置信区间法用于线性药代动力学特征评价
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&&&发布时间 星期五
1、前言&&&&&& 评价药物是否具有线性动力学特征，是临床前药代和I期临床研究中的重要内容之一。这种判断的本质是剂量增加n倍，是否相应的药动学参数AUC、Cmax也增加n倍，给药剂量-体内暴露水平是否具有等比例增加的特征。如果给药剂量-体内暴露水平不具有线性动力学特征，有两种情况：&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图1、线性与非线性动力学的AUC与剂量间的关系
&&&&&& 剂量增加，AUC大幅度增加，往往是由于消除饱和造成的。？剂量增加，AUC增加有限，这往往发生在非静脉给药，药物存在吸收饱和现象。这两种情况下，线性改变给药剂量，要么容易发生不良反应，要么效应没有随着预期增加。阐明药物剂量-暴露水平的相互关系，对于制定合理给药方案、预测临床效应具有重大的指导意义和参考价值。&&&&& 评价给药剂量-体内暴露水平线性动力学特征的传统方法是：将各剂量组的药动学参数取平均值后，以平均值对给药剂量进行线性回归分析。以相关系数（r）作为评价指标，r越接近于1，线性越好。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图2、传统方法评价给药剂量-体内暴露水平线性动力学特征该方法主要有三个缺点：&&&&& ①r反映的是X和Y的相关程度，而不是Y对X的依赖程度，前者为相关性分析，后者为回归分析。&&&&& ②r越接近于1，线性越好，但是什么时候可以认为不具有线性动力学特征？临界值为多少？没有准确的、规范的判断标准。&&&&& ③忽略了个体间药动学参数的变异，即使平均值表明药物的给药剂量-体内暴露水平符合线性动力学特征，如果个体间变异很大，依然难以预测剂量改变后个体患者的体内药物暴露水平。&&&&& 图2中，同样是线性高度相关，但是很明显两条直线情况不一样。下面的一条线剂量增加4倍，暴露水平并没有随着剂量同步增加4倍，只有3倍，仅仅是相关有统计学意义，但不符合线性动力学特征。这种情况有可能是由于吸收饱和限速造成的。基于传统方法在理论上的缺陷，目前有两大类方法进行线性动力学特征的判断。&&&&& ①采用假设检验的方法。该类方法有非常多的具体算法，比较常见的是将每个受试者的药动学参数(AUC、Cmax)进行剂量标准化处理后再进行方差分析。&&&&& ②基于置信区间的线性动力学特征判断方法。基本原理是：认为药动学参数(y：AUC、Cmax)和剂量间存在指数曲线关系。&&&&& y=αDoseβ上式进行对数转换，再标准化转换，就成如下线性关系：&&&&&&&&&&& 如果β=1则具有完美的线性动力学特征，但是还需要同时考虑个体间/个体内的变异。对β进一步进行置信区间分析，就可以用于线性动力学特征的评判。对比以上两类方法，第一类方法只能得到得到结论是否具有线性动力学特征，不能提供随着剂量增加，药物线性动力学特征偏移的程度。第二类方法目前已经得到比较广泛的接受[1,2]。下面介绍其具体计算过程。2、方法以下是文中所用代号的涵义：&&&&& H：最高给药剂量；L：最低给药剂量；r=H/L；θH：结合统计学和专业知识给出的置信区间上限；θL：结合统计学和专业知识给出的置信区间下限；PK：药动学参数值；D：给药剂量。&&&&& 理想状态下，线性回归方程的斜率为1。可以结合临床需求、统计学、量效曲线和/或量毒曲线等，确定一个经验性的平均值为1的斜率波动范围，即判断区间。然后根据试验数据计算药动学参数并与给药剂量进行线性回归，回归方程可表示如下：&&&&&&&&&&&&&&& （1）&&&&& 当斜率β的(1－α)％置信区间完全落在判断区间内时，可以认为药动学参数与给药剂量线性相关。具体计算流程如下：&&&&& ①首先对药动学参数和剂量进行简单作图，粗略观察在给定的剂量范围内该药物是否有线性动力学特征趋势。
&&&&& ②由于药动学参数一般符合对数正态分布，需先进行自然对数转化。
2.1、&按以下方法计算斜率的(1－α)％置信区间[3]：&&&&&&&&&&&&&& （2）&&&&&&&&&&&&& （3）&&&&&&&&&&&& （4）&&&&& n为样本量，b为由样本拟和的回归曲线的斜率，α为显著性水平，ν为自由度，ν＝n－2。很明显，置信区间的宽度不但取决于试验的变异，还取决于样本例数。2.2、按以下公式计算判断区间：&&&&&&&&&&&&&&&& （5）&&&&& 判断界值的确定，目前通常对于AUC，θL=0.8，θH＝1.25；对于Cmax，θL＝0.7，θH＝1.43。上式中r为给药剂量范围，从上式可以看出，判断区间与剂量范围有关。剂量范围越宽，r值越大，则判断区间就越窄。2.3、比较置信区间和判断区间的相互关系，给出结论&&&&& ①若置信区间完全落在判断区间内，药动学参数与剂量呈线性动力学特征。②若置信区间完全落在判断区间外，在给定的剂量范围内，药动学参数与剂量无线性动力学特征。③若置信区间与判断区间有重叠，在给定的剂量范围内不能给出明确结论。3、应用举例&&&&& 福多斯坦片人体药代动力学研究，采用平行试验设计，36名受试者随机分配到三个剂量组，单剂量给药剂量分别为200、400、600mg，所得参数AUC0-τ结果见表1，剂量和AUC的相关性结果见图3，对剂量和AUC进行自然对数转换后的相关性结果见图4。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&表1、福多斯坦片人体药代动力学参数AUC0-τ结果
　.&12.&13.&9.&10.&11..&14.&10.&11.&14.　12.Mean12.SD1.874.1828.95
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
&&&&&&&&&&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&图3、福多斯坦片人体药代动力学参数AUC0-τ与剂量的相关性
&&&&&&&&&&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&图4、福多斯坦片人体药代动力学参数AUC0-τ与剂量进行自然对数转换后的相关性&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 如图4所示，线性方程的斜率β为1.341。按上述计算方法计算斜率β的95%置信区间为1.16~1.52，计算所得的判断区间为0.80~1.20。斜率β的95%置信区间与判断区间的比较结果见图5。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 图5、线性方程斜率β的95%置信区间与判断区间的比较结果
结论：&&&&& ①专业结论：β=1.341，不在0.8~1.25范围内，表明在剂量200~600mg范围内福多斯坦片药代动力学参数AUC没有线性动力学特征的趋势。
&&&&& ②统计学结论：经置信区间法分析，在剂量200~600mg范围内，线性方程斜率β的95%置信区间为1.16～1.52，与计算出的判断区间0.80～1.20有交叉，福多斯坦片药代动力学参数AUC是否有线性动力学特征结论不明确。
4、讨论4.1、结果表述要点&&&&& ①即使某药物判断具有线性动力学特征，这个结论也只能在一定剂量范围内成立。所以无论结果表明药物是否具有线性动力学特征，均要明确药物的给药剂量范围。&&&&& ②要有专业结论和统计结论。前者是以线性方程斜率是否接近1，是否在θL~θH范围内进行判断，后者是基于统计学结果作出结论。
&&&&& ③通过比较药动学参数和给药剂量进行自然对数转换前后的散点图，可以了解两种情况下药动学线性特征的整体概况。4.2、关于判断界值的讨论&&&&& 对于线性动力学特征的判断区间计算中，需要指定判断界值θL和θH。文献[1~2]中，判断界值选择0.8~1.25，这个界值参考了生物等效性试验中对AUC/Cmax的等效标准。目前我国2005版药审中心指导原则中Cmax的等效标准为70~133%。适当情况下，Cmax的线性动力学判断界值可以扩展至70~143%。但是如果法规或指南发生改变，则相应的判断界值也应该改变。&&&&& 不过法规或指南的这种指定是一种后验概率，缺乏临床直接证据的支持。某些情况下，需要根据临床实践，指定判断界值的低限和高限。例如，如果已有证据表明QTc间期延长和药物的体内暴露水平正相关，很明显，此时线性动力学特征的判断界值就需要严格把握，否则增加剂量，暴露水平可能超比例增加，会给病人带来预期之外的致命性心律失常的风险。另外，对于抗凝药物，治疗机理决定了该类药物是双刃剑，过度治疗具有出血风险，判断界值也需要严格把握。类似的例子还可以列举很多。该类药物的共同点是临床风险较大，且不良反应具有量效关系，此时判断界值的把控需要从严。&&&&& 另外，判断界值还要考虑试验的受试者病例数和药动学参数的变异。例如，细胞毒肿瘤药物第一次进行人体进行临床试验(FIH)时，耐受性试验通常采用平行设计，每个剂量组的样本例数一般是6例，有时甚至是3例。由于试验对象一般为病人，基础疾病、脏器功能、合并用药等均不一致，个体间变异极大。这种情况下，如果还是以0.8~1.25作为线性动力学特征的判断界值，线性动力学特征就无法给出明确结论。模拟试验表明，在4倍剂量范围内，当偶然变异为30%时(对于肿瘤细胞毒药物，这个变异很正常)，即使β=1，也需要30名受试者才能得到线性动力学特征结论[2]。在这种情况下，该文献建议判断界值可以放宽至0.5~2.0。但是，这种判断界值的放宽应该谨慎，必须以保证临床的有效性和安全性为前提。5、结语&&&&& 有些情况下线性动力学特征的判断也不是必须的。对于注册分类3和4的药物，如果是局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂，或者是不吸收的口服制剂，则整体药代动力学和临床效应相关性很小，此时判断线性动力学特征意义不大。&&&&& 置信区间法不仅将变异纳入考察范围，而且借鉴生物等效性试验中药动学参数的等效标准，对回归斜率给出了明确的判断界值，改善了传统方法中判断r值是否足够接近1的主观性。而且根据临床需求和药动学参数变异，可以对等效界值进行调整。合理进行线性动力学特征的判断，可以为制定合理给药方案提供重要参考和依据，申请人/研究者应该采用置信区间法进行药物线性动力学特征的判断。参考文献：1.&&Brian P. Smith, Francois R. Vandenhende, Karl A. DeSante, Nagy A. Farid, Pamela A. Welch, John T. Callaghan, and S. Thomas Forgue. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality, Pharmaceutical Research, ): .2.&&Hummel J, McKendrick S, Brindley C,et al. Exploratory assessment of dose proportionality:review of current approaches and proposal for a practical criterion. Pharm Stat, -49.3.&医用统计方法，金丕焕主编，上海医科大学出版社。
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关于95%置信区间的问题
本人在看到文章里有个数值表现形式是mean±95%CI ，想知道它是什么意义，这个是跟mean±error有什么区别，这个95%置信区间的数值怎么计算，在spss里怎么求呢？
另外看到ANOVA方差分析表格里面最后一项是residual，但有的写的是error，他们表示的同一个意思吗？汉化版的spss运行结果里是“误差”项，应该翻译为前者还是后者呢？
期待您的回答，先谢谢了！
谢谢你的回答！我想知道 error对应的自由度是怎么计算的& &我有两个因素的交互实验，分别四个梯度，这样有16个处理组，每个处理组有9个观测，因素1和2的自由度分别是3，那error对应的df怎么算啊
我想问一下&&求出的95%置信区间有个上限和下限两个数值，但是看到文献中表示形式是mean±95%CI，如0.131±0.011,那我这个运行结果是不是可以用来表示成这种形式，两个数值用哪一个？还是说我运行的方法不对
(上限 + 下限)/2 = mean
(上限 - 下限)/2 = 95%CI
谢谢你的耐心回答！我刚才看到了自己的运行结果，
mean 0.217，下限 0.214，上限0.220，那么按照文献里的形式就可以表示成0.217±0.003（95%CI）,是这样吗？
另外我看到标准误是0.001，什么情况用mean±SE呢？
它们有什么不同的意义？:hand:
mean±SE& && && &对应& && && && &Intergrate
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【公告】置信区间法用于线性药代动力学特征评价
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这个帖子发布于3年零175天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
置信区间法用于线性药代动力学特征评价赵明 杨劲化药临床二部1、前言
新药研发中药代动力学研究是研发的重要内容，阐明药物剂量-暴露水平的相互关系，对于制定合理给药方案、预测临床效应具有重大的指导意义和参考价值，是否具有线性药代动力学特征已经成为药物成药性判断关键指标之一。因此，系统进行全面的药代动力学研究，对药物是否具有线性动力学特征做出准确判断，是临床前药代和早期人体药代动力学研究的核心，也是是否进行及如何进行后期的探索性临床治疗研究和确证性临床治疗研究的基础。线性药代动力学的本质是剂量增加n倍，是否相应的药动学参数AUC、Cmax也增加n倍，给药剂量-体内暴露水平是否具有等比例增加的特征。如果给药剂量-体内暴露水平具有线性动力学特征，则后期研究中的剂量设计、结果解释、有效性及安全性分析等相对比较简单。如果给药剂量-体内暴露水平不具有线性动力学特征，则情况比较复杂。常见的给药剂量-体内暴露水平不具有线性动力学特征分为两种情况：①剂量增加，AUC大幅度增加，往往是由于消除饱和造成的。②剂量增加，AUC增加有限，这往往发生在非静脉给药，药物存在吸收饱和现象。这两种情况下，线性改变给药剂量，要么容易发生不良反应，要么效应没有随着预期增加。阐明药物剂量-暴露水平的相互关系，对于制定合理给药方案、预测临床效应具有重大的指导意义和参考价值。剂量与AUC的关系见下图（图1）。
图1、剂量与AUC关系示意图
评价给药剂量-体内暴露水平线性动力学特征的传统方法是：将各剂量组的药动学参数取平均值后，以平均值对给药剂量进行线性回归分析。以相关系数（r）作为评价指标，r越接近于1，线性越好。
图2、传统方法评价给药剂量-体内暴露水平线性动力学特征
该方法主要有三个缺点：
①r反映的是X和Y的相关程度，而不是Y对X的依赖程度，前者为相关性分析，后者为回归分析。
②r越接近于1，线性越好，但是什么时候可以认为不具有线性动力学特征？临界值为多少？没有准确的、规范的判断标准。
③忽略了个体间药动学参数的变异，即使平均值表明药物的给药剂量-体内暴露水平符合线性动力学特征，如果个体间变异很大，依然难以预测剂量改变后个体患者的体内药物暴露水平。
图2中，同样是线性高度相关，但是很明显两条直线情况不一样。下面的一条线剂量增加4倍，暴露水平并没有随着剂量同步增加4倍，只有3倍，仅仅是相关有统计学意义，但不符合线性动力学特征。这种情况有可能是由于吸收饱和限速造成的。
基于传统方法在理论上的缺陷，目前有两大类方法进行线性动力学特征的判断。
①采用假设检验的方法。该类方法有非常多的具体算法，比较常见的是将每个受试者的药动学参数(AUC、Cmax)进行剂量标准化处理后再进行方差分析。
②基于置信区间的线性动力学特征判断方法。基本原理是：认为药动学参数(y：AUC、Cmax)和剂量间存在指数曲线关系。
y=αDoseβ
上式进行对数转换，再标准化转换，就成如下线性关系：
如果β=1则具有完美的线性动力学特征，但是还需要同时考虑个体间/个体内的变异。对β进一步进行置信区间分析，就可以用于线性动力学特征的评判。
对比以上两类方法，第一类方法只能得到得到结论是否具有线性动力学特征，不能提供随着剂量增加，药物线性动力学特征偏移的程度。第二类方法目前已经得到比较广泛的接受[1,2]。下面介绍其具体计算过程。2、方法
以下是文中所用代号的涵义：
H：最高给药剂量；L：最低给药剂量；r=H/L；θH：结合统计学和专业知识给出的置信区间上限；θL：结合统计学和专业知识给出的置信区间下限；PK：药动学参数值；D：给药剂量。
理想状态下，线性回归方程的斜率为1。可以结合临床需求、统计学、量效曲线和/或量毒曲线等，确定一个经验性的平均值为1的斜率波动范围，即判断区间。然后根据试验数据计算药动学参数并与给药剂量进行线性回归，回归方程可表示如下：
当斜率β的(1－α)％置信区间完全落在判断区间内时，可以认为药动学参数与给药剂量线性相关。
具体计算流程如下：
①由于药动学参数一般符合对数正态分布，需先进行自然对数转化。
②将得到的自然对数值标准化。因为各种参数的量纲不一致，只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。数值标准化的方法如下[2]：
即各组中每一个值都减去该组的平均值，然后再除以该组的标准差，即所谓的标准差标准化转换。2.1、 按以下方法计算斜率的(1－α)％置信区间[3]：
n为样本量，b为由样本拟和的回归曲线的斜率，α为显著性水平，ν为自由度，ν＝n－2。很明显，置信区间的宽度不但取决于试验的变异，还取决于样本例数。2.2、按以下公式计算判断区间：
判断界值的确定，目前通常对于AUC，θL=0.8，θH＝1.25；对于Cmax，θL＝0.7，θH＝1.43。上式中r为给药剂量范围，从上式可以看出，判断区间与剂量范围有关。剂量范围越宽，r值越大，则判断区间就越窄。2.3、比较置信区间和判断区间的相互关系，给出结论
①若置信区间完全落在判断区间内，药动学参数与剂量呈线性动力学特征。②若置信区间完全落在判断区间外，在给定的剂量范围内，药动学参数与剂量无线性动力学特征。③若置信区间与判断区间有重叠，在给定的剂量范围内不能给出明确结论。3、应用举例
福多斯坦片人体药代动力学研究，采用平行试验设计，36名受试者随机分配到三个剂量组，单剂量给药剂量分别为200、400、600mg，所得参数AUC0-τ结果如下： 20040060014.8834.1545.3512.8527.7450.0513.4635.4753.119.1527.441.8510.4531.5347.3411.6836.16013.1324.9456.4614.7130.5445.6610.1135.3754.4611.1225.4255.9714.2126.1433.0212.3632.9146.31Mean12.3430.6457.47SD1.874.1828.95作散点图如下：
对参数AUC对数转换后再进行标准化转换，作散点图如下：
β=0.9362，90%置信区间为0.81～1.06，判断区间为0.80～1.20，作图如下：
①专业结论：β=0.9362，在0.8~1.25范围内，表明在剂量200~600mg范围内福多斯坦有线性动力学特征的趋势。
②统计学结论：经置信区间法分析，在剂量200~600mg范围内β的90%置信区间为0.81～1.06，落在判断区间0.80～1.25范围内，福多斯坦呈线性动力学特征。4、讨论4.1、结果表述要点
①即使某药物判断具有线性动力学特征，这个结论也只能在一定剂量范围内成立。所以无论结果表明药物是否具有线性动力学特征，均要明确药物的给药剂量范围。
②要有专业结论和统计结论。前者是以回归系数是否接近1，是否在0.8~1.25范围内，后者是基于统计学结果所下结论。
③提供未转换前的散点图和转换后的散点图，可以了解转换前后的线性特征的整体概况。4.2、关于判断界值的讨论
对于线性动力学特征的判断区间计算中，需要指定判断界值θL和θH。文献[1~2]中，判断界值选择0.8~1.25，这个界值参考了生物等效性试验中对AUC/Cmax的等效标准。目前我国2005版药审中心指导原则中Cmax的等效标准为70~143%。适当情况下，Cmax的线性动力学判断界值可以扩展至70~143%。但是如果法规或指南发生改变，则相应的判断界值也应该改变。
不过法规或指南的这种指定是一种后验概率，缺乏临床直接证据的支持。某些情况下，需要根据临床实践，指定判断界值的低限和高限。例如，如果已有证据表明QTc间期延长和药物的体内暴露水平正相关，很明显，此时线性动力学特征的判断界值就需要严格把握，否则增加剂量，暴露水平可能超比例增加，会给病人带来预期之外的致命性心律失常的风险。另外，对于抗凝药物，治疗机理决定了该类药物是双刃剑，过度治疗具有出血风险，判断界值也需要严格把握。类似的例子还可以列举很多。该类药物的共同点是临床风险较大，且不良反应具有量效关系，此时判断界值的把控需要从严。
另外，判断界值还要考虑试验的受试者病例数和药动学参数的变异。例如，细胞毒肿瘤药物第一次进行人体进行临床试验(FIH)时，耐受性试验通常采用平行设计，每个剂量组的样本例数一般是6例，有时甚至是3例。由于试验对象一般为病人，基础疾病、脏器功能、合并用药等均不一致，个体间变异极大。这种情况下，如果还是以0.8~1.25作为线性动力学特征的判断界值，线性动力学特征就无法给出明确结论。模拟试验表明，在4倍剂量范围内，当偶然变异为30%时(对于肿瘤细胞毒药物，这个变异很正常)，即使β=1，也需要30名受试者才能得到线性动力学特征结论[2]。在这种情况下，该文献建议判断界值可以放宽至0.5~2.0。但是，这种判断界值的放宽应该谨慎，必须以保证临床的有效性和安全性为前提。5、结语
有些情况下线性动力学特征的判断也不是必须的。对于注册分类3和4的药物，如果是局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂，或者是不吸收的口服制剂，则整体药代动力学和临床效应相关性很小，此时判断线性动力学特征意义不大。
置信区间法不仅将变异纳入考察范围，而且借鉴生物等效性试验中药动学参数的等效标准，对回归斜率给出了明确的判断界值，改善了传统方法中判断r值是否足够接近1的主观性。而且根据临床需求和药动学参数变异，可以对等效界值进行调整。合理进行线性动力学特征的判断，可以为制定合理给药方案提供重要参考和依据，申请人/研究者应该采用置信区间法进行药物线性动力学特征的判断。
以上观点仅代表个人对线性药代动力学特征评价的认识，尚有不成熟之处，欢迎业界和研究者交流讨论。参考文献：1.
Brian P. Smith, Francois R. Vandenhende, Karl A. DeSante, Nagy A. Farid, Pamela A. Welch, John T. Callaghan, and S. Thomas Forgue. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality, Pharmaceutical Research, ): .
Hummel J, McKendrick S, Brindley C,et al. Exploratory assessment of dose proportionality:review of current approaches and proposal for a practical criterion. Pharm Stat, -49.3.
医用统计方法，金丕焕主编，上海医科大学出版社。
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开始讨论之前，声明一下，所发表观点也仅仅代表个人观点，不针对赵老师，也不针对杨老师，只是谈论学术。如有观点或说法不妥，也欢迎版友拍砖。原文不妥之处1：也是本文的最关键的不妥之处。在文章“具体计算流程如下： ①由于药动学参数一般符合对数正态分布，需先进行自然对数转化。”之前的大部分内容是很清晰，也是符合一般药动学研究的认识的。但从下面开始就不妥当了。文中作者所说“②将得到的自然对数值标准化。因为各种参数的量纲不一致，只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。”这句话，值得谨慎的推敲。实际上国际上大量的关于Dose Proportionality研究的文献采用Power模型进行计算，当然还有其他方法。也就是上文作者提到的回归公式：ln（y）=α+β*ln（Dose）这个回归关系得到大部分作者的认可和使用，包括对置信区间法进行DP评价的文献：1. Brian P. Smith, Francois R. Vandenhende, Karl A. DeSante, Nagy A. Farid, Pamela A. Welch, John T. Callaghan, and S. Thomas Forgue. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality, Pharmaceutical Research, ): . 然而，遗憾的是，和上文作者的观点不同的是，国内外很少有作者提出对对数转换后的参数再进行标准化处理的。杨老师的发表文章也许是首先提出对对数转换后的参数再进行标准化，然后再进行回归。个人认为这个做法非常不妥。上文作者提出这种标准化处理的理由是“因为各种参数的量纲不一致，只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。”，这句话咋一看似乎很有道理，但事实是不是这样呢？我们来做一个实例验证： 验证的数据来自原文作者的数据，根据原文剂量单位为mg，但AUC的单位不知道，我们假定为ug/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-4.6077，这里我们只需要关注斜率β下面我们变化一下剂量的量纲看看呢，将剂量单位变为ug，AUC单位不变，依然是ug/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-13.871 将剂量单位不变，依然是mg，AUC单位变为ng/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=2.3 将剂量单位变为ug，AUC单位变为ng/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-6.9633 将剂量单位变为ug，AUC单位变为g/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-20.779到这里，已经用实例说明了，任意参数量纲的变化不会对斜率β产生任何影响。
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xiaoyahaoyunlai edited on
个人认为这是一篇漏洞百出、缺乏严谨的文章。遗憾的是以执法者CDE的身份公布，实在欠缺考虑。正如作者在文末所说“以上观点仅代表个人对线性药代动力学特征评价的认识，尚有不成熟之处，欢迎业界和研究者交流讨论。”等有时间的时候，仔细和大家探讨一下文中众多不妥之处。这篇文章的原始思想来源应该是附件中的发表论文。相信文中观点主要是杨老师的观点，而不是赵老师的观点。
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建议斑竹转到药理版。
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开始讨论之前，声明一下，所发表观点也仅仅代表个人观点，不针对赵老师，也不针对杨老师，只是谈论学术。如有观点或说法不妥，也欢迎版友拍砖。原文不妥之处1：也是本文的最关键的不妥之处。在文章“具体计算流程如下： ①由于药动学参数一般符合对数正态分布，需先进行自然对数转化。”之前的大部分内容是很清晰，也是符合一般药动学研究的认识的。但从下面开始就不妥当了。文中作者所说“②将得到的自然对数值标准化。因为各种参数的量纲不一致，只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。”这句话，值得谨慎的推敲。实际上国际上大量的关于Dose Proportionality研究的文献采用Power模型进行计算，当然还有其他方法。也就是上文作者提到的回归公式：ln（y）=α+β*ln（Dose）这个回归关系得到大部分作者的认可和使用，包括对置信区间法进行DP评价的文献：1. Brian P. Smith, Francois R. Vandenhende, Karl A. DeSante, Nagy A. Farid, Pamela A. Welch, John T. Callaghan, and S. Thomas Forgue. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality, Pharmaceutical Research, ): . 然而，遗憾的是，和上文作者的观点不同的是，国内外很少有作者提出对对数转换后的参数再进行标准化处理的。杨老师的发表文章也许是首先提出对对数转换后的参数再进行标准化，然后再进行回归。个人认为这个做法非常不妥。上文作者提出这种标准化处理的理由是“因为各种参数的量纲不一致，只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。”，这句话咋一看似乎很有道理，但事实是不是这样呢？我们来做一个实例验证： 验证的数据来自原文作者的数据，根据原文剂量单位为mg，但AUC的单位不知道，我们假定为ug/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-4.6077，这里我们只需要关注斜率β下面我们变化一下剂量的量纲看看呢，将剂量单位变为ug，AUC单位不变，依然是ug/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-13.871 将剂量单位不变，依然是mg，AUC单位变为ng/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=2.3 将剂量单位变为ug，AUC单位变为ng/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-6.9633 将剂量单位变为ug，AUC单位变为g/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=-20.779到这里，已经用实例说明了，任意参数量纲的变化不会对斜率β产生任何影响。
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xiaoyahaoyunlai edited on
上面对参数量纲的变化都是成倍的变化，比如mg改为ug之类，我们再看看一个更复杂的变化。从百度上查到福多司坦的分子量为179.23，我们将剂量的量纲从mg变为mmol，看看结果如何？将剂量单位变为mmol，AUC单位不变，依然是ug/ml*h，进行自然对数转换后，回归得到:斜率β=1.341，α=2.3502斜率β依然=1.341，到这里，我们可以很肯定的说明，任意参数的量纲变化不会对斜率β产生任何影响。
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xiaoyahaoyunlai edited on
接下来，我们来推敲一下原文作者进行标准化转化的理由，最关键的一句话“只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。”，这句话很有迷惑性，事实是不是这样呢？我们假设下面是一组所谓的理想的剂量和AUC成绝对线性关系的数据，当然这样的数据现实中不可能存在。猛一看，对数转换后的 ln(剂量)数据在5.*~6.*之间，ln(AUC)数据在14.*~15.*之间，再猛一看，按照这样的比例关系，想当然的想，回归斜率不可能是1吧？可我们的数据是理想数据啊，要不再看看上面的理想数据，应该是成线性关系的啊。如果你也这样想，那你就也被不小心迷惑了。记住我们是在做回归，不是做除法哦。为了突出显示回归，请看下面结果：你没有看错，结果就是：理想数据，转换后，回归，斜率就是=1。而不用对转换后的数据进行标准化处理。再加上前述已经证明，任意参数的量纲变化，不会对回归的斜率产生任何影响。完全可以说明原文作者所述观点 和数据处理步骤：“②将得到的自然对数值标准化。因为各种参数的量纲不一致，只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。”是毫无依据的。事实上，在目前国内外报道的关于Dose Prop的研究文献中也极少看到这样的处理方法，特别是在关于Dose Prop的数据处理方法介绍或探讨的文献中，也从未见到这样的处理方法（除了杨老师的那篇中文文献）。如果我的结论有失冒昧或者不妥，或许是我检索文献不够全面，也欢迎其他版友提供公开文献。至此，基于以上的证明和演算，是不是可以认为CDE的这篇文章是一篇缺乏严谨的文章？
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再来看看上文中其他两个不严谨的计算错误，这个错误有不小心误导读者的作用。原文不妥之处2：斜率β的限度范围，虽然作者给出了计算公式，这个公式也是大多数专业文献中认可的。但作者却在本文中没有计算，还是我来帮作者计算一下吧。原文作者下结论的时候却没有用到上面计算出来的限度范围：“ ②统计学结论：经置信区间法分析，在剂量200~600mg范围内β的90%置信区间为0.81～1.06，落在判断区间0.80～1.25范围内，福多斯坦呈线性动力学特征。”作者直接用θL=0.8，θH＝1.25当做判断区间的上下限了，这估计是原文作者的一个笔误，因为从图形表示的判断区间上看差不多就是上面计算的结果0.797~1.203。不过这个笔误也够严重的。
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xiaoyahaoyunlai edited on
原文不妥之处3：暂且认为原文作者的标准化转换的处理方法做回归，回归的斜率=0.9362是可以接受的。经过仔细演算，原文作者斜率β的90%置信区间计算错误了，经过仔细核实，作者误将β的95%置信区间当做90%置信区间了。正确的区间在下面的绿色部分是90%置信区间，红色部分是95%置信区间。现在再来看原作者的结论：“②统计学结论：经置信区间法分析，在剂量200~600mg范围内β的90%置信区间为0.81～1.06，落在判断区间0.80～1.25范围内”，是不是漏洞百出？（特别声明：原作者引用的参考文献中，计算步骤和实例演算并没有错，见：医用统计方法，金丕焕主编，上海医科大学出版社。）。如果再回顾一下文中的不妥之处，关于数据的标准化转换还值得推敲的话，新帐旧账一起算，这篇文章的误导作用就实在太大了。欢迎各位版友拍砖，欢迎在学术上有较真精神的版友发表意见。
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按照个人理解，重新计算原文作者的数据，最终结论则完全不同。
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再回头看原始数据，200mg剂量组，AUC均值为12.3；而当剂量为3倍时（600mg），AUC均值已经大约接近是200mg是的5倍了（AUC均值=57.5），这样看，得出上述结论一点也不奇怪。
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鼓励深度、客观讨论。因为对这个领域不熟悉，先投票支持了。
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个人认为,进行标准化处理时只能使正态分布(u, S^2)符合标准正态分布(0,1)。后面计算了一下，确实有不少问题，不知是否会得到相关人员的更正
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楼主分析的太好了。我当初看到这篇文章的时候，费了好大劲还是看不明白，经你这么一分析，豁然开朗，很有用。但是还有一点请教下，给药剂量和药代参数对数转换之后，如何进行数据标准化处理的呢？感谢
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w 楼主分析的太好了。我当初看到这篇文章的时候，费了好大劲还是看不明白，经你这么一分析，豁然开朗，很有用。但是还有一点请教下，给药剂量和药代参数对数转换之后，如何进行数据标准化处理的呢？感谢 同问楼上的战友，将剂量和PK参数进行自然对数转换后，还需要哪些标准化处理呢？
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文献全文如下：
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