选药物OBP-301中国许可
临床I/II期
韩国Genexine
长效促红细胞生成素产品GX-E2中国大陆许可
4450万美元临床和商业里程金加销售分成
AVEO Oncology
单抗药物AV203全球除北美外许可
临床I期完成
100万美元首付款，最高1.33亿美金加销售分成。
Rockwell Medical
肾病药物Triferic Calcitriol中国许可
3900万美元预付款和里程碑付款，以及销售分成
新型抗生素MBN-101大中华区许可
对Microbion进行235万美元的股权投资
流感药物Favipiravir中国大陆许可
一次性授权费以及后续销售的专利使用费
抗肿瘤药物pritumumab中国许可
临床I/II期
300万美元首付款，1300万美元里程金，以及销售分成
抗肿瘤药物Niraparib中国许可
签约费、里程碑付款及可能的销售分成
葛兰素史克
两个创新药物全球许可
临床I期/II期
抗肿瘤药物KTN0216中国等亚洲16国许可
临床前研究
最高2000万美元
单抗AC101大中华区许可
临床前研究
2型糖尿病药物TTP273
临床II期完成
许可总费用3300万美元，首付款800万美元，销售里程碑最高5000万美元，及销售分成
失血性休克药物NVX-408中国许可
胰岛素产品优泌林中国经销和推广权
治疗腓骨肌萎缩症药物PTX3003大中华区许可
2000万欧元的股权投资+成立合营公司
一款HPV疫苗大中华区许可
1200万美元签约费加3200万美元里程金加销售提成
阿立哌唑口服长效制剂
50万美元首付款20万美元里程碑费用
抗肿瘤新药Avasimibe大中华许可
120万美元的首付款和里程碑付款，以及总计约5900万美元的销售提成
奥玛环素大中华区许可
750万美元首付款加里程金加销售分成
抗抑郁症新药Liafensine全球授权
三个分别治疗代谢疾病和癌症的RNA靶向药物
资料来源：网上公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理
2011年至2015年间，大型药企 18%交易数量占据了52%总交易金额，达到1330亿美元，并且这一趋势有继续上行动能。相较而言，大型公司有更多的资金优势、更强的市场整合能力，对某些尚未涉足的特色专科领域以及市场规模庞大的热门领域有强的拓展动机。近年来，大型企业交易金额超过10亿美元的交易占比逐步提升。
反观国内，根据医药魔方统计，在90项国内引进海外在研新药案例中，明确可知首付款的交易共有28项。其中，4项首付款为0，剩余24项交易中，首付款在50万美元到1300万美元之间，17.39%的交易小于100万美元，有60.87%的交易首付款在100万到500万美元之间，另外有21.74%的案例大于500万美元。
相对于传统一次性付款的交易模式，分阶段付款一方面减少了潜在买方的资金压力，提高了合作成功的可能性，另一方面也表明了项目转让方对于产品价值的认可，并且为后续产品上市后潜在的高销售收入分成留下了可能。总体来看，分阶段付款其实更加体现了风险共担、收益共享的模式，降低了项目早期的交易成本，提高了项目转让的成功率，提高了项目转让的成功率。目前分阶段付款模式逐步成为品种合作的重要模式。
五、他山之石：跨国药企的交易案例对国内品种引进的启示
品种引进在跨国巨头的发展当中功不可没
近年来跨国药企普遍面临专利悬崖问题，雪上加霜的是自身的研发效率逐年降低，因此通过投资并购或者品种引进的方式获取新的在研项目、延续产品线成了普遍选择。在2017年销量最高的top10药品中，大多数均由制药巨头通过并购或许可得到。而全球在研药物数量排名前25的企业中，自研项目总和也不到六成，其中Ligand公司通过使用许可策略，迅速跻身TOP 25行列，而该企业在2016年的排名中仅位列第45位。值得注意的是，该企业也是TOP 25企业中自研药物比例（30.3%）最低的企业，自研药物数量仅为20个。
表6、2017全球药企在研药物数量Top25
在研项目数量
自研项目数量
葛兰素史克
百时美施贵宝
勃林格殷格翰
Ligand制药
数据来源：Pharmaprojects，兴业证券经济与金融研究院整理
●辉瑞：通过收购兼并不断发展的多产品线跨国药企
由于在上世纪60年代开始的多元化发展战略，使辉瑞业务分散于制药、日化及其它消费品多个领域，业务的分散让辉瑞错失生物制药的发展机遇，同时也失去了在新药研发领域的领先优势。上世纪80年代末，辉瑞通过业务调整重回医药主业，但与默克、礼来等企业相比，研发能力已经有较大差距，同时，整个行业面临着内外环境的急速变化，研发难度及风险快速提高，因此单纯依靠研发优势已经不足以保证制药企业的持续良性发展，针对此种情况，辉瑞开展了一系列的并购，引入重磅品种，做大企业体量，创造新的利润增长点。
辉瑞在降胆固醇药物产品线长期缺乏重磅产品，公司于2000年以900亿美元价格收购Warner-Lambert，获得重磅产品Lipitor（立普妥），充分发挥自身强大营销优势，立普妥成为史上第一款百亿美元级超级重磅药物，作为第五个上市的他汀类药物，不到三年时间打败上市十年的罗伐他汀，2006年销售额达到峰值129亿美元，立普妥也成为全球最畅销处方药，凭借立普妥辉瑞重新成为美国顶尖药企。这与药物的先天优势有关，更离不开辉瑞强大的专利保护及市场推广能力。
由于缺乏新的重磅药物，辉瑞营业收入自2004年达到峰值525亿美元之后，开始出现逐年下滑至2008年的483亿美元。此外，公司重磅产品立普妥专利于2010年3月到期又会导致其销售收入的进一步下滑。2009年，面对原研药进展不顺利、销售下滑困境，公司又以680亿美元价格并购惠氏（Wyeth），此次收购巩固了辉瑞的龙头创新药企地位，并购使辉瑞取得64个在研药品，其中18个处于III期临床或注册阶段以及2个重磅产品“怡诺思”、“泮托拉唑”，2008年两个产品销售额分别高达39亿美元、27亿美元。同时，依托惠氏的生物制剂平台和实力，辉瑞进一步参与到生物制药领域。
其实，通过统计2017年畅销药物排名前10位的品种，仅有1个品种（来那度胺）是通过原研企业自行推广上市，而其它投资者耳熟能详的品种如阿达木单抗、甘精胰岛素、Opdivo等绝大多数品种都是通过并购纳入跨国药企怀抱或者曾发生产品权益的转移。因此从发展路径上来看，产品引进（收购企业/品种引进）和自主研发都是切实可行的方式，两种方式并不存在优劣之分，需要更多关注的是是否符合自身实际。当然，相对于外资企业的“财大气粗“，国内企业受规模的限制，大规模的并购未必可行，licence-in的模式不失为一种可选的方案。
表7、全球2017最畅销药物前十名
销售额（亿美元）
阿达木单抗
BASFKnoll完成临床申报，后被雅培收购并推向市场
利妥昔单抗
IDEC和基因泰克共同研发，后基因泰克被罗氏全资收购，罗氏得到该产品的全球经营权利。
恩利/依那西普
Immunex研发上市，后被安进并购，现由安进和辉瑞合作推广
曲妥珠单抗
基因泰克研发，后被罗氏并购
百时美百时美施贵宝与辉瑞联合开发
英夫利昔单抗
最初由Centotor研发上市，后被强生收购，现由强生和默沙东联合开发
贝伐珠单抗
基因泰克研发，后被罗氏并购
甘精胰岛素
最早由诺和诺德研发，后转让给赛诺菲
由Ono与Medarex合作开发的PD-1药物，后百时美施贵宝收购Medarex并获得了在日本、韩国和台湾地区以外市场的销售权
数据来源：网上公开资料,兴业证券经济与金融研究院整理
品种引进紧密结合产品线布局
在艾滋病领域，吉利德是当今当仁不让的霸主。然而葛兰素史克近年来势头迅猛，市场份额快速增加，2015年提升了5个百分点，成为旗下表现最出色的业务板块。
葛兰素史克如今的势头与其在艾滋病领域的长久布局和近几年的品种引进密不可分。早在1987年，葛兰素史克就成功上市了全球首个艾滋病药物齐多夫定，连同随后上市的拉米夫定，GSK先后开发了Combivir（拉米夫定/齐多夫定）、Trizivir（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定）、Epzicom（阿巴卡韦/拉米夫定）等各种鸡尾酒疗法，由此成为艾滋病领域的一代霸主。然而由于缺少后续重磅产品，葛兰素史克的领先地位逐步被吉利德取代。
为了改变这一现状葛兰素史克2009年与辉瑞、日本盐野义制药联合成立了ViiV Healthcare公司（葛兰素史克持股80%），4年后成功把从盐野义引进的史上最强效整合酶抑制剂Tivicay（dolutegravir）推向市场。基于dolutegravir的鸡尾酒疗法Triumeq（dolutegravir/阿巴卡韦/拉米夫定）也在2014年8月批准，成为当时不良反应最小的三合一艾滋病鸡尾酒疗法。GSK的艾滋病业务也由此开始起势。
六、A股Licence in相关标的
华东医药是一家集医药研发、制药工业、药品分销、医药物流为一体的大型综合性医药上市公司，其医药工业核心子公司杭州中美华东制药有限公司为浙江省规模最大的处方药企业，医药商业连续几年位居中国医药商业企业十强，医药商业规模和市场份额处于浙江省内龙头地位。。医药工业核心全资子公司中美华东已形成慢性肾病类、移植免疫类、内分泌类、消化系统类等四大产品领域稳定的产品梯队，目前销售规模上亿元以上的大产品有7个，包括两个20亿元级的重磅级产品百令胶囊（发酵冬虫夏草菌粉）和卡博平（阿卡波糖片）。除了继续保持现有四大产品领域的优势外，公司还将积极通过加强新产品研发，重点开拓和提升在抗肿瘤、超级抗生素以及心脑血管等领域的竞争优势。
品种引进：华东医药在2014年和2017年分别有两次license in项目。2014年，全资子公司中美华东与Sino-Med International公司签署了技术转让合同，根据该合同约定，中美华东获得了HD118在中国用于治疗2型糖尿病范畴内疾病的所有相关技术及中国专利权，可使用HD118所有药学、非临床和临床研究的数据在中国进行该产品的研发、生产和销售。HD118属于DPP-4抑制剂（即二肽基肽酶4抑制剂，是一类治疗2型糖尿病的药物，通过阻断DPP-4酶的作用来减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等肠促胰素的分解，达到控制血糖的作用），全球第一个上市的DPP-4抑制剂药物为西格列汀，在2006年被美国FDA批准上市，其他已上市的DPP-4抑制剂药物包括维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀，这些品种在国际市场都取得了较好的销售业绩，根据西格列汀原研厂家默沙东2016年年报数据，其西格列汀及复方制剂2016年度合计实现全球销售收入61亿美元。上述DPP-4类产品包括相关复方制剂多数已在中国上市销售，根据PDB数据库查询显示，其所占国内糖尿病用药市场份额仍较小，但这些DPP-4类单方品种均已列入2017年国家新版医保目录，虽然仅限于二线用药，但参照该类产品在全球市场的良好表现，且随着中国糖尿病用药人群的逐年增加，以及医生和患者对DPP-4类产品认知度的提高，预计后续该类产品在国内的市场份额将会逐步提升。2018年1月，HD-118在中国获准临床，未来将进一步加强公司在糖尿病领域的领先地位。
2017年12月，公司全资子公司中美华东通过许可协议，获得美国vTv公司治疗2型糖尿病的全球首创药物TTP273于中国、韩国、澳大利亚等16个国家和地区的知识产权和商业化权利的独家许可。预计后续将开展国际多中心临床研究，加快上市进度。根据协议，公司将支付许可费用总额3300万美元，其中首付款800万美元，以及最高不超过5000万美元的销售里程碑款项和约定的1%-10%的销售分成。TTP273是vTv公司发现的非肽类、高选择性胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1r）激动剂，为vTv公司全球首创（first-in-class），目前在美国已完成IIb期临床研究。公司糖尿病产品梯队丰富，协同性强。自2005年起美国FDA相继批准上市治疗成人2型糖尿病胰高血糖素样肽-1受体激动剂，目前已上市的GLP-1类药物包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，其中利拉鲁肽2016年实现了全球销售收入29.8亿美元，在GLP-1市场中占61.7%，处于绝对领先的地位。中美华东已于2017年6月以协议转让的形式获得了利拉鲁肽国内首家临床批文，目前正在开展临床研究，作为公司在GLP-1类糖尿病产品线的补充，本次引入TTP273项目，最大的特色和亮点在于目前上市的GLP-1及其类似物，均为注射剂型，而TTP273产品为首创的小分子非肽类口服剂型，预计上市后能满足不同的患者需求，覆盖更多的糖尿病患者。公司目前已经形成了以阿卡波糖为主的糖尿病治疗领域系列用药，其他在研的治疗糖尿病及其并发症的药物品种超过20个，主要包括HD118（DPP-4类一类新药）、卡格列净、曲格列汀、地特胰岛素、门冬胰岛素、德谷胰岛素、雷珠单抗等品种，已初步形成糖尿病临床主流用药的全覆盖。获得TTP273，将进一步加强公司产品布局。
盈利预测：公司作为国内内分泌和免疫抑制剂领域的双料龙头企业，产品竞争优势明显，销售能力强大，百令和阿卡波糖持续稳定较快增长，中期成长空间无虞，长期受益于医保目录调整，未来持续较快增长的确定性高。产品线不断丰富+国际化战略有望提升公司估值水平。我们预估公司年EPS分别为1.51、1.86、2.25元，对应8月1日收盘价其年估值分别为30、24、20倍。公司估值水平不高，业绩快速增长的确定性强，产品线不断丰富，我们维持对其的“买入”评级。
风险提示：医保控费导致销售不达预期；产品降价超预期；研发进度慢于预期。
恩华药业是国家定点麻醉及精神药品生产基地，是国内重要的中枢神经系统药物的生产商和销售商，同时也是国内唯一一家专注于中枢神经系统药物研发和生产的制药企业。近二十年来，公司集中资源从事中枢神经药物的研发、生产、销售，拥有国内最丰富的产品线，形成了公司独特的核心竞争力。产品梯队日益丰富，已获批和在研产品对公司发展构成强劲支撑。公司在中枢神经药物行业的细分领域麻醉、精神、神经均有重磅产品布局，近年来陆续获批的有右美托咪定（麻醉类）、丙泊酚（麻醉类）、瑞芬太尼（麻醉类）、度洛西汀（精神类）、阿立哌唑（精神类）等产品；未来一段时间将会陆续获批的还有普瑞巴林（神经类）、盐酸鲁拉西酮片剂、阿戈美拉汀片、盐酸阿芬太尼注射液、DP-VPA、地佐辛等一系列产品，随着这些产品的获批、招标和上市销售，将进一步巩固公司在中枢神经药物领域的国内领先地位。
品种引进:公司除了2016年引进丙泊酚注射剂外，还有过多起License in项目。第一起是在日与以色列D-Pharm公司就DP-VPA治疗癫痫药物在中国的独家许可与合作开发事宜进行洽谈，并签署了《许可与共同开发协议》。合作方D-Pharm公司授权给恩华的产品DP-VPA是由D-Pharm公司开发的一种新型药物，用于治疗癫痫、偏头痛和双向情感障碍患者，DP-VPA与中国癫痫治疗的一线药物丙戊酸相比，克服了丙戊酸的伴随的一系列不良反应问题，表现出了更好的安全性和药代动力学特性。恩华凭借该license in协议可以独家在中国开展DP-VPA（许可产品）用于治疗癫痫患者方面的临床研究、注册、生产和销售，D-Pharm将获得预付款和开发各阶段付款共计240万美元，当DP-VPA在中国销售额超过约定金额时，恩华将向D-pharm公司支付销售总额5%的提成。恩华已于2014年2月申报1.1 类新药 DP-VPA（原料药及片剂），并于日获批临床。这是恩华国际合作的第一步，引进现有产品领域新一代优秀品种将有力推动自身原料药和制剂的海外出口销售，继续巩固自身在国内神经中枢药物领域的龙头地位。
2017年1月，恩华与美国NuvOx达成协议，获得在中国开展NVX-408产品“授权适应症”的开发及销售许可，首付款和里程碑费用为360万美元以及后续的不可退还的销售额提成。NVX-408适用于治疗围术期失血及失血性休克。液体氟碳化合物普遍具有载氧能力，可作为血液替代品或作为氧治疗剂；十二氟正戊烷比其他液体碳氟化合物能运载更多的氧气，十二氟正戊烷的优点在于，在室温条件下它是液体，但进入人体内后它会扩展成气体状态。因此，通过静脉注射，十二氟正戊烷在血流中由液体到气体的转化使得氧气的传送量相比血红蛋白增加200倍。迄今为止的研究表明，该产品传输氧气比其他材料的产品更有效。恩华与努瓦克斯合作，拟将其开发用于围术期失血的治疗，部分替代血液的功能。NVX-408将有助于降低手术患者在手术过程中因/缺血导致的危及生命的风险，该协议的签署有助于丰富公司在外科手术围术期用药的产品线。
2017年3月，恩华获得英国Zysis Ltd在研产品阿立哌唑长效制剂的中国独家专利许可。恩华将向Zysis支付50万美元的首付款和20万美元的里程碑费用以及未来的销售提成。基于恩华对Zysis开发全球其他市场的支持，Zysis 将从其他市场的收益中按照双方约定的比例付给恩华提成做为补偿。该长效制剂的创新之处在于可一周一次给药，极大地提高病人服药的顺从性，同时较普通制剂有着更好的安全性，从而有针对性地解决了目前精神分裂症临床治疗中最大的复发问题，改进目前临床治疗方案的局限性，为治疗精神分裂症提供更好的临床解决方案。该产品引进将丰富在精神科治疗领域的的产品线。
2018年5月，恩华药业与美国Trevena Inc达成协议，获得其在研产品oliceridine（TRV130）在中国开展“授权适应症”的独家许可开发与销售的权利。根据协议，恩华将向Trevena支付250万美元首付款，累计不超过600万美元的开发里程碑款和累计不超过600万美元的商业里程碑款，以及未来的销售提成。G蛋白偏好型配体u阿片受体激动剂--TRV130，适用于治疗术后急性中至重度疼痛，是一种具有全新机制的静脉注射型镇痛产品，曾被美国FDA授予突破性疗法认定，目前正在美国进行新药注册申请（NDA）。TRV130被设计用于改善常规阿片药物的不良反应，其保留了阿片类药物的镇痛潜力，但同时减轻了副作用。在临床试验中，TRV130在展示出强大、快速镇痛效力的同时，还具有比吗啡更宽的治疗窗，表明了它的高度有效性以及对患者的良好耐受。该项目引进有助于进一步丰富公司在外科手术围术期用药的产品线。
盈利预测：老品种增长稳健，二线产品保持较快增长，新产品逐步放量，三点因素共同驱动公司业绩保持稳健的较快增长。公司所在的麻醉用药和精神用药领域具备较高的行政壁垒，作为质地优良的中枢神经用药龙头，公司成长逻辑清晰，其产品作为治疗刚性用药品种也受益于此次医保目录调整。公司业绩在中长期保持稳健成长的确定性强。新一轮股权激励推出后股价压制因素解除，也利好公司后续业绩释放和中长期发展。预估公司年的EPS 分别为0.48、0.58、0.69 元，2018年8月1日收盘价对应的 年动态PE 分别为35X、28X、24X。继续维持“审慎增持”评级。
风险提示：医保控费导致销售不达预期；产品降价超预期；产品竞争格局恶化；研发进度慢于预期。
京新药业是一家集研发、生产、销售于一体的医药公司，目前已构建涵盖心血管系统、消化系统、精神神经系统三大用药领域的多维度、多层次的产品梯队和发展格局。瑞舒伐他汀钙、康复新液、地衣芽孢杆菌、盐酸舍曲林等核心制剂品种持续快速增长，在细分市场中排名前列，且国内生产厂商较少，竞争环境良好。匹伐他汀钙、左乙拉西坦等新品种近年来陆续上市，销量不断扩大，有望逐步发展成为新的主力品种。公司在研产品储备丰富，涵盖治疗失眠、精神分裂、帕金森、老年痴呆等。
品种引进：2010年，京新药业和德国Evotec公司签署了许可和合作协议，根据该协议，Evotec公司给予京新药业EVT201在中国区域的独家专利许可和开发权，京新药业负责在中国开发注册EVT201并销售该化合物的制剂。 EVT 201是一种GABAA受体的部分正向别构调节剂，可用于治疗失眠症。EVT201已在国外完成国际多中心二期临床试验,从试验结果看本品有以下特点:快速入睡并显著改善睡眠质量，显著减少入睡后醒来次数，适合不同年龄患者,半衰期理想, 耐受性良好，未引起次日镇静，不良反应小。这一合作也是京新药业“走出去，引进来”发展战略的具体体现，如果说欧盟认证、FDA认证是实现“走出去”的战略，那么，此次引进EVT201专利许可就是“引进来”，将国外的专利产品引进到国内，以满足国内临床用药需求，造福国内患者，体现“健康国人”的理念。
2014年，京新药业与以色列Mapi公司签署战略合作协议，实施长效缓释制剂的开发研究。京新药业使用 1000 万美元自有资金投资 Mapi 公司，认购 Mapi 公司 92.59 万股股份，将获得 Mapi 公司当前和未来的所有产品与技术在中国进行的开发与商业化工作的优先选择权。该投资将显著增强京新药业在制药领域的技术实力和优势，符合公司长期可持续发展的目标。
盈利预测：从核心主业来看，公司多个重点品种仍处在较好的成长期，在行业增速显著放缓的大背景下较为难得，瑞舒伐他汀等品种后续有望享受一致性评价的政策红利；外延方面从公司过往历史来看，依靠外延式收购获得优质品种的能力较强，公司也在持续推进新领域的快速布局。股份回购也彰显了公司对于未来业绩发展的信心。预计公司年EPS分别为0.46、0.57、0.69元，对应2018年8月1日收盘价其PE分别为24、19和16倍，维持对公司的“审慎增持”评级。
风险提示：医保控费导致销售不达预期；产品降价超预期；产品竞争格局恶化；研发进度慢于预期；巨烽显示业绩不达预期。
通化东宝主要从事医药研发和制造,主要业务涵盖生物制品、中成药，化学药，治疗领域以糖尿病、心脑血管为主，公司拥有国家级企业技术中心、国家GMP和欧盟GMP认证的生产车间。被国家认定为高新技术企业、国家技术创新示范企业、ISO14001环境体系认证企业。主要产品包括重组人胰岛素原料药、重组人胰岛素注射剂、镇脑宁胶囊、医疗器械等。通化东宝重组人胰岛素的生产工艺在发酵、表达、收率、纯度、检测等多方面都处于世界领先水平。依托科研平台，公司积极开发胰岛素类似物，长效、短效、速效胰岛素产品，激动剂类降糖药品、化学口服降糖药品，满足市场上不同糖尿病患者的用药需求。
品种引进：2016年，通化东宝以成立合资公司的形式引入吸入式胰岛素。合资公司的股份中,通化东宝占40%,上海东宝(通化东宝持股22%)占10%,Harmony占50%。Harmony拥有吸入式胰岛素专利的亚太区使用权(不包括日本、澳大利亚、新西兰),主要目标市场中国、韩国、印尼等。Harmony主要以专利出资。根据协议，合资公司将与通化东宝和上海东宝合作完成吸入式胰岛素的临床试验和药品注册，并在中国市场销售吸入式胰岛素产品（包括吸入式胰岛素和胰岛素吸入器）。吸入式胰岛素药物提供了一种新的可供选择的给药途径，此次合作符合公司聚焦糖尿病领域的发展目标，巩固了其在胰岛素领域的国内龙头地位。
2018年4月，通化东宝与SAADOCIA公司签订《超速效型胰岛素合作和许可协议》及《胰岛素基础餐食组合合作和许可协议》。协议规定，通化东宝将获得超速效型胰岛素类似物BioChaperone(R)Lispro和胰岛素基础餐时组合BioChaperone
Combo大中华区以及亚洲多国的独家开发、生产并商业化权利。通化东宝将支付总额为5000万美元的预付款，后续里程碑款项为8500万美元。 BioChaperone(R)Lispro属于超速效胰岛素类似物，起效优于现在的三代胰岛素，患者的依从性更好。该产品目前在欧盟处在III期临床试验前准备阶段。BioChaperone
Combo是目前世界上唯一将甘精胰岛素和超速效赖脯胰岛素成功组合的中性新预混胰岛素类似物，该产品在欧洲已进入II期临床试验阶段。I期临床揭密数据显示，该产品起效时间和达峰时间优于现在所有的预混胰岛素及预混类似物制剂，快速降低高血糖，维持血糖更加平稳，低血糖发生率低。此次产品引进，进一步完善了公司在糖尿病治疗领域生物药的产品布局，同时也为公司品牌的提升奠定了坚实的基础，同时将扩大东宝的市场空间。
盈利预测：在发病率/治疗率提升、医保覆盖力度增强以及产品升级换代的影响下，国内胰岛素市场在未来相当长的时期内都有望保持较快增长，公司作为国内二代胰岛素的内资龙头企业，通过近几年的基层渠道建设，销售规模效应逐渐显现，在研品种丰富，管理激励机制日益完善，随着未来产品梯队的不断完善，其产品销售集群化的效应将日益凸显，后续通过合理的线上线下患者管理，也有望进一步增强客户粘性，保持产品销售的快速增长。预测公司年EPS为0.53、0.68、0.86元，对应8月1日收盘价PE 分别为41、32、25倍，维持“审慎增持”评级。
风险提示：二代胰岛素销售低于预期；三代胰岛素研发进度低于预期；竞争格局恶化风险；产品降价风险。
公司是具备国际化和现代化特色的中药企业，此前公司的研发主要集中在心脑血管领域。近年来，通过自主研发、合作研发、外部引进和投资优先许可权等多种形式布局脑血管、肿瘤、消化代谢等大病种领域，显著改善了公司后续的产品线。
l2018年4月，公司公告全资子公司江苏帝益同美国礼来公司签署了一款GPR40选择性激动剂（II型糖尿病治疗药品，简称“LY-2922470”）的《许可协议》。LY-2922470是用于治疗II型糖尿病的口服用药，目前已完成临床I期。天士力将有偿获得LY-2922470大中华地区的独家开发、生产和商业化权益。
l2018年7月，公司通过和日本EA制药株式会社签订协议引入一款针对晚期肾功能损害及血液透析所导致的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）药物AJT240。目前AJT240已完成全球多中心临床I/II（a）期临床试验，在日本，II期临床研究预计将于2018年完成。公司拥有其大中华地区的开发、生产和商业化权益。
l2018年7月，公司和全球领先的干细胞开发企业Mesoblast签订协议，公司认购其2000万美元的普通股，并引进其两款分别处于FDA临床III期及Ⅱ期试验的干细胞产品（MPC-150-IM，用于治疗充血性心力衰竭，和MPC-25-IC，用于治疗急性心肌梗死）。天士力将有偿获得合作干细胞产品在中国（包括香港、澳门）的独家开发、生产及商业化权益。
l2017年5月，公司拟通过全资子公司香港天士力向Pharnext入股以及认购可转债，合计可获得的Pharnext股权比例为12.59%；此外双方设立一家基于Pharnext和天士力双方技术优势的药物研发平台公司，在药物产品领域进行技术创新、产品开发、产品商业化管理。各方同意将Pharnext目前正在研发的PXT3003药物在大中华区域内的临床实验、产品上市、制造以及销售的权利一次性（200万欧元）转让给合营公司。PXT3003经欧美II期临床验证对于治疗CMT1A有较好的疗效，目前正在进行全球同步III期临床研发。
此外，全资子公司上海天士力与法国梅里埃集团子公司Transgene 合作组建天士力创世杰,双方合作进行全球首个以腺病毒为载体进行治疗性乙肝疫苗T101的研发；公司全资子公司上海天士力从韩国 Genexine（间接持股天境生物 14.9%）获得 5 个品种的许可权等。
盈利预测：作为国内中药行业龙头企业，公司正逐渐向创新药企转型，未来生物药及化药产品线将不断丰富。工业方面，我们认为现有核心品种将保持平稳增长，普佑克将进入快速放量期，成为公司新的增长点。商业方面，公司拓展网络布局，仍将保持较快增长。创新药领域的积极布局将有望支撑公司未来可持续的稳定增长，天士力生物有望年内赴香港上市，在资金层面和估值体系层面注入新活力。我们维持公司盈利预测，预计年的EPS分别为1.06、1.23、1.42元，2018年8月1日股价对应估值分别为23、20、17倍，维持对其的“审慎增持”评级。
风险提示：普佑克放量低于预期；天士力生物H股上市进度低于预期；丹滴销量波动超预期；在研产品研发进度低于预期。
海辰药业是以从事化学药物研发、生产和营销为主要业务，产品种类涵盖心脑血管、消化、内分泌、抗感染、免疫等领域，可生产60多个代表品种。主要产品有注射用托拉塞米、注射用头孢替安、注射用单磷酸阿糖腺苷、注射用更昔洛韦钠、注射用头孢西酮钠、注射用替加环素、注射用兰索拉唑等多个临床必用产品.
公司及其控股股东曹于平、华西股份旗下PE平台一村资本等组成中方联合收购方于当地时间日在意大利内尔维亚诺完成了对Nerviano Medical SciencesGroup S.r.l（以下简称“NMS”）集团公司90%股权的交割。在2018年3月中方联合收购方完成收购股权交割工作后目前中方联合收购方正在推进目标公司管理架构搭建、管理团队选聘以及业务发展规划制定等工作。公司及控股股东曹于平分别出资1亿和1.5亿元，一村资本出资2亿元共同设立境内SPV公司，收购NMS股权。公司希望借此机会加快与国际创新资源的深度对接，完成技术互补、产品引进等后续规划，提高公司新药研发水平及国际化运营能力。
NMS集团是意大利最大的肿瘤药研发机构，位于意大利米兰。其前身是创立于1965年的Nerviano研发中心，集团至今已经有53年的研发历史，代表性研发产品有注射用多柔比星、注射用盐酸表柔比星、注射用盐酸伊达比星、卡麦角林、苹果酸舒尼替尼胶囊等，均为肿瘤治疗领域的常用药物。现阶段其主要专注于激酶抑制剂等领域的抗肿瘤药物研发。
NMS目前拥有四大业务板块：药物合成与筛选、临床前试验、临床试验和新药定制研发与生产服务（CDMO），拥有综合完整的服务平台，涵盖从药物早期发现到药物注册完整的产业链。从研发管线来看，截至2018年4月，NMS集团共有在研项目20个，6个处于临床阶段，其中有5个品种已经对外授权（包括NMS-E628和LGX818），2018年预计将有2个品种获批上市；另有2个待进入临床、8个处于临床前阶段，以及4个抗体偶联药物。
表3、NMS部分产品线
预计上市时间
Encorafenib
B-RAF突变的结直肠癌和黑色素瘤
Array BioPharma
Entrectinib
E-628/RXDX-101
TRK-ALK-ROS1
非小细胞肺癌
胸腺癌、神经胶质瘤、肝癌，乳腺癌
Danusertib
Aurora kinases
血液肿瘤，非小细胞肺癌、乳腺癌,转移去势前列腺癌（效果不好）
P937/1286937/PCM-075
常见的实体瘤及急性髓性白血病
多种实体瘤
数据来源：NMS官网，兴业证券经济与金融研究院整理
?NMS-E628（Entrectinib，恩曲替尼）产品处于临床Ⅱ期，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性药物资格和欧洲药品管理局（EMA）优先药物资格。其中罗氏2017年底拟以约17亿美元现金收购美国抗癌药生产商Ignyta。而Ignyta的主要产品是公司此前开发的酪氨酸激酶抑制剂Entrectinib，该药品由NMS授权，若上市NMS最多可获得12%的特许使用费收入。恩曲替尼主要针对NTRK/ROS1/ALK等基因融合后的患者，其可对标的产品之一为辉瑞的克唑替尼。克唑替尼针对ALK突变和ROS突变的肿瘤患者，其2016年的销售收入约5.6亿美金。
?LGX818（Encorafenib），主要针对B-RAF突变的结直肠癌和黑色素瘤患者，Encorafenib单药的开发目前进展并不快，其和Vemurafenib联用目前已经获得FDA批准上市。Vemurafenib2016年的销售收入约为1.9亿美金。
整体来看，NMS在小分子激酶抑制剂领域有着受到国际认可的研发能力，其研发成果得到了罗氏、诺华等跨国药企的认可，包括NMS-E628和LGX818等品种的权益陆续转让，使得公司获得了首付款和部分里程碑收入以及后续潜在的销售提成，支撑公司后续品种的研发。我们预计随着海辰药业等中资股东的进入，NMS的财务状况有望改善，公司在研品种的研发可以持续推进甚至不排除推进到后续自主上市申报阶段。
盈利预测和评级：公司主要品种竞争格局较好，受益于招标放量和医保红利，有望保持持续放量的势头。公司后续仿制药有望不断获批，参与并购NMS公司也有效扩充了公司的创新药管线，有利于提升公司估值水平。整体来看，公司是医药领域具备持续成长能力的小市值标的，预计公司年的EPS分别为0.78、1.09、1.45元，对应8月1日收盘价其估值分别为45、33和24倍，维持公司“审慎增持”评级。
风险提示：医保控费导致销售不达预期；产品降价超预期；产品竞争格局恶化；研发进度慢于预期；NMS整合和研发进展不及预期。
自媒体信息披露与重要声明
注：文中报告节选自兴业证券经济与金融研究院已公开发布研究报告，具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告
证券研究报告：《品种引进大潮起，License-in模式方兴未艾》
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赵 垒SAC执业证书编号：S7
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