细胞生物学_&第六章：&细胞内功能区隔与蛋白分选
与原核细胞物不同的是真核细胞具有复杂的由内膜构成的功能区隔。细胞内膜系统指在结构，功能或发生上相关的细胞内膜形成的细胞结构，包括核被膜、内质网、高尔基体及其形成的溶酶体和分泌泡等，以及其它细胞器如线粒体，质体和过氧化物酶体等膜包围的细胞器（膜性细胞器）。
内膜系统形成了一种胞内网络结构，其功能主要在于两个方面：其一是扩大膜的总面积，为酶提供附着的支架，如脂肪代谢、氧化磷酸化相关的酶都结合在细胞膜上。其二是将细胞内部区分为不同的功能区域，保证各种生化反应所需的独特的环境。
本章主要介绍内质网、高尔基体、溶酶体、过氧化物酶体的功能和蛋白质分选，关于线粒体、叶绿体和细胞核的功能与蛋白质分选将分别在第七章（线粒体与叶绿体）和第十二章（细胞核与染色体）中讲解。
第一节&蛋白质分选的基本原理
从系统发生来看内膜系统起源于质膜的内陷和内共生（线粒体、叶绿体），从个体发生来看新细胞的内膜系统来源于原有内膜系统的分裂。当细胞进行分裂时，不仅要进行染色体和细胞核的复制，同时各种细胞器通过吸收新合成的成分长大，然后随着细胞的分裂分配到子细胞中去。细胞不能从无到有产生所有膜性细胞器，新的膜性细胞器来源于已存在细胞器的分裂。如果彻底移除细胞内所有的过氧化物酶体，细胞根本不能重建新的过氧化物酶体，因为过氧化物酶体中具有选择性地接受细胞质内合成的蛋白质的转位因子（translocator）。细胞内合成的蛋白质、脂类等物质之所以能够定向的转运到特定的细胞器取决于两个方面：其一是蛋白质中包含特殊的信号序列（signal sequence or targeting
sequence&），其二是细胞器上具特定的信号识别装置（分选受体，sorting receptor），因此内膜系统的发生具有核外遗传的特性。
一、蛋白质分选信号
细胞类至少存在两类蛋白质分选的信号（图6-1）：
①信号序列（signal
sequence）：存在于蛋白质一级结构上的线性序列，通常15-60个氨基酸残基，有些信号序列在完成蛋白质的定向转移后被信号肽酶（signal peptidase）切除.
②信号斑（signal
patch）：存在于完成折叠的蛋白质中，构成信号斑的信号序列之间可以不相邻，折叠在一起构成蛋白质分选的信号。
蛋白质分选信号的作用是引导蛋白质从胞质溶胶进入内质网、线粒体、叶绿体和过氧化物酶体，也可以引导蛋白质从细胞核进入细胞质或从Golgi体进入内质网。这种分选信号的氨基酸残基有时呈线性排列，有时折叠成信号斑，如引导蛋白质定向运输到溶酶体的信号斑，是溶酶体酸性水解酶被高尔基体选择性加工的标识。
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图6-1&两类分选信号&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
表1一些典型的分选信号
输入细胞核
-Pro-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-
输出细胞核
-Leu-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Gly-Leu-Asp-Ile-
输入线粒体
+H3N-Met-Leu-Ser-Leu-Arg-Gln-Ser-Ile-Arg-Phe-Phe-Lys-Pro-Ala-Thr-Arg-Thr-Leu-Cys-Ser-Ser-Arg-Tyr-Leu-Leu-
+H3N-Met-Val-Ala-Met-Ala-Met-Ala-Ser-Leu-Gln-Ser-Ser-Met-Ser-Ser-Leu-Ser-Leu-Ser-Ser-Asn-Ser-Phe-Leu-
Gly-Gln-Pro-Leu-Ser-Pro-Ile-Thr-Leu-Ser-Pro-Phe-Leu-
输入过氧化物酶体
-Ser-Lys-Leu-COO-
输入内质网
+H3N-Met-Met-Ser-Phe-Val-Ser-Leu-Leu-Leu-Val-Gly-Ile-Leu-Phe-Trp-Ala-Thr-Glu-Ala-Glu-Gln-Leu-Thr-Lys-Cys-
Glu-Val-Phe-Gln-
返回内质网
-Lys-Asp-Glu-Leu-COO-（KDEL）
由质膜到内体
Tyr-X-X-Φ
每一种信号序列决定特殊的蛋白质转运方向，如输入内质网的蛋白质通常N端具有一段信号序列，含有6-15个带正电荷的非极性氨基酸。由高尔基体返回内质网的蛋白质，其C端的四个氨基序列，一些已知的分选信号见表1。目前对于信号斑了解较少，主要是因为它存在于复杂的三维结构中，很难将其分离出来研究。
二、蛋白质分选运输的途径
蛋白质的分选运输途径主要有三类：
1、门控运输（gated
transport）：如核孔可以选择性的主动运输大分子物质和RNP复合体，并且允许小分子物质自由进出细胞核。
2、跨膜运输（transmembrane transport）：蛋白质通过跨膜通道进入目的地。如细胞质中合成的蛋白质在信号序列的引导下，通过线粒体上的转位因子，以解折叠的线性分子进入线粒体。
3、膜泡运输（vesicular
transport）：蛋白质被选择性地包装成运输小泡，定向转运到靶细胞器。如内质网向高尔基体的物质运输、高尔基体分泌形成溶酶体、细胞摄入某些营养物质或激素，都属于这种运输方式。
这几种运输机制都涉及信号序列的引导和靶细胞器上受体蛋白的识别。
第二节&膜泡运输
细胞内部内膜系统各个部分之间的物质传递常常通过膜泡运输方式进行。如从内质网到高尔基体；高尔基体到溶酶体；细胞分泌物的外排，都要通过过渡性小泡进行转运。膜泡运输是一种高度有组织的定向运输，各类运输泡之所能够被准确地运到靶细胞器，主要是因为细胞器的胞质面具有特殊的膜标志蛋白。许多膜标志蛋白存在于不止一种细胞器，可见不同的膜标志蛋白组合，决定膜的表面识别特征。
大多数运输小泡是在膜的特定区域以出芽的方式产生的。其表面具有一个笼子状的由蛋白质构成的衣被（coat）。这种衣被在运输小泡与靶细胞器的膜融合之前解体。衣被具有两个主要作用：&#9312;选择性的将特定蛋白聚集在一起，形成运输小泡；&#9313;如同模具一样决定运输小泡的外部特征，相同性质的运输小泡之所以具有相同的形状和体积，与衣被蛋白的组成有关。
胞内膜泡运输沿微管或微丝运行，动力来自马达蛋白（motor proteins）。与膜泡运输有关的马达蛋白有3类：一类是动力蛋白（dynein），可向微管负端移动；另一类为驱动蛋白（kinesin），可牵引物质向微管的正端移动；第三类是肌球蛋白（myosin）,可向微丝的正极运动。在马达蛋白的作用下，可将膜泡转运到特定的区域，
一、衣被类型
已知三类具有代表性的衣被蛋白，即：笼形蛋白（clathrin）、COPI和COPII，个介导不同的运输途径（表2）。
表2&衣被小泡的类型与功能
组成与衔接蛋白
Clathrin重链与轻链，AP2
质膜→内体
Clathrin重链与轻链，AP1
高尔基体→内体
Clathrin重链与轻链，AP3
高尔基体→溶酶体
高尔基体→植物液泡
COPαββ’γδεζ
高尔基体→内质网
Sec23/Sec24复合体，Sec
13/31复合体，&Sec 16，Sec
内质网→高尔基体
（一）笼形蛋白衣被小泡
笼形蛋白衣被小泡是最早发现的衣被小泡，介导高尔基体到内体、溶酶体、植物液泡的运输，以及质膜到内膜区隔的膜泡运输。
笼形蛋白分子由3个重链和3个轻链组成（图6-2），形成一个具有3个曲臂的形状（triskelion）。许多笼形蛋白的曲臂部分交织在一起，形成一个具有5边形网孔的笼子（图6-3）。
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图6-2&笼形蛋白的结构，A电镜照片，B分子模型，C衣被模型&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
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图6-3&笼形蛋白衣被小泡的形态
笼形蛋白形成的衣被中还有衔接蛋白（adaptin）。它介于笼形蛋白与配体受体复合物之间，起连接作用（图6-4）。目前至少发现4种不同类型的衔接蛋白，可分别结合不同类型的受体，形成不同性质的转运小泡，如AP1参与高尔基体→内体的运输、AP2参与质膜→内体的运输、AP3参与高尔基体→溶酶体的运输。
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图6-4&笼形衣被小泡的组成
当笼形蛋白衣被小泡形成时，可溶性蛋白动力素（dynamin）聚集成一圈围绕在芽的颈部（图6-5），将小泡柄部的膜尽可能地拉近（小于1.5nm），从而导致膜融合，掐断（pinch off）衣被小泡。动力素是一种GTP酶，调节小泡以出芽形式脱离膜的速率。动力素可以召集其它可溶性蛋白在小泡的颈部聚集，通过改变膜的形状和膜脂的组成，促使小跑颈部的膜融合，形成衣被小泡。
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Clathrin衣被小泡的掐断过程&引自Molecular Biology of the
Cell. 4th ed. 2002
当衣被小泡从膜上释放后，衣被很快就解体，属于hsp70家族的一种分子伴侣（molecular
chaperone）充当衣被解体的ATP酶，一种辅蛋白（auxillin）可以激活这种ATP酶。
（二）COP I衣被小泡
负责回收、转运内质网逃逸蛋白（escaped proteins）返回内质网（图6-6、7）。起初发现于高尔基体碎片，在含有ATP的溶液中温育时，能形成非笼形蛋白包被的小泡。进一步的研究发现这种衣被蛋白复合体包含多达7种肽链。
内质网向高尔基体输送运输小泡时，一部分自身的蛋白质也不可避免的被运送到了高尔基体，如不进行回收则内质网因为磷脂和某些蛋白质的匮乏而停止工作。内质网通过两种机制维持蛋白质的平衡&：一是转运泡将应被保留的驻留蛋白排斥在外，例如有些驻留蛋白参与形成大的复合物，因而不能被包装在出芽形成的转运泡中，结果被保留下来；二是通过对逃逸蛋白的回收机制，使之返回它们正常驻留的部位。
内质网的正常驻留蛋白，不管在腔中还是在膜上，它们在C端含有一段回收信号序列（retrieval
signals），如果它们被意外地逃逸进入转运泡从内质网运至高尔基体cis面，则cis面的膜结合受体蛋白将识别并结合逃逸蛋白的回收信号，形成COPI衣被小泡将它们返回内质网。内质网腔中的蛋白，如蛋白二硫键异构酶和协助折叠的分子伴侣，均具有典型的回收信号Lys-Asp-Glu-Leu（KDEL，图6-8）。内质网的膜蛋白（如SRP受体）在C端有一个不同的回收信号，通常是Lys-Lys-X-X（KKXX，X：任意氨基酸），同样可保证它们的回收。
COP I衣被小泡还可以介导高尔基体不同区域间的蛋白质运输。
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图6-6 COP I衣被小泡的形态
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图6-7 COPI和COPII衣被小泡&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
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图6-8 KDEL序列&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
（三）COP&#8545;衣被小泡
介导从内质网到高尔基体的物质运输。最早发现于酵母ER在ATP存在的细胞质液中温育时，ER膜上能形成类似于COP
I的衣被小泡，某些温度敏感型的酵母，由于COP
II衣被蛋白发生变异，在特定温度下会在内质网中积累蛋白质。
COP II衣被由多种蛋白质构成（参见表2），其中Sar1GTP酶与Sec23/Sec24复合体结合在一起，形成紧紧包围着膜的一层衣被，Sec13/Sec31复合体形成覆盖在外围的一层衣被，Sec16推测可能是一种骨架蛋白，Sec12是Sar1的鸟苷酸交换因子。真核生物的COP
II衣被蛋白亚单位具有一些横向同源物（Paralog），这些同源物可能介导不同的蛋白质转运，具有不同的调节机制。在实验条件下，纯化的Sar1、Sec23/Sec24、Sec13/Sec31等5种成分足以在人工脂质体上形成小泡，说明这些成分具有改变膜的形状和掐断运输小泡的功能。
COP II衣被小泡形成与内质网的特殊部位，称为内质网出口（exit sites），这些部位没有核糖体，由交织在一起的管道和囊泡组成网络结构。
由内质网到高尔基体的蛋白转运中，大多数跨膜蛋白是直接结合在COP
II衣被上，但是少数跨膜蛋白和多数可溶性蛋白通过受体与COP II衣被结合，这些受体在完成转运后，通过COP
I衣被小泡返回内质网。
COP II衣被所识别的分选信号位于跨膜蛋白胞质面的结构域，形式多样，有些包含双酸性基序[DE]X[DE]（D为Asp，E为Glu，X为任何一种氨基酸），如Asp-X-Glu序列，其他一些具有短的疏水基序，如FF，YYM，FY，LL，IL等等（其中F为Phe，Y为Tyr，M为Met，L为Leu，I为Ile）。
二、衣被的形成
衣被是在一类叫作衣被召集GTP酶（coat-recruitment GTPase）作用下形成的。衣被召集GTP酶通常为单体GTP酶（monomeric
GTPase），也叫G蛋白，起分子开关的作用，结合GDP的形式没有活性，位于细胞质中，结合GTP而活化，转位至膜上，能与衣被蛋白结合，促进核化和组装。
G蛋白具有两类重要的调节蛋白，即：鸟苷酸交换因子（guanine-nucleotide exchange factor, GEF）和GTP酶激活蛋白（GTPase
activating protein, GAP）。GEF的作用是使G蛋白释放GDP，结合GTP而激活。GAP的作用是激活G蛋白的酶活性，使GTP水解，G蛋白失活，G蛋白本身的GTP酶活性不高。除单体G蛋白以外，三聚体G蛋白也起分子开关的作用，控制衣被小泡的形成。
衣被召集GTP酶包括Arf蛋白和Sar
1蛋白（图6-9），Arf参与高尔基体上笼形蛋白衣被与COP
I衣被的形成，Sar 1参与内质网上COP
II衣被的形成，两者的作用方式大体相似。质膜上笼形蛋白衣被的形成也与GTP酶有关，但其成分尚不明确。
衣被召集GTP酶大量存在于细胞质中，但处于结合GDP的失活状态。当内质网上要形成COPII衣被小泡时，Sar
1释放GDP结合GTP而激活，激活的Sar
1暴露出一条脂肪酸的尾巴，插入内质网膜，然后开始召集衣被蛋白，以衣被蛋白为模型形成运输小泡。活化的衣被召集GTP酶还可以激活磷脂酶D（phospholipase D），将一些磷脂水解，使形成衣被的蛋白质牢固地结合在膜上。
衣被召集GTP酶对衣被的形成其动态调节作用，当多数衣被召集GTP酶处于结合GTP的状态时，它催化衣被的形成；反之当多数衣被召集GTP酶处于结合GDP的状态时，它催化衣被的解体。因此衣被的形成过程是边形成便解体的动态过程，只有在组装速率大于解体速率时，才能形成衣被小泡。
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II衣被小泡的组装&引自Juan S.
Bonifacino等&2004
三、膜泡运输的定向机制
衣被小泡沿着细胞内的微管被运输到靶细胞器，马达蛋白水解ATP提供运输的动力。各类运输小泡之所以能够被准确地和靶膜融合，是因为运输小泡表面的标志蛋白能被靶膜上的受体识别，其中涉及识别过程的两类关键性的蛋白质是SNAREs（soluble
NSF attachment protein receptor）和Rabs（targeting
GTPase）。其中SNARE介导运输小泡特异性停泊和融合，Rab的作用是使运输小泡靠近靶膜。
（一）SNAREs
SNAREs的作用是保证识别的特异性和介导运输小泡与目标膜的融合，动物细胞中已发现20多种SNAREs，分别分布于特定的膜上，位于运输小泡上的叫作v-SNAREs，位于靶膜上的叫作t-SNAREs（图6-10）。v-SNAREs和&t-SNAREs都具有一个螺旋结构域，能相互缠绕形成跨SNAREs复合体（trans-SNAREs complexes，图6-11），并通过这个结构将运输小泡的膜与靶膜拉在一起，实现运输小泡特异性停泊和融合。实验证明包含了SNARE的脂质体和包含匹配SNARE的脂质体间可发生融合，尽管速度较慢。这说明除了SNARE之外，还有其他的蛋白参与运输泡与目的膜的融合。
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图6-10 t-和v-SNARE引自Molecular
Biology of the Cell. 4th ed. 2002
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图6-11 SNARE复合体&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
在SNAREs接到新一轮的运输小泡停泊之前，SNAREs必须以分离的状态存在，NSF（N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein,
NSF）催化&SNAREs的分离，它是一种类似分子伴娘的ATP酶，能够利用ATP作为能量通过插入几个适配蛋白（adaptor protein）将SNAREs复合体的螺旋缠绕分开（图6-12）。
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图6-12 SNARE复合体的解离&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
在神经细胞中SNAREs负责突触小泡的停泊和融合，破伤风毒素和肉毒素等细菌分泌的神经性毒素实际上是一类特殊的蛋白酶，能够选择性地降解SNAREs，从而阻断神经传导。
精卵的融合、成肌细胞的融合均涉及SNAREs，另外病毒融合蛋白的工作原理与SNAREs相似，介导病毒与宿主质膜的融合（图6-13）。
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图6-13&病毒融合蛋白的工作原理&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
（二）Rabs
Rab也叫targeting
GTPase，属于单体GTP酶，结构类似于Ras，已知30余种。不同膜上具有不同的Rab，每一种细胞器至少含有一种以上的Rab。Rabs的作用是促进和调节运输小泡的停泊和融合。与衣被召集GTP酶相似的是，起分子开关作用，结合GDP失活，位于细胞质中，结合GTP激活，位于细胞膜、内膜和运输小泡膜上，调节SNAREs复合体的形成。Rabs的调节蛋白与其它G蛋白的相似。Rabs还有许多效应因子（effector），其作用是帮助运输小泡聚集和靠近靶膜，触发SNAREs释放它的抑制因子（图6-14）。许多运输小泡只有在包含了特定的Rabs和SNAREs之后才能形成。
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图6-14 Rab的作用&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
四、细胞的内吞与外排
（一）受体介导的内吞
细胞的内吞可分为两类，批量内吞（Bulk-phase endocytosis）和受体介导的内吞(Receptor
mediated endocytosis, RME)，批量内吞是非特异性的摄入细胞外物质，如培养细胞摄入辣根过氧化物酶。细胞表面的内陷（caveolae）是发生非特异性内吞的部位。
受体介导的内吞作用是一种选择浓缩机制，既可保证细胞大量地摄入特定的大分子，同时又避免了吸入细胞外大量的液体。低密脂蛋白、运铁蛋白、生长因子、胰岛素等蛋白类激素、糖蛋白等，都是通过受体介导的内吞作用进行的。
衣被小窝（coated pits）是质膜向内凹陷的部位，约占肝细胞和成纤维细胞膜表面积的2%。受体大量集中于此处，凹陷的胞质侧具有大量的笼形蛋白和衔接蛋白，类似的结构也存在于高尔基体的TGN区。受体在衣被小窝处的集中与是否结合配体无关。衣被小窝就相当一个分子过滤器（molecular filter），帮助细胞获取所需要的大分子物质。
运输小泡的衣被中，除笼形蛋白外，还有衔接蛋白（adaptin）。它介于笼形蛋白与配体受体复合物之间，起连接作用。衔接蛋白存在有不同的种类，可分别结合不同类型的受体。
跨膜受体蛋白的胞质端有一个由4个氨基酸残基组成的序列（Tyr-X-X-Φ），此序列是发生内吞作用的信号，X表示任何一种氨基酸，Φ为分子较大的疏水氨基酸，如Phe、Leu、Met等，衔接蛋白对此序列有识别能力。
受体同配体结合后启动内化作用，笼形蛋白开始组装。在dynamin的作用下掐断后形成衣被小泡（coated
vesicles）。衣被小泡进入胞质后，衣被蛋白随即脱去，分子返回到质膜下方，重又参与形成新的衣被小泡。其过程和高尔基体的TGN区形成溶酶体小泡的过程相似。
胆固醇主要在肝细胞中合成，随后与磷脂和蛋白质形成低密脂蛋白（low-density lipoproteins，LDL），释放到血液中。LDL颗粒的质量为3X106Da，直径20~30nm，芯部含有大约1500个胆固醇分子，这些胆固醇分子被酯化成长链脂肪酸。芯部周围由一脂单层包围，脂单层包含磷脂分子和未酯化的胆固醇以及一个非常大的单链糖蛋白质(apolipoprotein B-100)，这个蛋白质分子可以和靶膜上的受体结合（图6-15）。
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图6-15 LDL的结构
当细胞进行膜合成需要胆固醇时，细胞即合成LDL跨膜受体蛋白，并将其嵌插到质膜中。受体与LDL颗粒结合后，形成衣被小泡；进入细胞质的衣被小泡随即脱掉笼形蛋白衣被，成为平滑小泡，同早期内体融合，内体中PH值低，使受体与LDL颗粒分离；再经晚期内体将LDL送人溶酶体。在溶酶体中，LDL颗粒中的胆固醇酯被水解成游离的胆固醇而被利用（图6-16、17A、18）。细胞对胆固醇的利用具有调节能力，当细胞中的胆固醇积累过多时，细胞即停止合成自身的胆固醇，同时也关闭了LDL受体蛋白的合成途径，暂停吸收外来的胆固醇。有的人因为LDL受体蛋白编码的基因有遗传缺陷，造成血液中胆固醇含量过高（图6-17B），因而会过早地患动脉粥样硬化症（atherosclerosis），这种人往往因易患冠心病而英年早逝。
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图6-16 LDL的内吞
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clathrin&衣被的组装，异常的受体不能形成包含货物的运输小泡&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
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图6-18&受体介导的内吞&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
在受体介导的内吞作用过程中，不同类型的受体具有不同的胞内体分选途径：&#9312;大部分受体返回它们原来的质膜结构域，如LDL受体又循环到质膜再利用；&#9313;有些受体不能再循环而是最后进入溶酶体，在那里被消化，如与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）结合的细胞表面受体，大部分在溶酶体被降解，从而导致细胞表面EGF受体浓度降低，称为受体下行调节（receptor down-regulation）；&#9314;有些受体被运至质膜不同的结构域，该过程称作穿胞运输（transcytosis，图6-19）。在具有极性的上皮细胞，这是一种将内吞作用与外排作用相结合的物质跨膜转运方式，即转运的物质通过内吞作用从上皮细胞的一侧被摄人细胞，再通过外排作用从细胞的另一侧输出。如母鼠的抗体从血液通过上皮细胞进入母乳中，乳鼠肠上皮细胞将抗体摄人体内，都是通过跨细胞的转运完成的。
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图6-19&穿胞运输&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
（二）外排作用
与细胞的内吞作用相反，外排作用是将细胞内的分泌泡或其他某些膜泡中的物质通过细胞质膜运出细胞的过程。
组成型的外排途径（constitutive exocytosis pathway）：所有真核细胞都有从高尔基体TGN区分泌囊泡向质膜运输的过程，其作用在于更新膜蛋白和膜脂、形成质膜外周蛋白、细胞外基质、或作为营养成分和信号分子。
调节型外排途径（regulated exocytosis pathway）：分泌细胞产生的分泌物（如激素、粘液或消化酶）储存在分泌泡内，当细胞在受到胞外信号刺激时，分泌泡与质膜融合并将内含物释放出去。调节型的外排途径存在于特化的分泌细胞。其蛋白分选信号存在于蛋白本身，由高尔基体TGN上特殊的受体选择性地包装为运输小泡。
组成型的外排途径通过default pathway完成蛋白质的转运过程。在粗面内质网中合成的蛋白质除了某些有特殊标志的蛋白驻留在ER或高尔基体中或选择性地进入溶酶体和调节性分泌泡外，其余的蛋白均沿着粗面内质网→高尔基体→分泌泡→细胞表面这一途径完成其转运过程。
起源于同一祖先，在不同生物体中行使同一功能的基因，称为“直向同源物（Ortholog），同一生物体中同一基因复制而产生的多个蛋白质称为旁系同源物或横向同源物（Paralog）。
第三节&内质网
Porter、A. Claude&和&EF. Fullam等人于1945年发现，他们在观察培养的小鼠成纤维细胞时，发现细胞质内部具有网状结构，建议叫做内质网endoplasmic reticulum，ER，后来发现内质网不仅仅存在于细胞的“内质”部，通常还有质膜和核膜相连，并且与高尔基体关系密切，并且常伴有许多线粒体。
一、形态与组成
内质网膜约占细胞总膜面积的一半，是真核细胞中最多的膜。内质网是内膜构成的封闭的网状管道系统。具有高度的多型性。可分为粗面型内质网（rough endoplasmic reticulum，RER，图6-20）和光面型内质网（smooth
endoplasmic reticulum，SER，图6-21）两类。RER呈扁平囊状，排列整齐，膜围成的空间称为ER腔（lumen），膜外有核糖体附着。SER呈分支管状或小泡状，无核糖体附着。肌肉细胞中的肌质网是一种特化的SER，称为肌质网，可贮存Ca2+，引起肌肉收缩。细胞不含纯粹的RER或SER，它们分别是ER连续结构的一部分。
ER主要功能是合成蛋白质和脂类，分泌性蛋白和跨膜蛋白都是在ER中合成的。ER合成的脂类除满足自身需要外，还提供给高尔基体、溶酶体、内体、质膜、线粒体、叶绿体等膜性细胞结构。
ER膜中含大约60%的蛋白和40%的脂类，脂类主要成分为磷脂，磷脂酰胆碱含量较高，鞘磷脂含量较少，没有或很少含胆固醇。ER约有30多种膜结合蛋白，另有30多种位于内质网腔，这些蛋白的分布具有异质性，如：葡糖-6-磷酸酶，普遍存在于内质网，被认为是标志酶，核糖体结合糖蛋白（ribophorin）只分布在RER，P450酶系只分布在SER。
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图6-20 RER的形态
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图6-21 SER的形态&引自
二、RER的功能
（一）蛋白质合成
蛋白质都是在核糖体上合成的，并且起始于细胞质基质，但是有些蛋白质在合成开始不久后便转在内质网上合成，这些蛋白质主要有：&#9312;向细胞外分泌的蛋白、如抗体、激素；&#9313;跨膜蛋白，并且决定膜蛋白在膜中的排列方式；&#9314;需要与其它细胞组合严格分开的酶，如溶酶体的各种水解酶；&#9315;需要进行修饰的蛋白，如糖蛋白。
C. Milstein（1972）发现从骨髓瘤细胞提取的免疫球蛋白分子N端要比分泌到细胞外的N端多出一段。G.
Blobel和D. Sabatini等根据进一步的实验，提出了信号假说（Signal hypothesis），认为蛋白质上的信号肽，指导蛋白质转至内质网上合成。Blobel因此项发现获1999年诺生理医学奖。
蛋白质转入内质网合成至少涉及5种成分：
&#9312;信号肽（signal
peptide），是引导新合成肽链转移到内质网上的一段多肽，位于新合成肽链的N端，一般16~30个氨基酸残基，含有6-15个带正电荷的非极性氨基酸，由于信号肽又是引导肽链进入内质网腔的一段序列，又称开始转移序列（start transfer sequence）。
&#9313;信号识别颗粒（signal
recognition particle，SRP），由6种结构不同的多肽组成，结合一个7S
RNA，分子量325KD，属于一种核糖核蛋白(ribonucleoprotein)。SRP与信号序列结合，导致蛋白质合成暂停。
&#9314; SRP受体（SPR
receptor），是膜的整合蛋白，为异二聚体蛋白，存在于内质网上，可与SRP特异结合。
&#9315;停止转移序列（stop
transfer sequence），肽链上的一段特殊序列，与内质网膜的亲合力很高，能阻止肽链继续进入内质网腔，使其成为跨膜蛋白质。
&#9316;转位因子（translocator），由3-4个Sec61蛋白复合体构成的一个类似炸面圈的结构，每个Sec61蛋白由三条肽链组成。
蛋白质转入内质网合成的过程：
信号肽与SRP结合→肽链延伸终止→SRP与受体结合→SRP脱离信号肽→肽链在内质网上继续合成，同时信号肽引导新生肽链进入内质网腔→信号肽切除→肽链延伸至终止→翻译体系解散。这种肽链边合成边向内质网腔转移的方式，称为co-translation（图6-22）。
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图6-22&蛋白质转移到内质网上合成的过程
表3&一些信号肽序列
Preproalbumin
Met-Lys-Trp-Val-Thr-Phe-Leu-Leu-Leu-Leu-Phe-Ile-Ser-
Gly-Ser-Ala-Phe-Ser↓Arg．．．
Pre-IgG light chain
Met-Asp-Met-Arg-Ala-Pro-Ala-Gln-Ile-Phe-Gly-Phe-Leu-
Leu-Leu-Leu-Phe-Pro-Gly- Thr-Arg-Cys↓Asp．．．
Prelysozyme
Met-Arg-Ser-Leu-Leu-Ile-Leu-Val-Leu-Cys-Phe-Leu-&Pro-Leu-Ala-Ala-Leu-Gly↓Lys．．．
（二）蛋白质的修饰与加工
包括糖基化、羟基化、酰基化、二硫键形成等，其中最主要的是糖基化，几乎所有内质网上合成的蛋白质最终被糖基化。糖基化的作用是：&&#9312;使蛋白质能够抵抗消化酶的作用；&#9313;赋予蛋白质传导信号的功能；&#9314;某些蛋白只有在糖基化之后才能正确折叠。
糖基一般连接在4种氨基酸上，分为2种：
O-连接的糖基化（O-linked
glycosylation）：与Ser、Thr和Hyp的OH连接，连接的糖为半乳糖或N-乙酰半乳糖胺，在高尔基体上进行O-连接的糖基化。
N-连接的糖基化（N-linked
glycosylation）：与天冬酰胺残基的NH2连接，糖为N-乙酰葡糖胺（图6-23）。
内质网上进行的为N-连接的糖基化。糖的供体为核苷糖(nucleotide sugar)，如CMP-唾液酸、GDP-甘露糖、UDP-N-乙酰葡糖胺等。糖分子首先被糖基转移酶转移到膜上的磷酸长醇（dolichol phosphate）分子上，装配成寡糖链。再被寡糖转移酶转到新合成肽链特定序列（Asn-X-Ser或Asn-X-Thr）的天冬酰胺残基上。
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图6-23 N-连接的糖基化&引自Molecular Biology of
the Cell. 4th ed. 2002
（三）新生肽链的折叠、组装和运输
COP II介导由内质网输出的膜泡运输，这种膜泡由内质网的排出位点（exit sites）以出芽的方式排出，内质网的排出位点没有结合核糖体，随机分布在内质网上。不同的蛋白质在内质网腔中停留的时间不同，主要取决于蛋白质完成正确折叠和组装的时间，这一过程是在属于hsp70家族的ATP酶的作用下完成的，需要消耗能量。有些无法完成正确折叠的蛋白质被输出内质网，转入溶酶体中降解掉，大约90%的新合成的T细胞受体亚单位和乙酰胆碱受体都被降解掉，而从未到达靶细胞膜。
三、ER的其它功能
合成膜脂：大多数膜只是完全在内质网中合成的，例外的情况包括：&#9312;鞘磷脂是在内质网上开始合成的，但完成于高尔基体；&#9313;某些线粒体和叶绿体独有的膜脂是驻留在这些细胞器中的酶催化合成的。ER合成的膜脂以膜跑运输的方式转运至高尔基体，溶酶体和质膜上，或借磷脂转移蛋白（phospholipid transfer protein，PTP）形成水溶性复合物，转至其他膜上。
解毒作用：SER中的P450酶系属于单加氧酶（monooxygenase），又称为多功能氧化酶&(mixed function
oxidase)、羟化酶(hydroxylase)，因其还原态的吸收峰在450nm处，故名。主要分布在SER中，但也存在于质膜、线粒体、高尔基体、过氧化物酶体、核膜等细胞器的膜中，具有解毒作用，通常可将脂溶性有毒物质，代谢为水溶性物质，使有毒物质排出体外。有时也会将致癌物代谢为活性致癌物。P450种类繁多，但都是与其他辅助成分组成一个呼吸链来实现其功能，呼吸链中的P450还原酶实际就是一种黄素蛋白。P450催化O2分子中的一个原子加到底物分子上使之羟化，另一个氧原子被NADH或NADPH提供的氢还原生成水，在此氧化过程中无高能磷酸化合物生成。
甾体类激素的合成：在生殖腺和肾上腺的内分泌细胞中，SER、线粒体，可能还有高尔基体上的一些酶共同参与甾体类激素的合成。
调节血糖浓度：使葡糖6-磷酸水解为磷酸和葡萄糖，释放糖至血液中。细胞中的糖元可被酶转化为葡糖1-磷酸，再转变为葡糖6-磷酸，但由于膜对磷酸化的糖是高度不通透的，葡糖6-磷酸只有在去磷酸化以后才能通过质膜，进入血液。
形成一些特殊结构：如肌细胞中的SER特化成的肌质网可储存钙离子，作为细胞内信号物质。
支撑作用：内质网是细胞内最丰富的膜，形成了一种网络结构，提供机械支撑作用，并成为细胞质中酶附着的支架。
第四节&高尔基体
最早发现于1855年，1889年，Golgi用银染法在猫头鹰的神经细胞内观察到了清晰的结构，因此定名为高尔基体。20世纪50年代以后才正确认识它的存在和结构。
一、形态与组成
是由数个扁平囊泡堆在一起形成的高度有极性的细胞器。常分布于内质网与细胞膜之间，呈弓形或半球形，凸出的一面对着内质网称为形成面（forming face）或顺面（cis
face）。凹进的一面对着质膜称为成熟面（mature face）或反面（trans
face）。顺面和反面都有一些或大或小的运输小泡（图6-24），在具有极性的细胞中，高尔基体常大量分布于分泌端的细胞质中（图6-25）。
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图6-24&高尔基体各部分的名称
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图6-25&培养的上皮细胞中高尔基体的分布（高尔基体为红色，核为绿色）&引自http://www.itg.uiuc.edu/
扁平囊直径的1um，由单层膜构成，膜厚6~7nm，中间形成囊腔，周缘多呈泡状，4~8个扁平囊在一起，某些藻类可达一二十个，构成高尔基体的主体，称为高尔基堆（Golgi stack）。
高尔基体膜含有大约60%的蛋白和40%的脂类，具有一些和ER共同的蛋白成分。膜脂中磷脂酰胆碱的含量介于ER和质膜之间，中性脂类主要包括胆固醇，胆固醇酯和甘油三酯。高尔基体中的酶主要有糖基转移酶、磺基-糖基转移酶、氧化还原酶、磷酸酶、蛋白激酶、甘露糖苷酶、转移酶和磷脂酶等不同的类型。
二、功能区隔
高尔基体顺面的网络结构（cis Golgi network，CGN），是高尔基体的入口区域，接受由内质网合成的物质并分类后转入中间膜囊。
高尔基体中间膜囊（medial Gdgi），多数糖基修饰，糖脂的形成以及与高尔基体有关的糖合成均发生此处。
高尔基体反面的网络结构（trans Golgi network，TGN），由反面一侧的囊泡和网管组成，是高尔基体的出口区域，功能是参与蛋白质的分类与包装，最后输出。
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图6-26&高尔基体的三个功能区域
高尔基体各部分膜囊具有不同的细胞化学反应：&#9312;嗜锇反应，经锇酸浸染后，高尔基体的cis面膜囊被特异地染色；&#9313;焦磷酸硫胺素酶(TPP酶)的细胞化学反应，可特异地显示高尔基体的trans面的1～2层膜囊；&#9314;烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸酶(NADP酶)的细胞化学反应，是高尔基体中间几层扁平囊的标志反应；&#9315;胞嘧啶单核苷酸酶(CMP酶)的细胞化学反应，常常可显示靠近trans面上的一些膜囊状和管状结构，CMP酶也是溶酶体的标志酶，溶酶体就是在此处分泌产生的。
三、主要功能
高尔基体的主要功能将内质网合成的蛋白质进行加工、分类、与包装，然后分门别类地送到细胞特定的部位或分泌到细胞外。
1、蛋白质的糖基化
N-连接的糖链合成起始于内质网，完成与高尔基体。在内质网形成的糖蛋白具有相似的糖链，由Cis面进入高尔基体后，在各膜囊之间的转运过程中，发生了一系列有序的加工和修饰，原来糖链中的大部分甘露糖被切除，但又被多种糖基转移酶依次加上了不同类型的糖分子，形成了结构各异的寡糖链。糖蛋白的空间结构决定了它可以和那一种糖基转移酶结合，发生特定的糖基化修饰。
许多糖蛋白同时具有N-连接的糖链和O-连接的糖链。O-连接的糖基化在高尔基体中进行，通常的一个连接上去的糖单元是N-乙酰半乳糖，连接的部位为Ser、Thr和Hyp的OH基团，然后逐次将糖基转移到上去形成寡糖链，糖的供体同样为核苷糖，如UDP-半乳糖。糖基化的结果使不同的蛋白质打上不同的标记，改变多肽的构象和增加蛋白质的稳定性。
在高尔基体上还可以将一至多个氨基聚糖链通过木糖安装在核心蛋白的丝氨酸残基上，形成蛋白聚糖。这类蛋白有些被分泌到细胞外形成细胞外基质或粘液层，有些锚定在膜上。
2、参与细胞分泌活动
负责对细胞合成的蛋白质进行加工，分类，并运出，其过程是SER上合成蛋白质→进入ER腔→以出芽形成囊泡→进入CGN→在medial
Gdgi中加工→在TGN形成囊泡→囊泡与质膜融合、排出。
高尔基体对蛋白质的分类，依据的是蛋白质上的信号肽或信号斑。
3、进行膜的转化功能
高尔基体的膜无论是厚度还是在化学组成上都处于内质网和质膜之间，因此高尔基体在进行着膜转化的功能，在内质网上合成的新膜转移至高尔基体后，经过修饰和加工，形成运输泡与质膜融合，使新形成的膜整合到质膜上。
4、将蛋白水解为活性物质
如将蛋白质N端或C端切除，成为有活性的物质（胰岛素C端）或将含有多个相同氨基序列的前体水解为有活性的多肽，如神经肽。
5、参与形成溶酶体。
6、参与植物细胞壁的形成。
7、合成植物细胞壁中的纤维素和果胶质。
第五节&溶酶体与过氧化物酶体
一、溶酶体的结构
Duve与Novikoff首次发现溶酶体（lysosome）。它是单层膜围绕、内含多种酸性水解酶类的囊泡状细胞器，其主要功能是进行细胞内消化。
具有异质性，形态大小及内含的水解酶种类都可能有很大的不同，标志酶为酸性磷酸酶。根据完成其生理功能的不同阶段可分为初级溶酶体（primary lysosome），次级溶酶体（secondary
lysosome）和残体（residual
1、初级溶酶体
直径约0.2~0.5um膜厚7.5nm，内含物均一，无明显颗粒，是高尔基体分泌形成的（图6-27）。含有多种水解酶，但没有活性，只有当溶酶体破裂，或其它物质进入，才有酶活性。其水解酶包括蛋白酶，核酸酶、脂酶、磷酸酶、硫酸酯酶、磷脂酶类，已知60余种，这些酶均属于酸性水解酶，反应的最适PH值为5左右，溶酶体膜虽然与质膜厚度相近，但成分不同，主要区别是：&#9312;膜有质子泵，将H+泵入溶酶体，使其PH值降低。&#9313;膜蛋白高度糖基化，可能有利于防止自身膜蛋白降解。
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图6-27&初级溶酶体&引自
2、次级溶酶体
这些都是消化泡（图6-28），正在进行或完成消化作用的溶酶体，内含水解酶和相应的底物，可分为异噬溶酶体（phagolysosome）和自噬溶酶体（autophagolysosome），前者消化的物质来自外源，后者消化的物质来自细胞本身的各种组分。
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图6-28&次级溶酶体&引自
又称后溶酶体（post-lysosome）已失去酶活性，仅留未消化的残渣故名，残体可通过外排作用排出细胞，也可能留在细胞内逐年增多，如肝细胞中的脂褐质（图6-29）。
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图6-29&肝细胞中的脂褐质&引自《细胞生物学超微结构图谱》1989
二、溶酶体的功能
溶酶体的主要作用消化作用，是细胞内的消化器官，细胞自溶，防御以及对某些物质的利用均与溶酶体的消化作用有关。
细胞内消化：对高等动物而言细胞的营养物质主要来源于血液中的水分子物质，而一些大分子物质通过内吞作用进入细胞，如内吞低密脂蛋白获得胆固醇，对一些单细胞真核生物，溶酶体的消化作用就更为重要了。
细胞凋亡：个体发生过程中往往涉及组织或器官的改造或重建，如昆虫和蛙类的变态发育等等。这一过程是在基因控制下实现的，称为程序性细胞死亡，注定要消除的细胞以出芽的形式形成凋亡小体，被巨噬细胞吞噬并消化。
自体吞噬：清除细胞中无用的生物大分子，衰老的细胞器等，如许多生物大分子的半衰期只有几小时至几天，肝细胞中线粒体的平均寿命约10天左右。
防御作用：如巨噬细胞可吞入病原体，在溶酶体中将病原体杀死和降解。
参与分泌过程的调节，如将甲状腺球蛋白降解成有活性的甲状腺素。
形成精子的顶体：顶体相当于一个化学钻，可溶穿卵子的皮层，使精子进入卵子。
三、溶酶体的发生
初级溶酶体是在高尔基体的trans面以出芽的形式形成的，其形成过程如下。
内质网上核糖体合成溶酶体蛋白→进入内质网腔进行N-连接的糖基化修饰→进入高尔基体Cis面膜囊→N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶识别溶酶体水解酶的信号斑→将N-乙酰葡糖胺磷酸转移在1~2个甘露糖残基上→在中间膜囊切去N-乙酰葡糖胺形成M6P配体→与trans膜囊上的受体结合→选择性地包装成初级溶酶体。
四、溶酶体与疾病
二氧化硅尘粒（矽尘）吸入肺泡后被巨噬细内吞噬，含有矽尘的吞噬小体与溶酶体合并成为次级溶酶体。二氧化硅的羟基与溶酶体膜的磷脂或蛋白形成氢键，导致吞噬细胞溶酶体崩解，细胞本身也被破坏，矽尘释出，后又被其他巨噬细内吞噬，如此反复进行。受损或已破坏的巨噬细胞释放“致纤维化因子”，并激活成纤维细胞，导致胶原纤维沉积，肺组织纤维化。
结核杆菌不产生内、外毒素，也无荚膜和侵袭性酶。但是菌体成分硫酸脑苷脂能抵抗胞内的溶菌杀伤作用，使结核杆菌在肺泡内大量生长繁殖，导致巨噬细胞裂解，释放出的结核杆菌再被吞噬而重复上述过程，最终引起肺组织钙化和纤维化。
3．各类贮积症
贮积症（storage disease）是由于遗传缺陷引起的，由于溶酶体的酶发生变异，功能丧失，导致底物在溶酶体中大量贮积，进而影响细胞功能，常见的贮积症主要有以下几类。
台-萨氏综合征（Tay-Sachs
diesease）：要叫黑蒙性家族痴呆症，溶酶体缺少氨基已糖酯酶A（β-N-hexosaminidase），导致神经节甘脂GM2积累（图6-30），影响细胞功能，造成精神痴呆，2~6岁死亡。患者表现为渐进性失明、病呆和瘫痪，该病主要出现在犹太人群中。
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图6-30&台-萨氏综合征神经元中同心圆状的溶酶体&引自《细胞生物学超微结构图谱》1989
II型糖原累积病（Pompe病）：溶酶体缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累，导致心、肝、舌肿大和骨骼肌无力。属常染色体缺陷性遗传病，患者多为小孩，常在两周岁以前死亡。
Gaucher病：又称脑苷脂沉积病,是巨噬细胞和脑神经细胞的溶酶体缺乏β-&葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内,巨噬细胞变成Gaucher&细胞，患者的肝、脾、淋巴结等肿大，中枢神经系统发生退行性变化，常在1&岁内死亡。
细胞内含物病（inclusion-cell disease，I-cell
disease）：一种更严重的贮积症，是N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶单基因突变引起的。由于基因突变，高尔基体中加工的溶酶体前酶上不能形成M6P分选信号，酶被运出细胞（default
pathway）。这类病人成纤维细胞的溶酶体中没有水解酶，导致底物在溶酶体中大量贮积，形成所谓的“包涵体（inclusion）”。另外这类病人肝细胞中有正常的溶酶体，说明溶酶体形成还具有M6P之外的途径。
4．类风湿性关节炎
溶酶体膜很易脆裂，其释放的酶导致关节组织损伤和发炎&。
五、过氧化物酶体
过氧化物酶体（peroxisome）又称微体（microbody），由J.
Rhodin（1954）首次在鼠肾小管上皮细胞中发现。是一种具有异质性的细胞器，在不同生物及不同发育阶段有所不同。直径约0.2~1.5um，通常为0.5um，呈圆形，椭圆形或哑呤形不等，由单层膜围绕而成（图6-31）。共同特点是内含一至多种依赖黄素（flavin）的氧化酶和过氧化氢酶（标志酶），已发现40多种氧化酶，如L-氨基酸氧化酶，D-氨基酸氧化酶等等，其中尿酸氧化酶（urate oxidase）的含量极高，以至于在有些种类形成酶结晶构成的核心（图6-32）。
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图6-31&人肝细胞过氧化物酶体（Ps，没有尿酸氧化酶结晶）&引自《细胞生物学超微结构图谱》1989
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图6-32&烟草叶肉细胞的过氧化物酶体（中央具有尿酸氧化酶形成的晶体状核心）
各类氧化酶的共性是将底物氧化后，生成过氧化氢。
RH2+O2→R+H2O2
过氧化氢酶又可以利用过氧化氢，将其它底物（如醛、醇、酚）氧化。
R&H2+H2O2→R&+2H2O
此外当细胞中的过剩时，过氧化氢酶亦可催化以下反应：
2H2O2&→&2H2O +
在动物中过氧化物酶体参与脂肪酸的β氧化（另一细胞器是线粒体），大鼠肝细胞过氧化物酶体在服用降脂灵后，酶浓度升高10倍。此外过氧化物酶体还具有解毒作用，因为过氧化氢酶能利用H2O2将酚、甲醛、甲酸和醇等有害物质氧化，饮入的酒精1/4是在过氧化物酶体中氧化为乙醛。
在植物中过氧化物酶体主要有：&#9312;参与光呼吸作用，将光合作用的副产物乙醇酸氧化为乙醛酸和过氧化氢，&#9313;在萌发的种子中，进行脂肪的β-氧化，产生乙酰辅酶A，经乙醛酸循环，由异柠檬酸裂解为乙醛酸和琥珀酸，加入三羧酸循环，因涉及乙醛酸循环，又称乙醛酸循环体（glyoxysome）。
从系统发生的角度来看，过氧化物酶体可能是一种古老的细胞器，在光合生物出现后，大气中的氧含量逐渐提高，而细胞内的氧对早期的生物具有毒害作用，过氧化物酶体的功能就是消除细胞内的氧，并产生细胞所需要的某些代谢物。虽然在过氧化物酶体中黄素蛋白、氧化酶和过氧化氢酶之间可以形成一个简单的呼吸链，但不起能量转换的作用。后来线粒体产生后就取代了过氧化物酶体的这种功能，并且其电子传递与ATP合成相偶联。
从个体发生的角度来看，过氧化物酶体来源于已存在过氧化物酶体的分裂。过氧化物酶体中所有的酶都由核基因编码，在细胞质基质中合成，在信号肽的引导下，进入过氧化物酶体，引导蛋白质进入过氧化物酶体的信号序列是-Ser-Lys-Leu-COO-。但对于过氧化物酶体膜上与蛋白输入有关的受体和转位因子了解甚少，至少和23种被称为peroxin的蛋白有关，其机理显著不同于线粒体和叶绿体的蛋白转运，如受体Pex5（一种peroxin）是伴随着货物进入过氧化物酶体的，然后再返回细胞质。
Zellweger综合征是一类与过氧化物酶体有关的遗传病，也叫脑肝肾综合征，患者细胞的过氧化物酶体中，酶蛋白输入有关的蛋白质变异，过氧化物酶体是“空的”。脑、肝、肾异常，出生3-6个内后死亡。
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